Общеизвестно, что бронхиальная слизь, образующаяся в норме в небольшом объеме, постоянно перемещается в проксимальном направлении ресничками эпителия воздухоносных путей до гортани, после чего проглатывается [1]. Однако при ряде патологических состояний (например, хроническом бронхите, хронической обструктивной болезни легких — ХОБЛ, бронхоэктазах, бронхиальной астме и др.), которые сопровождаются гиперплазией и гипертрофией слизеобразующих клеток и желез (бокаловидных клеток, подслизистых желез, клеток Клара), избыточный объем новообразующегося бронхиального секрета уже не может быть в полной степени эвакуирован даже нормально функционирующими элементами мукоцилиарного транспорта. При хронических воспалительных бронхолегочных заболеваниях ситуация усугубляется еще и тем обстоятельством, что наряду с хронической бронхиальной гиперсекрецией происходят потеря клеток реснитчатого эпителия, угнетение двигательной активности ресничек, повреждение целостности поверхностного слоя сурфактанта, нарушения биофизических и реологических свойств самого секрета. В этом “застойном болоте” скапливаются умершие/апоптозные клетки и продукты их распада, бактерии, нити актина и пр., придавая бронхиальному секрету гнойный характер. На этом этапе особое значение приобретает кашель, который не только является одним из наиболее распространенных симптомов широкого круга болезней органов дыхания, но и справедливо рассматривается как один из эффективных механизмов защиты дыхательных путей.
Хроническая бронхиальная гиперсекреция и обусловленный ею продуктивный кашель рассматриваются как манифестный признак ХОБЛ, а в случаях классического бронхитического фенотипа хронический кашель выступает в качестве ведущего клинического симптома заболевания независимо от выраженности бронхиальной обструкции [2]. Традиционно диагноз ХОБЛ устанавливается подавляющему большинству больных при появлении прогрессирующей одышки, существенно ограничивающей повседневную бытовую и профессиональную активность. При этом зачастую ускользающие от внимания самого больного медленно происходящие изменения его поведения и привычек (замедление темпа ходьбы, использование личного или общественного транспорта вместо ранее комфортно переносимых пеших прогулок, отказ от подвижных спортивных игр и пр.) способны замаскировать клинические проявления болезни и надолго отодвинуть установление ее диагноза. Одышка у больных ХОБЛ, патофизиологическую основу которой составляет гиперинфляция, или повышенная воздушность легких, является следствием коллапса мелких дыхательных путей, что обусловлено в свою очередь эмфиземой и фиброзом/сужением воздухоносных путей, затрудняющими или делающими невозможным “опорожнение” альвеол при выдохе [3]. Другим важным симптомом болезни, как уже говорилось выше, является хронический продуктивный кашель (рис. 1), причем одновременное демонстративное присутствие обоих симптомов — одышки и кашля — вовсе не является обязательным.
Рисунок 1. Метаболизм арахидоновой кислоты.
Естественная эволюция ХОБЛ прерывается повторными, остро возникающими эпизодами респираторного дискомфорта (усилением/появлением одышки, кашля, гнойности мокроты и др.) — обострениями заболевания. В среднем больной ХОБЛ переносит 0,34 обострения в течение 12 месяцев, однако это справедливо для пациентов, исключивших воздействие аэрополлютантов (прежде всего бросивших курить), а также регулярно получающих бронхолитическую и противовоспалительную терапию (тиотропия бромид, β2-агонисты длительного действия, ингаляционные глюкокортикостероиды) [4—6]. При менее строгом контроле заболевания, что отражает реальная практика ведения больных, ежегодная частота обострений превышает 1,1—1,9, а частота госпитализаций по данному поводу — 0,2/год [7]. По мере усугубления вентиляционных нарушений обострения ХОБЛ, как правило, становятся более частыми и более тяжелыми.
При этом важно, что часть больных в большей степени подвержены повторным обострениям, что позволяет говорить о своеобразном фенотипе ХОБЛ, характеризующемся повторными/ частыми обострениями (≥ 2/12 месяцев), для которого характерны следующие особенности:
1. Факторы риска повторных/частых обострений.
2. Пожилой/старческий возраст.
3. Тяжесть течения ХОБЛ:
- более выраженная одышка;
- более выраженные нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду);
- более выраженная дыхательная недостаточность (парциальное напряжение кислорода в артериальной крови).
4. Анамнестические указания на предшествующие обострения (в течение предыдущего года).
5. Воспаление:
- более выраженное эндобронхиальное воспаление;
- более выраженное системное воспаление.
