Введение
Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т. ч. воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), часто сопровождаются снижением минерализации костной ткани и развитием остеопороза (ОП), что значительно утяжеляет течение основного заболевания и осложняет его лечение. В связи с этим изучению проблемы ОП при ВЗК в последние годы уделяется много внимания [1]. Метаболические
нарушения структуры костной ткани проходят несколько стадий: минимальное снижения минеральной плотности кости (МПК), остеопения, ОП. Последний является системным заболеванием, характеризующимся снижением костной массы в единице объема с нарушением микроархитектоники
кости, и приводит к повышенному риску переломов [2]. ОП как причина инвалидизации и смертности больных вследствие переломов костей, по данным ВОЗ, занимает 4-е место среди неинфекционных болезней, уступая болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и
сахарному диабету. Один из показателей распространенности ОП – частота переломов тел позвонков, в России составляет 11,8 %; аналогичные данные по странам Европы – 12 % [3]. По данным Федерального центра по остеопорозу, измерение МПК среди жителей Москвы выявило ОП для
28 % и остеопению для 50 % обследованных [3, 4].
Классификация ОП включает первичную (идиопатический, иволюционный) и вторичную (гиперкортизолизм, заболевания соединительной ткани, хронические неврологические заболевания, опухоли и др.) его формы. Патология ЖКТ с синдромом мальабсорбции, в т. ч. ВЗК, также является одной из причин вторичного ОП. Первичный ОП преобладает над вторичным. Последний чаще всего
регистрируется на фоне эндокринной патологии, приеме глюкокортикостероидов (ГКС) и заболеваниях ЖКТ [4, 5]. Терапия ГКС относится к важным факторам риска вторичного ОП. Так, относительный риск переломов головки бедренной кости при ревматоидном артрите на фоне
приема ГКС в 2 раза, а позвоночника – в 4–5 раз выше, чем в популяции. Потеря костной массы наблюдается как в поясничном, так и в шейном отделе позвоночника уже в первый год лечения ГКС [4]. Минимальная дозировка преднизолона, при которой развивается ОП, составляет 7,5 мг/сут [4,
5]. По данным литературы, переломы имеют 30–50 % больных, получающих ГКС [5, 6].
Механизмы снижения МПК
Процессы формирования и резорбции костной ткани происходят непрерывно. Современные авторы отдают предпочтение теории интермедиарной организации скелета, стержнем которой является морфофункциональное понятие “базисная многоклеточная единица” (БМЕ). Это участок костной
ткани, также описываемый как “преобразующий блок”, или “обособленный ремоделирующий пакет”, в котором протекают сопряженные по времени процессы локальной резорбции и образования кости, что обозначается еще термином “ремоделирование”. В БМЕ входят остеобласты, остеокласты, активные мезенхимальные клетки, капиллярные петли [2]. Остеобласты – это костеобразующие клетки, обладающие способностью к белковому синтезу. Основную роль в регионарной костной резорбции выполняют остеокласты – гигантские многоядерные клетки, принадлежность которых к гемопоэтической системе твердо установлена. Функции остеокластов регулируются: 1) кальцитонином – снижает активность и количество остеокластов, тормозит мобилизацию кальция из кости;
2) уровнем кальция в крови – повышение концентрации кальция снижает экспрессию подосом, формирование которых необходимо для выполнения остеокластами костной резорбции; 3) паратиреоидным гормоном (ПТГ) –рецепторы к ПТГ находятся на остеобластах, активирующих остеокласты; 4) активными метаболитами витамина D [2, 5].
В процессах ремоделирования кости активно участвуют моноциты и макрофаги, обнаруженные вблизи
мест костной резорбции и рассматриваемые как потенциальные предшественники остеокластов. Одной из важнейших функций моноцитов и макрофагов в отношении костной ткани является продукция фактора некроза опухоли α (ФНО-α), который стимулирует костную резорб цию, ингибирует формирование кости, индуцирует гиперкальциемию [5, 6]. Выяснена роль интерлейкинов (ИЛ) в поддержании равновесия между резорбцией и костеобразованием: например, ИЛ-1 стимулирует коллагеназу, разрушаю-щую хрящ, а также опосредованно потенцирует костную резорбцию;
интерферон γ является ингибитором ИЛ-1 [5]. Имеются данные, согласно которым уровень ИЛ-6 – предиктор потери костной ткани у здоровых женщин в постменопаузе [6]. Нарушение нормального цикла костного ремоделирования и метаболическая патология костной системы, приводящая к ОП, развиваются при нарушении взаимодействия вышеуказанных механизмов.
