От нарушений сна страдают 80–90 % пациентов с болезнью Паркинсона (БП), однако в большинстве случаев им не уделяется должного внимания. Между тем нарушения сна и бодрствования оказывают крайне неблагоприятное влияние на общее состояние больных, тогда лечение этих расстройств способно существенно улучшить качество их жизни (Rye D.B., Bliwise D.L., 1997).
Нарушения сна и бодрствования могут быть представлены:
- Инсомнией (нарушением засыпания или поддержания сна с частыми ночными и/или ранним утренним пробуждениями).
- Гиперсомнией (увеличением продолжительности ночного сна или дневной сонливостью).
- Парасомнией (расстройство поведения во сне с быстрыми движениями глаз, периодические движения конечностей, ночные миоклонии) (Friedman J.H., Millman R.P., 2008).
Причинами нарушения сна могут быть:
- дегенерация структур, участвующих в регуляции сна и бодрствования (ядра шва, педункулопонтинного ядра, голубого пятна и др.);
- двигательные нарушения в ночное время (ночная акинезия, ригидность, тремор, лекарственные дискинезии, акатизия);
- никтурия и болевые синдромы, проявляющиеся в ночное время;
- аффективные нарушения (депрессия, тревога) и деменция;
- апноэ во сне;
- побочное действие противопаркинсонических и других средств;
- возрастные изменения в центральной нервной системе (уменьшение выработки мелатонина);
- сопутствующие заболевания.
Выраженность и частота нарушений сна и бодрствования обычно коррелируют с продолжительностью заболевания и нарастают по мере увеличения тяжести его симптомов. Нарушения сна чаще отмечаются при наличии выраженных когнитивных и аффективных нарушений, осложнений длительной терапии леводопы (моторных флуктуаций).
Нарушение засыпания возникает у 2/3 больных БП и может быть связано с усилением симптомов паркинсонизма в вечернее и ночное время (особенно у больных моторными флуктуациями), приемом противопаркинсонических средств (селегилина, холинолитиков, агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, реже леводопы), тревогой, депрессией или приемом некоторых антидепрессантов, внезапной отменой бензодиазепинов или других седативных средств, акатизией или синдромом беспокойных ног. Кроме того, у пожилых людей происходит естественное снижение выработки мелатонина, что также оказывает влияние на процессы засыпания и поддержания сна. У больных БП чаще всего встречаются инсомния, обусловленная нарушением поддержания сна, а также ранние утренние пробуждения без последующего засыпания.
Нарушение поддержания сна с частыми ночными пробуждениями отмечается почти у 90 % больных. Оно бывает вызвано усилением в ночное время некоторых паркинсонических симптомов. В норме здоровый человек меняет позу во время сна каждые 20 минут. Из-за усиления акинезии, что бывает одним из ранних проявлений феномена истощения разовой дозы леводопы, больные оказываются не в состоянии регулярно менять позу, что приводит к нарастающему дискомфорту и пробуждению. После пробуждения больные иногда довольно длительное время остаются обездвиженными, не в состоянии вставать с постели. Причиной ночных пробуждений бывают также усиление ригидности и дрожания, нередко происходящее при переходе от глубоких к поверхностным фазам сна, лекарственные дискинезии, прежде всего болезненная дистония стопы, ночная миоклония, боли в конечностях, периодические движения конечностей во сне, апноэ во сне.
У части больных фрагментация сна бывает связанной с нейрогенными нарушениями мочеиспускания (расторможенностью детрузора или диссинергией детрузора и сфинктера, ночной полиурией) или сопутствующими урологическими проблемами, нуждающимися в адекватной коррекции. Однако опыт показывает, что необходимость опорожнить мочевой пузырь часто бывает не причиной, а следствием пробуждения. Оптимизация противопаркинсонической терапии, приводя к уменьшению двигательных нарушений в ночное время и улучшению сна, способна существенно уменьшить число посещений туалета в ночное время.
Раннее утреннее пробуждение чаще всего обусловлено депрессией, приемом на ночь алкоголя или седативных средств, возрастными изменениями цикла сна и бодрствования вследствие снижения выработки мелатонина, а также усилением паркинсонической симптоматики на фоне ослабления действия вечерней дозы леводопы. Частые ночные и преждевременные утренние пробуждения ведут к уменьшению общей продолжительности ночного сна, повышенной утомляемости и сонливости в дневное время.
Наряду с нарушением ночного сна у больных БП часто встречается и дневная сонливость – ее отмечают 75 % больных (Rye D.B., Bliwise D.L., 1997). Чаще всего дневная сонливость связана с нарушениями ночного сна. В свою очередь дневная сонливость может расстраивать ночной сон, замыкая порочный круг.
