Приводятся данные об эффективности агонистов дофаминовых рецепторов в лечении БП на поздних стадиях и преимуществах пролонгированных форм препаратов.
Клинический случай 1
Пациент В. 69 лет обратился на кафедру неврологии РМАПО и в Центр экстрапирамидных заболеваний с жалобами на скованность, замедленность движений, невозможность повернуться в постели, нарушения ходьбы, частые падения; поверхностный сон с частыми ночными пробуждениями, учащенное мочеиспускание в ночное время (4–5 раз за ночь). Первые симптомы болезни появились 14 лет назад, когда больной заметил, что ему стало трудно писать, изменился подчерк, стал медленнее и хуже выполнять мелкие движения правой рукой, затем появился тремор в правой руке, возникающий в покое. Диагноз «болезнь Паркинсона» был выставлен в 2001 г., назначен амантадин в дозе 300 мг/сут с незначительным эффектом. Препараты леводопы принимает с 2003 г. На момент осмотра (январь 2015 г.) принимает амантадин в дозе 300 мг/сут, препарат леводопа/бенсеразид – 800 мг/сут. В клинической картине: гипомимия, брадилалия; гипокинезия; значительное повышение тонуса по пластическому типу (больше справа); феномен «зубчатого колеса»; тремор покоя, более выраженный в правых конечностях; двусторонний ахейрокинез; выраженная постуральная нестабильность; ночная акинезия (самостоятельно не может повернуться в постели); никтурия (число ночных мочеиспусканий достигает 5–6 раз в сутки) и нарушения сна (поверхностный сон с частыми ночными пробуждениями). При осмотре выявлены легкие когнитивные нарушения подкоркового характера в виде снижения скорости выполнения нейропсихологических тестов. При исследовании когнитивных функций с помощью шкалы краткого исследования психического статуса (ММSE – Mini Mental State Examination) [1] оценка 28 баллов. Был выставлен диагноз: болезнь Паркинсона, смешанная форма, 4-я степень тяжести по шкале Хен–Яра [2]. Выраженная постуральная нестабильность, ночная акинезия. Гиперактивный мочевой пузырь. Нарушения сна. Легкие когнитивные нарушения. Была проведена следующая коррекция терапии: доза амантадина сульфата в связи с диссомнией уменьшена до 200 мг/сут (прием до 14 часов); доза леводопа/бенсеразид осталась прежней – 800 мг/сут (по 200 мг 4 раза в сутки). Кроме того, был назначен прамипексол постепенного высвобождения (Мирапекс ПД) с постепенным титрованием дозы в течение трех недель от 0,375 до 1,5 мг/сут 1 раз в сутки. При повторном осмотре через 2 месяца пациент отметил значительное улучшение состояния: уменьшилась выраженность тремора, ночной акинезии; улучшилась походка, прекратились падения; значительно сократилось число мочеиспусканий в ночное время; улучшился сон.
Клинический случай 2
Пациентка Г. 62 лет обратилась на кафедру неврологии РМАПО и в Центр экстрапирамидных заболеваний с жалобами на замедленность движений, скованность; дрожание в руках, больше слева; неустойчивость при ходьбе, частые падения и застывания; сокращение продолжительности действия однократной дозы препарата леводопы до 2 часов. Впервые симптомы болезни Паркинсона возникли 6 лет назад, когда появился тремор покоя левой руки; затем появились неловкость, замедленность движений в левых руке и ноге. Через 2 года присоединились дрожание и неловкость правых конечностей. В поликлинике по месту жительства был поставлен диагноз «болезнь Паркинсона», назначен разагилин 1 мг 1 раз в сутки. Через 2 года к лечению был добавлен амантадин сульфат в дозе 300 мг/сут. Через несколько месяцев появилась неустойчивость при ходьбе, в связи с чем был назначен препарат леводопа/бензеразид 300 мг/сут. Больная отметила кратковременное улучшение, она стала лучше держать равновесие, уменьшились скованность, замедленность движений и тремор, нарушения ходьбы. Однако болезнь продолжала неуклонно прогрессировать, симптомы стали нарастать, доза препаратов левадопы была постепенно увеличена до 1200 мг/сут, что сопровождалось появлением выраженных лекарственных дискинезий «пика дозы» в виде генерализованного хореоатетоза. На момент осмотра (декабрь 2014 г.) принимает амантадин в дозе 300 мг/сут, азилект 1 мг/сут, леводопа/бенсеразид 1200 мг/сут. В последний год стала замечать сокращение продолжительности действия однократной дозы леводопы до 2 часов, появление насильственных движений в конечностях через час после приема разовой дозы леводопы.
