Введение
Начало глюкокортикоидной эры, связанной с открытием в середине 1930-х гг. гормонов коры надпочечников, обладающих противовоспалительным действием, стало революцией в медицине, по значимости сопоставимой с открытием антибиотиков. За открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов, в 1950 г. P. Hench и E. Kendall были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Первый прецедент наружного применения глюкокортикостероидов (ГКС) в дерматологии имел место в 1952 г., когда M. Sulzberger и V. Witten с успехом использовали топическую форму гидрокортизона для лечения ряда дерматозов [1].
В настоящее время наружная стероидная терапия является ведущей в схемах лечения многих дерматозов, позволяя значительно повышать эффективность терапии. Системная терапия ГКС также включена в клинические рекомендации ведения пациентов с тяжелыми дерматозами, в частности с истинной акантолитической пузырчаткой [2]. Однако имеется и обратная сторона медали как наружной, так и системной ГКС-терапии – побочные эффекты, которые являются следствием тех же механизмов, определяющих активность ГКС. При взаимодействии с клеткой ГКС диффундируют или транспортируются в цитоплазму, где взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором II типа. Образовавшиеся комплексы «ГКС-рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена (GRE – glucocorticoid response element), в результате чего происходит активация или супрессия транскрипции определенных генов (геномный эффект). Помимо GRE комплекс «ГКС-рецептор» взаимодействует с разными факторами транскрипции, которые в свою очередь являются регулятором экспрессии ряда генов, участвующих в воспалительном и иммунном ответе, в частности, многих провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, энзимов и т.д. Помимо этого существуют еще и нетранскрипционные (внегеномные) механизмы [3–6].
Указанные взаимодействия приводят к развитию ряда биологических эффектов ГКС. К ним, в частности, можно отнести следующие:
- противовоспалительное действие, реализуемое за счет снижения продукции простагландинов и лейкотриенов, что связано с ингибированием фосфолипазы А2 и циклооксигеназы (ЦОГ-2). Кроме того, ГКС уменьшают экссудацию за счет эффекта вазоконстрикции, а также стабилизируют мембраны лизосом, что препятствует выходу лизосомальных ферментов, вызывающих повреждение тканей в зоне воспаления;
- противоаллергическое действие, проявляющееся подавлением синтеза и секреции медиаторов аллергии, дегрануляции тучных клеток, базофилов и эозинофилов;
- иммуносупрессивное действие, заключающееся в индукции апоптоза Т- и В-лимфоцитов, угнетении их пролиферации, снижении продукции антител и ряда цитокинов, супрессии функциональной активности гранулоцитов и макрофагов;
- антипролиферативное действие, выражающееся в ингибировании синтеза коллагена, мукополисахаридов, снижении миграционной активности клеток.
Именно последнее служит причиной такого достаточно распространенного при использовании наружных ГКС побочного эффекта, как атрофия кожи.
Как уже было сказано, изложенные механизмы служат причиной ряда побочных эффектов, связанных с применением ГКС. Побочные эффекты топических ГКС делятся на местные и системные. Развитие побочного эффекта зависит от частоты, количества и длительности применения препарата, а также участка кожи, возраста пациента и многих других факторов.
В литературе имеется описание клинических примеров с развитием побочных эффектов на фоне терапии топическими ГКС [7–9]:
К местным побочным эффектам прежде всего относятся:
- атрофия эпидермиса и дермы;
- эритема и телеангиоэктазии;
- стрии;
- пурпурозные высыпания;
- гипертрихоз;
- акнеформные высыпания.
Их развитие обусловлено торможением пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, а также подавлением под влиянием ГКС пролиферативной активности кератиноцитов и фибробластов. Истончение кожи (особенно на лице и сгибательных поверхностях рук) может восстановиться через некоторое время после прекращения лечения, однако структура кожи восстанавливается не всегда. Стрии и телеангиэктазии, как правило, носят необратимый характер [8, 9].
Системные побочные эффекты ГКС-терапии развиваются в том случае, когда уровень ГКС превышает уровень ГКС, синтезируемых самим организмом. По данным литературы, побочные эффекты системной ГКС-терапии развиваются у половины больных [10].
Среди побочных эффектов можно назвать:
- синдром Кушинга и гипокортицизма;
- стероидный диабет;
- артериальную гипертензию;
- катаракту, глаукому;
- пиодермию;
- микотическую инфекцию и т.д.
Кроме того, степень выраженности побочных эффектов зависит от скорости метаболизма препарата. При снижении скорости метаболизма риск развития побочных эффектов возра-стает [10].
Клинический случай 1
Пациентка Р. 66 лет. Обратилась с жалобами на появление около месяца назад «раздражения» и «синяков» на коже груди, в паховых и надлобковой складках, под молочными железами. Из анамнеза удалось выяснить, что 4 года назад на коже груди женщины появилась «какая-то сыпь», к врачу она не обращалась, прибегла к самолечению, начав использовать наружно лекарственный препарат с действующим веществом бетаметазона дипропионат, ориентируясь на телевизионную рекламу. Высыпания полностью регрессировали спустя неделю, однако пациентка, опасаясь, что заболевание возникнет вновь, в течение 4 лет продолжала каждый день смазывать тем же препаратом кожу груди и в складках («потому что там часто чесалось»).