Важной причиной дневной сонливости могут также быть синдром центральных или обструктивных апноэ во сне, эпизоды гиповентиляции во время сна. Развитию преходящей обструкции верхних дыхательных путей во время сна могут способствовать: повышение тонуса мышц глотки, дискинезия надгортанника, дискоординация дыхательных мышц, уменьшающая эффективность дыхательных движений. Следует учитывать, что при сочетании дыхательных нарушений во время сна и выраженной вегетативной недостаточности значительно повышается риск внезапной смерти. По данным проведенных исследований, частота обструктивного апноэ во сне при БП не превышает его частоту в популяции (Cochen De Cock V. et al., 2010). Даже при наличии таких предикторов, как ожирение и храп, причины дневной сонливости у этих больных могут быть другие (Trotti L.M., Bliwise D.L., 2010).
Нередкой причиной дневной сонливости является также прием седативных препаратов (антигистаминных средств, бензодиазепинов, антидепрессантов) и дофаминергических средств, в т.ч. леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов. Особое внимание к этому феномену было привлечено после сообщений о развитии у больных, принимавших высокие дозы неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексола и ропинирола), приступов непреодолимой сонливости, которые приводили к автодорожным происшествиям.
В последующем было обнаружено, что приступы непреодолимой сонливости, продолжающиеся от 2 до 15 минут, возникают у 10–15 % больных БП, в т.ч. и вне связи с приемом противопаркинсонических средств (Rye D.B., Bliwise D.L., 1997). Однако на фоне приема дофаминергических средств (не только агонистов дофаминовых рецепторов, но и препаратов леводопы, а также ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) приступы могут становиться более выраженными. Сонливость, связанная с приемом дофаминергических средств, чаще проявляется в процессе титрования дозы, но уменьшается на фоне стабильной дозы. Это побочное действие зависит от дозы и в том случае, когда оно существенно ограничивает жизнедеятельность больного, требует ее снижения. Особая осторожность при назначении дофаминергических средств необходима больным БП, продолжающим водить автомобиль, особенно при нарушении у них ночного сна. Показано, что агонисты дофаминовых рецепторов чаще вызывают приступы дневной сонливости при их комбинации с препаратом леводопы. Снижение дозы леводопы в этих случаях позволяет иногда устранять подобные приступы.
Определенную роль в развитии гиперсомнии могут играть дегенерация стволовых структур, участвующих в поддержании бодрствования, сопутствующие заболевания (например, гипотиреоз), артериальная гипотензия после приема пищи, связанная с вегетативной недостаточностью.
К наиболее частым парасомниям, наблюдающимся при БП, относятся расстройство поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ), периодические движения конечностей и ночная миоклония.
Во время медленного сна у многих больных БП регистрируются периодические движения конечностей (ПДК), преимущественно вовлекающие нижние конечности и характеризующиеся разгибанием большого пальца, тыльным сгибанием стопы и сгибанием ноги в коленном суставе. В отличие от миоклонии, ПДК продолжаются более длительное время (до 5 секунд), могут быть односторонними и ритмично повторяются каждые 20–40 секунд. Выраженные ПДК могут быть причиной частых ночных пробуждений (особенно в первой половине ночи).
Ночная миоклония – кратковременные мышечные подергивания, обычно возникающие во время медленного сна и иногда служащие причиной ночных пробуждений. Ночная миоклония обычно возникает на фоне длительного лечения леводопой, часто у больных с дневными дискинезиями. Предполагается, что ночная миоклония связана с усилением серотонинергической передачи, которое может происходить под влиянием леводопы. Антисеротонинергические средства (метисергид) способны блокировать ночную миоклонию.
Расстройство поведения во сне с быстрыми движениями глаз – это парасомния, которая проявляется яркими, устрашающими сновидениями, сопровождающимися простыми или сложными моторными феноменами во время фазы сна с быстрыми движениями глаз (Левин О.С., 2002; Boeve B.F., 2010). При РПБДГ нарушается механизм генерации мышечной атонии, двигательная активность в процессе сновидения подавляется не полностью, в результате чего и возникает моторное «исполнение» сновидений (Левин Я.И., Полуэктов М.Г., 2013; Boeve B. et al., 2007).
Механизм поддержания мышечной атонии во время сна с БДГ связывают с ядрами моста и продолговатого мозга. Boeve B. и соавт. высказали гипотезу, будто за снижение мышечной активности во сне с БДГ ответственна структура, находящаяся возле голубоватого пятна, аналогичная сублатеродорсальному ядру у крыс, имеющая прямые проекции к спинномозговым ГАМКергическим тормозным интернейронам (Boeve B. et al., 2007).