Роль витамина D в ремоделировании костной ткани
Участие витамина D в формировании кости определяется действием его активного метаболита 25(ОН)D3, верхкоторый также активизирует Т- и В-лимфоциты, имеющие рецепторы к витамину D, подавляя пролиферацию Т-хелперов. Существуют экспериментальные данные, продемонстрировавшие способность витамина D подавлять высвобождение ФНО-α и повышать синтез ИЛ-10 [7]. В ряде исследований отмечено, что применение витамина D в дозах 400 МЕ и ниже не влияло на концентрацию цитокинов [6, 7]. Таким образом, можно предположить, что существуют разные пороговые дозы витамина D, необходимые для реализации иммуномодулирующих и скелетных эффектов данного гормона.
Активной формой витамина D является кальцитриол – 1,25(ОН)2 холекальциферол. Всасывание витамина D происходит в проксимальном отделе тонкой кишки в присутствии желчи. После всасывания кальциферол обнаруживается в составе хиломикронов в свободном виде и частично в форме эфира [2, 7]. В крови большая часть витамина D находится в связанном состоянии с γ-глобулинами и альбуми-
нами. Депонируется витамин главным образом в жировой ткани. Основные процессы биотранcформации витамина D происходят в коже, печени и почках. Свои функции кальциферол
выполняет в виде активных форм: 1) 25-оксикальциферол, образующийся в почках, является основной транспортной формой; 2) 1,25-диоксикальциферол и 3) 24,25-диоксикальциферол являются гормональными формами витамина D, регулирующими на генетическом уровне синтез белков, ответственных за всасывание кальция и другие эффекты [6, 7]. Основная функция витамина D – поддержание сывороточных концентраций кальция и фосфора, необходимых для осуществления процессов минерализации и ремоделирования костной ткани, поддержания клеточных процессов, нервно-мышечной функции. В клетках слизистой оболочки кишечника витамин D стимулирует синтез
белка-носителя, необходимого для транспорта кальция. Действие ПТГ, проявляющееся усилением адсорбции кальция, полностью осуществляется через его стимулирующий эффект на продукцию 1,25(OH)2D3 почками [7, 8]. В последние годы доказано, что способностью синтезировать метаболиты витамина D3 обладают клетки многих органов и тканей [6, 7]. Открытие специфических рецепторов для витамина D не только в классических тканях-мишенях, но и в других тканях, указывает на более
широкие функции витамина, чем только регуляция обмена кальция и остеогенеза [7].
Витамин D и опухолевый рост
Витамин D стимулирует апоптоз в большинстве раковых клеток, стабилизирует хромосомные структуры, предотвращает повреждения ДНК, вызванные эндогенными факторами. Регулирование различных протоонкогенов, дифференцирование и антипролиферативные эффекты в отношении
ряда злокачественных опухолей человека позволяют оценивать витамин D как гормон, способный иметь физиологическое и клиническое значение в канцерогенезе [7, 9, 10]. Показано, что 1,25-дигидроксивитамин D3 оказывает влияние на пролиферацию эпителия двенадцатиперстной кишки человека. Скорость образования криптальных клеток после добавления витамина D к культуре клеток двенадцатиперстной кишки снижается почти в 2 раза. Результаты этого исследования свидетельствуют, что витамин D3 угнетает пролиферацию дуоденального эпителия и снижает риск опухолей двенадцатиперстной кишки [5, 11]. Предположение, будто витамин является фактором профилактики колоректального рака (КРР), стало предпосылкой анализа географического распределения случаев смерти от этого заболевания, проведенного в США. Наиболее высокая смертность КРР наблюдалась в регионах, где люди были наименее подвержены воздействию естественного солнечного света: большие города и сельские районы в высоких широтах. Частота смерти от этой формы рака имела обратную ассоциацию со средней ежедневной величиной солнечной радиации, проникающей через атмосферу [6]. По другим данным, наиболее высокое
потребление витамина D коррелировало с уменьшением риска КРР. На основании ряда эпидемиологических исследований считается, что в большинстве случаев КРР мог быть предотвращен регулярным приемом кальция и витамина D [7, 11].