При осмотре: при визуальной оценке общего состояния кожных покровов обращает на себя внимание, что степень выраженности физиологических инволютивных дистрофических процессов не соответствует биологическому возрасту пациентки. Кожа груди значительно истончена, атрофична, на ней четко просматривается сосудистый рисунок, имеется несколько пурпурозных высыпаний полосовидной формы (рис. 1). На коже в области обеих инфрамаммарных складок – разлитая гиперемия с багровым оттенком, на фоне которой отчетливо визуализируются сосуды кожи и множественные мелкие пустулы (рис. 2). В надлобковой и паховых складках имеются характерные трофические расстройства в виде выраженной истонченности и «мраморности» кожи, усиления сосудистого рисунка, стрий, кровоизлияний и поверхностных эрозий с белесоватым налетом, клинически характерным для кандидамикотической инфекции (рис. 3, 4).
На основании результатов осмотра кожных покровов и анамнеза заболевания, указывающего на длительное (в течение 4 лет) ежедневное применение высокопотентного топического ГКС, сделано заключение о развитии у пациентки местных побочных эффектов ГКС-терапии: атрофия эпидермиса и дермы, эритема и телеангиоэктазии, стрии, пурпурозные высыпания, акнеформные высыпания, клинические признаки кандидамикотической инфекции.
Были назначены аскорбиновая кислота 50 мг+рутозид 50 мг по 1 таблетке 3 раза в сутки на 3 недели; наружная антимикотическая терапия, рекомендованы средства по уходу за кожей.
Клинический случай 2
Пациент Ф. 56 лет. Обратился с жалобами на сильную сухость, шелушение и легкую ранимость кожи, расширенные сосуды на лице.
Из анамнеза известно, что в 2003 г. пациент обратился к дерматологу по поводу высыпаний на коже туловища и конечностей, был диагностирован псориаз и назначено внутримышечное введение 2,0 мл ГКС для инъекций – сочетание депо-формы (бетаметазона натрия фосфат 2,63 мг) и быстродействующей формы (бетаметазона дипропионат 6,43 мг). Со слов Ф., разъяснений по поводу возможных побочных эффектов, их частоты развития и степени выраженности в зависимости от используемой дозы и длительности применения препарата врачом дано не было. Высыпания в течение нескольких дней регрессировали. В дальнейшем пациент больше к дерматологу не обращался, но в течение 20 лет самостоятельно повторял внутримышечные инъекции данного препарата 1 раз в месяц по 2,0 мл. Обострений псориаза за все эти годы не было.
При осмотре: у пациента выраженная генерализованная сухость и шелушение кожи (рис. 5–7), подчеркнутость фолликулярного аппарата, пустулезные элементы на различных стадиях развития (рис. 8). На верхних и нижних конечностях кожа истончена, имеются обширные участки рубцовой атрофии, сформировавшиеся в результате легкой ранимости и связанных с этим частых, длительно не заживающих повреждений кожи, на фоне атрофии хорошо визуализируются поверхностные сосуды (рис. 6, 7). На коже лица – множественные телеангиэктазии (рис. 9, 10).
С учетом имеющейся дерматологической симптоматики и данных анамнеза о самолечении системным ГКС в дозе, эквивалентной 14 мг бетаметазона, ежемесячно в течение 20 лет ситуация была расценена как экзогенный (ятрогенный, медикаментозный) синдром Кушинга. Пациент направлен для дальнейшего обследования и лечения к эндокринологу, даны рекомендации по уходу за кожей.
Обсуждение
Представленные клинические случаи интересны примером длительного, бесконтрольного (без назначения врача) применения топических и системных ГКС, что привело к развитию массы побочных эффектов ГКС-терапии.
К настоящему времени всесторонне изучены побочные эффекты, развивающиеся в результате системного применения ГКС, которые почти всегда являются результатом длительной терапии [10].
Эпидемиологические данные о распространенности системных побочных эффектов как следствия аппликации наружных ГКС мазей в дерматологии, так и их клинической выраженности представлены в виде описаний отдельных клинических наблюдений [8, 9, 11, 12]. Безусловно, развитие побочного эффекта зависит от частоты аппликаций, количества и свойств наносимого ГКС, длительности его применения, участка кожи, возраста больного и других факторов. При длительном использовании топических ГКС, особенно фторированных, с нанесением на обширную площадь поверхности кожи возможно развитие системных побочных эффектов, выраженность которых зависит от скорости метаболизма ГКС и степени его связывания с транспортным белком транскортином.
Зачастую причиной побочных эффектов и самолечения является отсутствие должной информированности пациента. Как системные, так и наружные ГКС должны применяться только по назначению и под контролем врача. При назначении топических ГКС необходимо предупреждать пациентов о возможных побочных эффектах их длительного применения [13].
Заключение
Таким образом, представленные наблюдения подтверждают, что для эффективного и безопасного применения наружных и системных ГКС необходимо соблюдение показаний и правил их применения. Основная цель терапии в сохранении баланса между эффективностью, степенью активности и безопасностью применения местного или системного ГКС. При нарушении правил назначения риск развития местных и системных побочных эффектов повышается многократно.
Согласие пациента. Все материалы, проанализированные авторами в статье, предоставлены с устного согласия пациентов. Все фотографии предоставлены пациентами. Подписанное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации отсутствует.