По разным источниками, частота РПБДГ у больных БП варьируется от 18 до 47 % (Comella C. et al., 1998).
Клинические проявления расстройства поведения в фазу сна с БДГ характеризуются тремя основными симптомами: вокализацией, двигательным беспокойством и специфическим характером сновидений (чаще всего устрашающих) (Schenck C. et al., 2002). Вокализации во сне наблюдаются и у многих здоровых людей. Это могут быть ворчание, говорение, смех и напевание. Эти феномены могут наблюдаться в любую из фаз сна. Вокализации при РПБДГ обычно очень громкие и сопровождаются неприятными сновидениями. Это могут быть крик, вой и проклятия; при этом голос и интонации спящего могут сильно отличаться от присущих данному человеку.
Двигательное беспокойство в виде периодических подергиваний конечностями может иметь место и у здоровых людей. Но при наличии РПБДГ движения носят более регулярный и целенаправленный характер. Сновидения пациентов, страдающих РПБДГ, чаще всего являются кошмарами, где насекомые, животные или люди угрожают им или их близким, пациенты почти всегда играют в них роль защитника, а не нападающего. Многие пациенты могут пересказать содержание своего сна, если их разбудить в процессе эпизода. В тех случаях, когда пациент страдает деменцией и не может описать свои сны, за него это делает супруг или супруга, потому как поведение пациента во время этих эпизодов всегда отражает их содержание.
В последнее время РПБДГ рассматривают в качестве предиктора развития альфа-синуклеин-ассоциированной нейродегенерации. По данным нескольких крупных исследований, риск развития нейродегенеративного заболевания оставляет 25–40 % первые 5 лет и 40–70 % в течение 10 лет. (Postuma R. al., 2009; Wing Y.K. et al., 2012; Boot B.P. et al., 2012; Iranzo A. et al., 2014).
Исследования РПБДГ при БП позволяют выявлять и наблюдать продромальную стадию одного из наиболее социально значимых нейродегенеративных заболеваний. Лица с «идиопатическим» РПБДГ находятся в группе очень высокого риска развития одной из синуклеинопатий, что делает их идеальной группой для изучения возможных предикторов и маркеров нейродегенерации, а также испытания нейропротективной терапии (Postuma R.B. et al., 2013).
Для диагностики расстройств поведения во сне с БДГ в 2005 г. Американская академия медицины сна рекомендовала применение полисомнографического исследования.
Лечение расстройств сна у больных БП должно быть максимально индивидуализировано. Для уточнения характера нарушения сна важно опросить не только больного, но и его близких или лиц, осуществляющих уход за ним.
В ряде случаев точное выявление характера и причины нарушения сна невозможно без полисомнографии (Rye D.B., Bliwise D.L., 1997).
Важным компонентом коррекции нарушений сна при БП является соблюдение гигиены сна. Для этого следует избегать дневного сна, не ложиться спать в возбужденном состоянии или слишком рано, регулярно заниматься умеренной физической нагрузкой в утреннее или дневное, но не в вечернее время, поддерживать в спальне чистоту и порядок, не наедаться на ночь, избегать приема днем и вечером алкоголя, кофеина или никотина, выработать определенный ритуал отхода ко сну и засыпания, например предусмотреть перед сном прогулку или горячую ванну, ложиться спать и вставать всегда в одно и то же время, создавать спокойные условия в комнате для ночного сна, использовать методы психологической релаксации. При инверсии суточного ритма сна с сонливостью днем и бессонницей ночью необходимо создать условия для воздействия солнечного света утром и днем, желательны прогулки на свежем воздухе, умеренные физические нагрузки в первой половине дня, четкий распорядок дня. Следует избегать длительного дневного сна, превышающего 60–90 минут, но 1–2 коротких засыпания в течение дня улучшают состояние некоторых больных. У части больных укреплению сна способствуют легкий ужин непосредственно перед отходом ко сну, предупреждающий возникновение ночного голода, а также ограничение приема жидкости в вечернее время, уменьшающее никтурию.
Вторым этапом коррекции нарушений сна при БП является подбор адекватной противопаркинсонической терапии.