Было также показано, что воздействие солнечного света связано со снижением смертности от рака поджелудочной железы. Панкреатические островки и клетки протоков поджелудочной железы продуцируют 25(OH)D3 – α 1-гидролазу, которая способствует генерации биологически активной формы витамина D. Таким образом, концентрация витамина D может воздействовать на панкреатическую функцию и, возможно, частоту развития рака поджелудочной железы. В эксперименте доказано, что аналоги витамина D обладают ингибирующим действием на клетки опухоли поджелудочной железы [7, 11, 12]. По результатам другого исследования, вопреки ожиданиям, лица с более высоким исходным уровнем витамина D отличались увеличенным риском рака поджелудочной железы по сравнению с лицами с более низкой его концентрацией [5, 10].
Наконец установлено, что in vitro пролиферация клеток рака печени в значительной степени замедлялась под воздействиенм 1,25(OH)2D3 [7].
Остеопороз при заболеваниях органов пищеварения
Остеопороз при заболеваниях ЖКТ в первую очередь связывают с синдромом мальабсорбции. Для пациентов с лактазной недостаточностью вторичный гиперпататиреоз на фоне гипокальциемии и дефицита витамина D обусловливает нарушение минерализации органического матрикса [13, 14]. После резекции желудка в 3–60 % случаев нарушается костный метаболизм, а в течение 6 лет после операций по созданию тонкокишечных анастомозов потеря кальция отмечена у 36 % пациентов и признаки остеомаляции – у половины обследованных больных [5]. По данным исследования, проведенного в ЦНИИ гастроэнтерологии среди больных хроническим панкреатитом, остеопения встречается среди 64,1 % женщин и среди 48,9 % мужчин. Следует отметить, что в этом исследовании не был учтен возрастной фактор, т. е. участвовали пациенты всех возрастных групп. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы сопровождалась дефицитом витамина D в 50 % случаев и вторичным гиперпаратиреоидизмом в 47 % [12].
В эксперименте воздействие 1,25(OH)2D3 на клетки островкового аппарата поджелудочной железы
значительно уменьшало экспрессию ИЛ-6 и HLA-антигенов класса 1, снижало количество цитотоксических Т-лимфоцитов и ослабляло их цитотоксическическое действие. Авторы сделали вывод, что 1,25(OH)2D3 может способствовать предотвращению сахарного диабета 1 типа и
нарушений состояния островкового аппарата [5, 12].
При заболеваниях печени снижение МПК встречается в 13–56 % случаев. Частота переломов у амбулаторных больных хроническим болезнями печени, не страдающих алкоголизмом, колеблется в пределах 6–18 %, что в 2 раза выше, чем в контрольной группе, аналогичной по полу и возрасту [3].
Степень потери костной массы возрастает с увеличением степени тяжести цирроза, поэтому печеночные больные с наиболее тяжелым клиническим течением становятся группой наивысшего риска развития переломов [3, 6]. Их относительный риск для мужчин с хроническими заболеваниями печени составляет 3,03, для женщин – 2,13 [5]. Патогенетические механизмы снижения МПК при патологии печени полностью не установлены. Известно, что уровень 25(ОН)D3 снижается при клинически выраженных заболеваниях печени [6]. Интересно отметить, что спустя 6–12 месяцев после успешной трансплантации печени костная масса начинает восстанавливаться [6]. Немаловажную роль в развитии остеопороза играют курение и злоупотребление алкоголем, что способствует снижению уровня витамина D и уменьшению всасывания кальция в кишечнике [4, 8, 9, 13]. Роль различных заболеваний ЖКТ в развитии ОП требует углубленного изучения.