В клинической картине: гипомимия, редкое мигание, гипофония, брадилалия; аксиальная ригидность, гипокинезия с двух сторон, больше слева; повышение тонуса по пластическому типу, феномен «зубчатого колеса» с двух сторон, больше слева; выраженный тремор покоя с двух сторон, больше слева; лекарственные дискинезии «пика дозы» в виде генерализованного хореоатетоза; выраженная постуральная неустойчивость; микробазия с частыми застываниями. Диагностирована болезнь Паркинсона смешанной формы, 4-я степень тяжести. Феномен истощения однократной дозы леводопы. Лекарственные дискинезии пика дозы в виде генерализованного хореоатетоза. Проведена коррекция терапии: назначен прамипексол постепенного высвобождения с постепенным титрованием дозы от 0,375 до 3 мг/сут 1 раз в сутки; параллельно постепенно уменьшена доза леводопы до 900 мг/сут. В результате коррекции терапии стали реже застывания и падения, увеличилась продолжительность периода включения, уменьшилась выраженность дискинезий пика дозы.
Обсуждение
В первом клиническом случае назначение прамипексола постепенного высвобождения обеспечило хороший контроль ночных симптомов болезни Паркинсона (ночной акинезии, никтурии и нарушений сна).
Во втором клиническом случае назначение прамипексола постепенного высвобождения привело к возможности постепенно снизить суточную дозу леводопы и выраженность леводопа-индуцированных дискинезий. Кроме того, уменьшились и моторные флуктуации (феномен «истощения эффекта дозы»).
Известно, что основным биохимическим звеном в патогенезе болезни Паркинсона (БП) является недостаток выработки дофамина в нигростриарной системе в результате дегенерации дофаминергических нигростриарных нейронов. Поэтому «золотым» стандартом фармакотерапии этого заболевания служит назначение ДОФА-содержащих средств (ДСС), которые на большинство больных оказывают значительный терапевтический эффект, уменьшая выраженность основных симптомов БП (ригидности, гипокинезии, тремора). Леводопа обычно хорошо переносится, значительно улучшает повседневную активность и качество жизни больных, снижает смертность при БП и увеличивает продолжительность 2–4-й стадий заболевания [3]. Фармакотерапевтический эффект ДСС обусловливается числом сохранившихся нейронов черной субстанции и стриарных ДА-рецепторов. К недостаткам леводопы следует отнести низкую биодоступность, непостоянную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, короткий период полужизни в плазме, пульсирующую, нефизиологическую стимуляцию ДА-рецепторов при прогрессирующей гибели нигростриарных нейронов, постепенное снижение фармакотерапевтического эффекта с течением заболевания, развитие двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Перспективы терапии препаратами леводопы на развернутых стадиях заболевания становятся ограниченными, т.к. снижается эффективность лечения и появляются двигательные флуктуации и лекарственные дискинезии. Уже после 2–3 лет постоянного приема ДОФА-содержащих средств двигательные флуктуации развиваются более чем у 40% больных. В среднем риск появления двигательных флуктуаций и дискинезий увеличивается на 10% в год при продолжительной леводопатерапии [4, 5]. Выраженные моторные флюктуации на развернутых и поздних стадиях БП наряду с нарастающими двигательными нарушениями ухудшают качество жизни и увеличивают степень инвалидизации больных.