Если затрудненное засыпание вызвано приемом леводопы (обычно это наблюдается лишь в начале лечения и регрессирует в течение нескольких недель), то следует временно снизить или отменить вечернюю дозу препарата, оставив суточную дозу неизменной. Аналогичным образом следует поступить и в том случае, когда инсомния вызвана приемом амантадина. Селегилин во избежание нарушений сна следует назначать лишь в первой половине дня. Если после указанных мер сон не нормализуется, при преимущественном нарушении засыпания показан прием золпидема (5–10 мг) или бензодиазепинов, например темазепама (15–30 мг), диазепама (1–5 мг), альпразолама (0,125–0,250 мг). Следует отметить, что золпидем – агонист 1-го типа бензодиазепиновых рецепторов в ряде случаев оказывает антидискинетический эффект. Следует избегать длительного назначения снотворных средств вследствие возможного развития толерантности, лекарственной зависимости, а также и отрицательного действия препаратов на когнитивные функции. Особая осторожность при назначении этих препаратов необходима пожилым больным деменцией, т.к. снотворные препараты способны вызывать спутанность сознания у них.
В то же время, если нарушение засыпания вызвано усилением симптомов паркинсонизма (затруднением при поворотах в постели), болевым синдромом или синдромом беспокойных ног, вместо снотворного следует увеличить вечернюю дозу леводопы или лучше заменить стандартный препарат средством пролонгированного действия либо добавить агонист дофаминовых рецепторов.
Если частые ночные пробуждения вызваны усилением симптомов паркинсонизма, в т.ч. ночной акинезией и тремором либо появлением дискинезий, необходим прием препарата леводопы (лучше препарата длительного действия) или агониста дофаминовых рецепторов непосредственно перед сном. Удлинить действие леводопы можно также с помощью антагониста КОМТ (например, энтакапона) или селегилина. При этом следует учитывать, что увеличение вечерней дозы леводопы или назначение агониста дофаминовых рецепторов может улучшить сон во второй половине ночи, но замедлить засыпание и нарушить сон в первой половине ночи (Rye D.B., Bliwise D.L., 1997).
Нарушение засыпания и поддержания сна у больных БП связано также с изменениями в цикле сон–бодрствование, обусловленными изменениями в секреции мелатонина (Adi N. et al., 2010). По данным исследования, прием 5 мг мелатонина за полчаса до сна больными БП приводил к увеличению длительности ночного сна, улучшению качества сна по субъективной оценке пациентов. Мелатонин хорошо переносился пациентами даже в дозе 50 мг (Dowling G.K. et al. 2005). В другом исследовании оценивали данные субъективных шкал и полисомнографии до и после приема мелатонина в дозе 3 мг в течение 4 недель. Хотя данные всех опросников показали достоверное улучшение качества сна и уменьшение дневной сонливости, патологические изменения по данным полисомнографии остались прежними (Medeiros C.A. et al. 2007). Такое расхождение может быть связано как с недостаточно большой группой больных коротким курсом препарата, так и с тем, что, возможно, полисомнография не служит адекватным методом оценки сна у больных БП.
При исследовании воздействия мелатонина на лабораторных моделях паркинсонизма был обнаружен нейропротекторный эффект мелатонина, обусловленный его антиоксидантным действием (Singhal N.A. et al. 2011).
В клинической практике препараты мелатонина, одним из которых является Мелаксен (Юнифарм Инк, США), применяются для коррекции нарушений засыпания в дозе 3–6 мг.
Если коррекция противопаркинсонической терапии не снизила частоту ночных пробуждений, показано дополнительное назначение антидепрессантов с седативным действием (например, тразодона 75–150 мг, амитриптилина 25–50 мг, доксепина 25–50 мг). Однако при назначении антидепрессантов следует соблюдать осторожность, поскольку они могут вызывать спутанность сознания или галлюцинации. Кроме того, они (за исключением тразодона) способны усиливать синдром беспокойных ног (исключение – тразодон), периодические движения конечностей во сне и ночную миоклонию. Последние два побочных действия чаще вызываются препаратами с выраженным серотонинергическим действием (кломипрамином и особенно селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), но могут регрессировать при назначении антагониста серотонина метисергида. Однако при лечении антидепрессантами необходимо иметь в виду, что ряд антидепрессантов (в основном СИОЗС и СИОЗСН) способен провоцировать или демаскировать расстройство поведения в фазу сна с БДГ (Postuma R.B. et al., 2013).