Остеопороз при воспалительных заболеваниях кишечника
ВЗК – хронические болезни, характеризующиеся деструктивным неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки, трансмуральным при болезни Крона (БК) и в пределах слизистой оболочки при язвенном колите (ЯК) [1, 13]. Несмотря на ряд отличий, эти заболевания схожи по патогенезу, некоторым клиническим проявлениям и подходам к лечению. Распространенность ЯК колеблется от 28 до 268, БК – от 34 до 146 больных на 100 тыс. населения в зависимости от этнической принадлежности и географической зоны. Наибольшую распространенность ВЗК отмечают в странах Северной Европы, США, Канаде и Израиле. Распространенность ВЗК в России, по предварительным данным, составляет 22,3–31,0 на 100 тыс. населения [14–16]. Дебют заболевания обычно приходится на молодой возраст – 20–40 лет [1, 13, 14].
Большинство специалистов считают, что ВЗК обусловлены различными этиологическими факторами, которые при наличии генетической предрасположенности запускают патогенетические механизмы аутоиммунного воспаления [1, 13]. Клиническая картина ВЗК включает хорошо известные кишечные и системные проявления. Частота системных нарушений и сопутствующих аутоиммунных заболеваний, по данным разных авторов, при ЯК колеблется в интервале 24–45 %, при БК – 30–61 % [1, 3, 14, 15]. Одним из внекишечных проявлений ВЗК является ОП [1, 5]. В основе поражения костной системы при данной патологии лежат длительно текущее хроническое воспаление, нарушение всасывания кальция и витамина D, гипотрофия и терапия ГКС [13, 14, 16, 17]. В последних перекрестных исследованиях наибольшие потери костной массы выявлены при БК по сравнению с ЯК [17]. Очевидно, это обусловлено главным образом мальабсорбцией, вызванной воспалением или хирургической резекцией тонкой кишки при БК [9, 17, 18]. По данным Американского гастроэнтерологического колледжа (American Colledge of Gastroenterology), остеопения обнаруживается среди 55 %, а ocтеопороз –
среди 36 % больных БК. При ЯК остеопения встречается у 68 %, а ocтеопороз у 18 % пациентов [16]. У преимущественно молодых (20-40 лет) пациентов с ВЗК в нескольких исследованиях обнаружена существенная потеря костной массы: при измерении МПК поясничного отдела позвоночника с помощью двойной абсорбциометрии у 40–50 % больных отмечено ее снижение по Т-критерию на уровне от -1 до -2,5 стандартного отклонения (остеопения), а у 5–57 % меньше – 2,5 (ОП) [5, 18].
По данным зарубежных авторов, у больных БК и ЯК плотность костной ткани позвонков и головки бедренной кости может нормализоваться в случае стабильной ремиссии в течение более 3 лет [6, 18].
В исследование, проведенное в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, вошли 79 больных ВЗК, в т. ч. 21 с БК
и 58 с ЯК, средний возраст которых составил 28,6 года.
Критерии включения:
• возраст 20-40 лет;
• отсутствие других причин, способствующих снижению МПК (эндокринных, лекарственных, возрастных).
Оценивали клинические параметры заболевания, МПК с помощью двухэнергетической рентгеновской
абсорбциометрии. По длительности течения заболевания больные были распределены на 4 группы: I – впервые выявленное ВЗК, II – 1–3 года, III – 3–5 лет, IV – более 5 лет. Снижение МПК различной степени выраженности выявлено у 38 % (n = 30) больных. Частота снижения МПК, включая остеопению и ОП, составила в I–IV группах 12,7; 11,3; 8,9 и 5,1 % соответственно. По тяжести заболевания больные были распределены на три группы: с легким, средним и тяжелым течением. Отмечено достоверное нарастание частоты снижения МПК по мере увеличения тяжести ВЗК: 1,3 % –
при легком течении, 15,2 % – при среднетяжелом и 21,5 % – при тяжелом течении (р = 0,01). На основании полученных данных были сделаны следующие выводы: частота снижения МПК у больных ВЗК достоверно увеличивается при нарастании тяжести болезни; достоверно чаще снижение МПК встречается среди больных ВЗК с впервые установленным диагнозом, уменьшаясь по мере увеличения длительности заболевания [17].