К причинам двигательных флуктуаций относятся прогрессирующая нарастающая с течением заболевания дегенерация нигростриарных нейронов, изменение функционального состояния и чувствительности дофаминергических рецепторов, колебание уровня леводопы в плазме, связанное с приемом ДСС, нарушение способности к захвату леводопы, синтезу из леводопы дофамина и нарушение хранения дофамина и его высвобождения в синаптическую щель [6]. Моторные флуктуации возникают в случаях, если погибает более 95% нигростриарных нейронов. Клинически моторные флуктуации чаще всего проявляются феноменом «изнашивания», или «истощения», эффекта дозы. Феномен «истощения» эффекта дозы проявляется укорочением продолжительности действия однократной дозы леводопы. Первым признаком истощения эффекта дозы является ухудшение состояния по утрам после ночного перерыва в приеме лекарств или при пропуске приема в дневное время. В дальнейшем появляются периоды плавного ухудшения к моменту приема очередной дозы.
Фактически у всех пациентов БП выявляются симптомы БП, проявляющиеся в ночное время с разной степенью выраженности, приводящие к нарушению сна и значительно ухудшающие качество жизни пациентов.
В настоящее время многие зарубежные авторы выделяют моторные и немоторные симптомы БП, проявляющиеся в ночное время [7–9]. Немоторные ночные симптомы представлены нарушениями сна; вегетативными нарушениями (никтурия, ночное недержание мочи, гипергидроз); аффективными и психотическими расстройствами. К моторным ночным симптомам относятся ночная акинезия, крампи, ночная акатизия, дистония, синдром беспокойных ног. Акинезия (гипокинезия) представляет собой снижение спонтанной двигательной активности. Ночная акинезия выявляется у 65% больных БП [10]. У некоторых больных БП в вечернее и ночное время возникает чувство беспокойства, императивно заставляющее их совершать движения (ночная акатизия). При БП акатизия нередко возникает у больных с моторными флуктуациями, вызванными длительным приемом леводопы – особенно часто во время прекращения действия очередной дозы леводопы, либо в период начала и прекращения действия дозы (как разновидность двухфазной дискинезии) [7–9].
Основными подходами к лечению моторных флуктуаций (феномен изнашивания дозы, ночная акинезия) являются добавление агонистов дофаминовых рецепторов; ингибиторов КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) и МАО (моноаминоксидазы) типа В; увеличение частоты приема и величины дозы леводопы; назначение пролонгированных форм леводопы; амантадина. При выраженных моторных флуктуациях рекомендуются инвазивные метода лечения – глубинная стимуляция подкорковых структур и введение геля дуодопы в тонкую кишку [11].
Агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР) обеспечивают важную фармакотерапевтическую стратегию в лечении БП: они непосредственно стимулируют дофаминовые (ДА) рецепторы в головном мозге. К преимуществам АДАР нового поколения можно отнести следующие свойства: непосредственное стимулирование ДА-рецепторов; отсутствие метаболического преобразования; отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер; длительный период полувыведения, обеспечивающий стабильную, близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов; что в свою очередь снижает риск развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий; отсутствие окислительного метаболизма АДАР, который может ускорять апоптоз нейронов.
Прамипексол (Мирапекс) – неэрголиновый АДАР, который избирательно воздействует на D2- и D3-рецепторы; быстро абсорбируется при пероральном приеме, его биодоступность высока (более 90%); период полувыведения прамипексола составляет 8–12 часов. Это обеспечивает более продолжительную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию постсинаптических ДА-рецепторов по сравнению со стандартными препаратами леводопы, период полужизни которых составляет 1,0–1,5 часа.
Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования эффективности прамипексола на развернутых стадиях заболевания у больных БП с моторными флуктуациями и лекарственными дискинезиями выявили, что добавление прамипексола к леводопе в составе комбинированной терапии улучшает в среднем показатели повседневной активности; уменьшает степень двигательных нарушений на 25%. При этом наблюдается снижение продолжительности периодов «выключения», увеличивается продолжительность периода «включения»; кроме того, уменьшается степень выраженности лекарственных дискинезий пика дозы при возможности снижения суточной дозы леводопы на 10–30% от исходного уровня [12, 13]. Прамипексол значительно уменьшает выраженность тремора при БП и позволяет добиваться улучшения качества жизни больных с труднокурабельной дрожательной формой заболевания [14]. Тремор встречается среди 70–75% больных БП, при этом он часто имеет постуральный и кинетический компоненты, что в значительной степени ограничивает качество жизни пациентов. Важно, что прамипексол не взаимодействует с D1-рецепторами, стимуляция которых, согласно экспериментальным данным, приводит к развитию лекарственных дискинезий. Благодаря селективной стимуляции D3-рецепторов в мезолимбической дофаминергической системе прамипексол положительно влияет на нейропсихологические нарушения и уменьшает степень депрессивного синдрома (связывание с D3-рецепторами обеспечивает антидепрессивный и антиангедонический эффекты) [15].