При повышенной дневной сонливости следует попытаться нормализовать ночной сон, выявить и провести коррекцию синдрома апноэ во сне, установить оптимальный для больного режим дневной активности, стабилизировать уровень артериального давления, скорректировав ортостатическую гипотензию и гипотензию после приема пищи. Если гиперсомния связана с приемом препаратов леводопы или агониста дофаминовых рецепторов, следует рассмотреть возможность снижения дозы дофаминергических средств. В том случае когда гиперсомния обусловлена приемом агониста дофаминовых рецепторов, целесообразно заменить его другим агонистом. По возможности следует отменить другие препараты с седативным действием. Если указанные выше меры неэффективны или невозможны из-за угрозы усиления двигательных нарушений, могут быть назначены психостимуляторы (например, метилфенидат, декстроамфетамин, модафинил) или селегилин. Если повышенная дневная сонливость возникает у больных с флуктуациями и объясняется фрагментацией ночного сна, задача заключается в удлинении периода включения (например, с помощью препаратов леводопы пролонгированного действия, селегилина, ингибитора КОМТ или агонистов дофаминовых рецепторов). Если причина гиперсомнии остается неясной, возможно назначение психостимуляторов и антидепрессантов со стимулирующим действием.
При периодических движениях конечностями во сне следует дополнительно назначать агонист дофаминовых рецепторов (например, прамипексол 1,25–3,75 мг на ночь) или переходить со стандартного препарата леводопы на препарат длительного действия, но при этом существует опасность нарушения засыпания, усиления ночной миоклонии или рикошетного усиления движений ног в ранние утренние часы. В тяжелых случаях при этом синдроме дополнительно назначают клоназепам или триазолам.
Ночная миоклония, которая может быть причиной частых пробуждений в первой половине ночи, обычно вызвана относительной передозировкой дофаминергических препаратов и, наоборот, требует снижения дозы леводопы или агониста дофаминовых рецепторов.
Ночные кошмары, вызываемые дофаминергическими средствами, могут быть предвестником психотических нарушений при БП и требуют снижения дозы леводопы, назначаемой в вечернее время и на ночь. При ночных галлюцинациях и спутанности сознания нужно отменить холинолитик, снизить дозу дофаминергических препаратов, в более тяжелых случаях – назначить клозапин или кветиапин. Дополнительный эффект могут принести седативные антидепрессанты (например, тразодон, флувоксамин).
Препаратом первого выбора в лечении расстройства поведения во сне с БДГ остаются бензодиазепины. Свою высокую эффективность при приеме в малых дозах (0,25–0,50 мг) показал клоназепам (Schenck C.H. et al., 1993; Sforza E. et al., 1997; Olson E.J. et al., 2000). Имеются данные об эффективности триазолама, однако при приеме других препаратов данной группы эффект отсутствует. Эффективность клоназепама, возможно, связана со слабым серотонинергическим действием, которым не обладают другие бензодиазепины. Исследование показало, что клоназепам снижает двигательную активность при РПБДГ, однако по данным электромиографии мышечная атония отсутствует. Это подтверждает теорию, будто в патогенезе РПБДГ участвуют две системы: генерирующая мышечную атонию и подавляющая двигательную активность. Очевидно, действие клоназепама распространяется только на вторую систему. Однако масса побочных эффектов и симптоматический характер действия клоназепама существенно ограничивают его применение. Противопоказанием к его применению больными РПБДГ является наличие когнитивных нарушений, обструктивного апноэ сна.
Для лечения РПБДГ применяют препараты мелатонина (Мелаксен) в дозе 3–6 мг в качестве монотерапии или в сочетании с клоназепамом (Boeve B.F. et al., 2003). Имеются результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования применения мелатонина больными РПБДГ (Kunz D. et al., 2010). У больных, принимавших мелатонин в дозе 3–12 мг на ночь ежедневно, снизилась продолжительность фазы сна с БДГ без атонии, а у половины из них отсутствовали клинические проявления РПБДГ к концу исследования. Кроме того, после прекращения приема мелатонина симптомы возвращались не сразу и не достигали той выраженности, которую имели до начала лечения, что позволяет думать, что мелатонин обладает модифицирующим влиянием на течение болезни. Однако длительных проспективных исследований для оценки стойкости полученного эффекта пока не проведено. Кроме того, препараты мелатонина отличает высокий профиль безопасности.
Современные представления о нарушениях сна при БП говорят об их патогенетической связи. Больше всего при БП страдают инициация и поддержание сна, происходят изменения в цикле сон–бодрствование, нарушается структура сна, в первую очередь это касается фазы сна с БДГ. Расстройство поведения в фазу сна с БДГ может предшествовать развитию симптомов паркинсонизма на 10–20 лет, являясь предиктором развития нейродегенеративного заболевания, обусловливая определенный фенотип и прогноз болезни. Лечение нарушений сна при БП может не только улучшать качество жизни больных, но и замедлять прогрессирование заболевания.