Следует отметить, что заболеваемость ОП и распространенность переломов позвонков у молодых пациентов с ВЗК в настоящее время, по данным больничной статистики, не регистрируются. В ряде стран оценивалась частота бессимптомных переломов позвонков у больных ВЗК. В Канаде такие переломы были выявлены у 44 (20 %) из 224 пациентов, в Германии – у 34 (22 %) из 156, в Израиле – у 25 (14 %) из 179 [6]. Интересно, что распространенность переломов у этих больных не коррелирует со степенью снижения МПК. Авторы пришли к выводу, что падение МПК является лишь одним из ряда факторов риска переломов у данной группы пациентов [6, 14, 16]. Считается, что риск поражения
костей при ВЗК возрастает при увеличении длительности анамнеза и коррелирует с активностью воспалительного процесса, а также с применением ГКС [17, 18]. Активность воспаления и тяжесть БК и ЯК непосредственно связаны с костной резорбцией. Это объясняется действием провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), ответственных за развитие при ВЗК синдрома эндотоксемии, определяющего тяжесть заболевания. С другой стороны, увеличение синтеза провоспалительных цитокинов приводит к повышению количества и активности остеокластов, что является одним из
механизмов потери костной массы и ослабления трабекулярной структуры [1, 5, 13, 14]. Тому же способствует дефицит кальция и витамина D, развивающийся в результате синдрома мальабсорбции и/или неадекватной диеты [2–4]. Есть также основания полагать, что уровень витамина D является одним из внешних факторов, влияющих на развитие ВЗК [7, 9]. В ходе ранних исследований была выявлена высокая распространенность дефицита витамина D у пациентов с установленной БК [18]. По другим данным, уровни 25(ОН)D3 у больных с впервые выявленными ЯК и БК в зимний период были достоверно ниже, чем в контрольной группе (39,9 ± 18,4 и 57,4 ± 11,7 нмоль/л соответственно [5]. Зарубежные исследователи установили, что у больных с впервые выявленной БК уровни 25(ОН)D3 были
достоверно ниже, чем у пациентов с впервые выявленным ЯК (9,0 ± 9,3 и 16,7 ± 9,4 нг/мл соответственно) [6].
Базисная терапия ВЗК включает препараты 5-аминосалициловой кислоты, ГКС и иммуносупрессоры [1,
13, 14]. Частота применения ГКС, особенно при БК, составляет более 50 %, а длительность их приема колеблется от 3 недель до 6 месяцев. Ежегодная потеря костной массы больными ВЗК в целом составляет 3 %, а принимающими ГКС – 6 % [4, 5, 9]. Зарубежные исследователи сравнили частоту возникновения переломов у трех групп больных БК: 100 пациентов, никогда не получавших ГКС; 82 – с терапией ГКС в анамнезе; 91 – получавший ГКС. Частота переломов в этих группах составила 12,2–15,6 %, не различаясь статистически достоверно, т. е. не зависела от назначения ГКС. Авторы
предположили, что снижение МПК при БК представляет собой особое внекишечное проявление заболевания, патогенез которого еще недостаточно изучен [6]. Тем не менее ГКС считаются классическим фактором риска потери костной массы и остеопоретических переломов. В отличие от БК ОП при ЯК обычно диагностируется не в момент манифестации заболевания, а на фоне лечения ГКС [6, 17, 18].
Таким образом, причиной метаболических нарушений костной структуры при ВЗК может быть несколько факторов, основными из которых являются:
• активность воспаления и тяжесть заболевания, обусловленные действием провоспалительных цитокиной, прежде всего ФНО-α;
• дефицит витамина D;
• терапия ГКС.
Отдельного обсуждения заслуживает вопрос о возможной связи между дефицитом витамина D и развитием КРР при ВЗК. Как известно, ВЗК, прежде всего ЯК, считаются потенциальными предраковыми заболеваниями. Частота развития КРР при ЯК в 8–9 раз выше, чем в общей популяции. Независимым фактором риска КРР считают длительность заболевания более 10 лет, значительную протяженность поражения толстой кишки, ранний возраст начала заболевания и первичный склерозирующий холангит. Выше были приведены данные о корреляции частоты КРР с длительностью солнечной экспозиции, влиянии витамина D на апоптоз и пролиферацию кишечного эпителия, уменьшении
риска КРР при высоком потребление витамина D [5, 9, 10, 11]. Указанные факты ставят вопрос о необходимости изучения данной зависимости при ВЗК и об использовании витамина D в качестве средства профилактики КРР при этих заболеваниях.