6. Бактериальная нагрузка (при стабильном течении заболевания).
7. Хроническая бронхиальная гиперсекреция.
8. Сопутствующие заболевания:
- сердечно-сосудистые;
- тревожно-депрессивные состояния; миопатия;
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Частые обострения ХОБЛ закономерно ассоциируются с более стремительным падением ОФВ1, ростом летальности, болезненности, ухудшением качества жизни пациентов, увеличением прямых/непрямых затрат [9] — рис. 2. В связи с этим понятен интерес к методам фармакотерапевтического и немедикаментозного воздействия, способным уменьшить частоту обострений ХОБЛ, тем самым улучшить контроль течения заболевания и оптимизировать его прогноз [10].
Рисунок 2. Последствия повторных обострений ХОБЛ.
Традиционно бронходилататоры остаются одним из магистральных направлений терапии ХОБЛ; их длительный и регулярный прием сопровождается достоверным снижением частоты обострений ХОБЛ. Так, в частности, при применении тиотропия бромида (против плацебо) в течение 6 месяцев 1829 больными ХОБЛ, имевшими анамнестические указания на≥ 1 обострение/12 месяцев, было отмечено достоверное снижение частоты обострений — 27,9 против 32,3 % соответственно (р = 0,037), увеличение продолжительности временного интервала до очередного обострения (р = 0,028), снижение частоты госпитализаций (р = 0,019) и числа незапланированных визитов к врачу [11]. Согласно данным масштабного исследования UPLIFT (5993 больных), 4-летний прием тиотропия бромида по сравнению с контролем сопровождался существенным снижением частоты обострений ХОБЛ на 14 % (р < 0,001) [12]. Сходные результаты удается продемонстрировать и при применении β2-агонистов длительного действия, в частности салметерола (против плацебо) — 0,97 и 1,13 обострения/год (р < 0,001) [4].
Еще более результативным представляется применение β2-агонистов длительного действия в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (салметерол/флутиказон, формотерол/будесонид) — снижение частоты обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо составляет ≥26 % [13].
К числу новых возможностей медикаментозной профилактики обострений ХОБЛ следует отнести ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (рофлумиласт) [14, 15], статины [16], “ренессанс” антимикробной химиопрофилактики [17], а также некоторые мукоактивные препараты. Последние представляют весьма разнородную по химическому строению и механизмам действия группу лекарственных средств, объединенных способностью влиять на реологические (вязкостно-эластические) свойства бронхиального секрета/мокроты и улучшать мукоцилиарный транспорт, тем самым обеспечивая “очищение” воздухоносных путей (см. таблицу).
Таблица. Мукоактивные лекарственные средства и механизмы их действия [18].
Возросший в последние годы интерес к мукоактивным препаратам обусловлен двумя причинами, а именно: углублением наших представлений о патофизиологии ХОБЛ (в частности, было установлено, что легкие больного постоянно выделяют разнообразные оксиданты, образующиеся как эндогенно — вследствие метаболических реакций, так и экзогенно — в ответ на экспозицию аэрополлютантов, в т. ч. компонентов табачного дыма), и свидетельством того, что некоторые из мукоактивных препаратов (N-ацетилцистеин, карбоцистеин) обладают антиоксидантным действием. Сегодня мы располагаем многочисленными доказательствами того, что ХОБЛ закономерно сопровождается повышением оксидативного стресса, особенно демонстративным при обострении заболевания [19]. А систематический обзор 28 исследований по изучению профилактической эффективности N-ацетилцистеина и карбоцистеина, выполненных за последние четыре десятилетия, свидетельствует о снижении частоты обострений ХОБЛ, особенно у больных, не получающих ингаляционные глюкокортикоиды [20].
В этом контексте особого рассмотрения заслуживает карбоцистеин (S-карбоксиметилцистеин; имеется также лизиновая соль карбоцистеина — S-карбоксиметилцистеина лизинат) — мукоактивный, или, что более точно, мукорегуляторный, препарат, обладающий антиоксидантными и противовоспалитель-ными свойствами и широко используемый в настоящее время в лечении больных ХОБЛ [21]. Доклинические и клинические исследования показали, что этот цистеиновый дериват обладает уникальной способностью усиливать синтез сиаломуцинов — важнейшего структурного компонента слизи, итогом чего является восстановление баланса между сиаломуцинами и фукомуцинами [22], нормализация вязкостноэластических свойств бронхиального секрета [23]. В отличие от истинных муколитиков (N-ацетилцистеина, N-ацистелина) карбоцистеин не оказывает непосредственного действия на структуру слизи. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что карбоцистеин стимулирует трансэпителиальный транспорт хлоридов, что может быть еще одним из объяснений мукорегуляторной активности препарата [24]. Но помимо “ожидаемого” мукоактивного эффекта препарат обладает и выраженной противовоспалительной активностью. Так, в частности, показано, что карбоцистеин уменьшает выраженность нейтрофильной инфильтрации воздухоносных путей [25], снижает концентрацию провоспалительных медиаторов (интерлейкина-8, -6, 8-изопро- стана) в выдыхаемом больными ХОБЛ воздухе [26]. Ну а поскольку в процессе хемотаксического рекрутирования мононуклеаров из периферической крови в легкие интерлейкин-8 играет ключевую роль, естественно предположить, что карбоцистеин обладает соответствующим терапевтическим эффектом. Имеются также доказательства (in vitro) того, что препарат ингибирует процесс адгезии бактерий и вирусов к мерцательному эпителию слизистой оболочки дыхательных путей [27, 28].
В основе антиоксидантного действия карбоцистеина лежит его способность посредством активации трансмембранного транспорта увеличивать внутриклеточный “приток” (flux) хлоридов и глутатиона [29], которые являются одним из действенных буферов, препятствующих развитию оксидативного стресса или ослабляющих его негативные последствия [30].
С указанными выше механизмами действия карбоцистеина наглядно корреспондируют результаты рандомизированных клинических исследований терапевтической эффективности препарата для больных ХОБЛ — снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов [31—35].
Так, в ходе одного из плацебо-контролируемых исследований с включением 662 амбулаторных больных “хроническим обструктивным бронхитом” карбоцистеин (карбоцистеина лизиновая соль) назначали в дозе 2,7 г ежедневно или в интермиттирующем режиме (1 неделя лечения сменялась 1 неделей приема плацебо) в течение 6 месяцев, причем лечебный период перекрывал большую часть осенне-зимнего сезона [32]. Было показано, что в группе пациентов, ежедневно принимавших карбоцистеин, число больных, перенесших ≥1 обострения заболевания в течение всего лечебного периода, оказалось наименьшим по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, - 66 (29,6%) и 100 (45,9 %) соответственно (р < 0,001). В лечебной группе (ежедневный прием препарата) временной промежуток до первого обострения “хронического обструктивного бронхита” оказался наибольшим и, напротив, наименьшей - продолжительность самого обострения.
Пожалуй, самым масштабным на сегодняшний день остается исследование PEACE (Preventive Effect on ACute Exacerbation) - двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включившее 709 больных ХОБЛ (ОФВ1в целом по группе ≤45%), принимавших карбоцистеин (500 мг 3 раза/сут) или плацебо в течение года [31]. Полученные результаты свидетельствовали, что в группе пациентов, принимавших мукоактивный препарат, частота обострений оказалась на 25 % ниже по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, - 1,01 и 1,35 обострение/больной/год соответственно (вероятность развития первого обострения за 12-месячный период наблюдения в лечебной группе составила 0,75 [95% доверительный интервал — 0,62-0,92; p = 0,004]). Длительный прием карбоци- стеина сопровождался клинически значимым улучшением качества жизни больных ХОБЛ (-4,06 балла по вопроснику SGRQ — St. George’s Respiratory Questionnaire; p = 0,046). К числу особенностей обсуждаемого исследования следует отнести значительный удельный вес никогда не куривших пациентов (25 %) и относительно небольшую частоту применения ингаляционных глюкокортикоидов (< 20 %).
Карбоцистеин характеризуется привлекательным профилем безопасности: в ходе многочисленных экспериментальных и длительных клинических исследований не было выявлено серьезных побочных эффектов или лекарственных взаимодействий. Более того, было показано, что препарат сдерживает неблагоприятные последствия оксидативного стресса при хронических заболеваниях, в частности при злокачественных новообразованиях [36, 37].
Эти и другие свидетельства профилактической эффективности и безопасности длительного приема мукоактивных лекарственных средств (в частности, карбоцистеина) позволили экспертам Европейского респираторного общества (European respiratory Society) и Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (European Society Clinical Microbiology and Infectious Diseases) на страницах согласительных рекомендаций по ведению взрослых больных инфекциями нижних дыхательных путей следующим образом обозначить место данных препаратов в комплексном лечении больных ХОБЛ: “Назначение мукоактивных препаратов в осенне-зимние месяцы показано пациентам с частыми обострениями ХОБЛ, не принимавшими ингаляционные глюкокортикоиды (уровень рекомендаций — В; уровень доказательности — 1) [38, 39].