К недостаткам короткодействующих АДАР можно отнести колебания концентрации препарата в плазме при трехкратном приеме в течение суток; снижение концентрации лекарственного средства в ночное время, что ухудшает контроль моторных и немоторных ночных симптомов.
В клинической практике препараты с длительным периодом полужизни и продолжительными фармакодинамическими свойствами, как правило, требуют меньшей кратности приема в течение суток, что увеличивает приверженность и комфортность терапии для больных БП. С 2009 г. в странах Европы и США в клинической практике стал применяться прамипексол с постепенным высвобождением активного вещества, который назначается больным один раз в сутки. К преимуществам прамипексола пролонгированного действия (ПД) относятся стабилизация концентрации препарата в плазме, 24-часовая продолжительность действия, а также возможность увеличения приверженности больного терапии.
Необходимость увеличения приверженности больных остается важной проблемой фармакотерапии БП. Низкая приверженность пациентов БП связана со многими факторами: сложным режимом приема препаратов; необходимостью комбинации различных лекарственных средств; периодом титрации доз при введении нового противопаркинсонического средства; частым изменением схемы приема препаратов лечащим врачом в зависимости от клинической эффективности терапии и наличия побочных эффектов. Проведенное исследование в Европе выявило, что пациенты БП предпочитают однократный прием препарата трехкратному [16].
Изучению эффективности прамипексола пролонгированного действия для больных на развернутых стадиях БП было посвящено значительное клиническое исследование [17]. В него были включены 517 больных БП с моторными флуктуациями с продолжительностью заболевания около 6 лет. Больные были разделены на три группы: одна группа получала прамипексол постепенного высвобождения, вторая – прамипексол немедленного высвобождения, третья – плацебо в комбинации с препаратами леводопы. На 16-й и 33-й неделях терапии оценивалась динамика шкалы UPDRS (II и III части) [18] и продолжительность периода «выключения» по данным дневников самооценки пациентов. В группе больных, получавших прамипексол постепенного высвобождения, улучшение показателей шкалы составило 4,9 пункта; уменьшение времени выключения – на 0,7 часа в сутки после 18 недель терапии. Никаких статистически значимых различий в показателях двух групп больных, получавших прамипексол в виде двух различных форм, обнаружено не было. Во втором исследовании, посвященном изучению эффективности и безопасности пролонгированного прамипексола, из 465 больных с развернутыми стадиями, включенных в исследование, 329 пациентов завершили исследование. Отмечено достоверное улучшение показателей разделов унифицированной шкалы БП (UPDRS), оценивающих повседневную и двигательную активность больных. Частота побочных эффектов пролонгированного прамипексола составила около 10%, среди которых преобладала дискинезия и сонливость; импульсивно-компульсивные расстройства составили всего лишь 1,4% [19].
Способ применения и дозы пролонгированного прамипексола
Таблетки пролонгированного действия следует принимать один раз в сутки, приблизительно в одно и то же время дня. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой; таблетки нельзя разжевывать, разламывать или измельчать; они могут приниматься независимо от приема пищи. Пациентов, которые уже принимают таблетки Мирапекс, можно перевести на таблетки пролонгированного действия Мирапекс ПД на следующий день в той же дозе. При начале терапии пролонгированным Мирапексом дозу следует постепенно увеличивать начиная со стартовой дозы 0,375 мг/сут и затем повышать каждые 5–7 дней. Для предотвращения нежелательных побочных эффектов дозу следует подбирать до достижения максимального терапевтического эффекта. Если необходимо дальнейшее увеличение дозы, дневную дозу повышают на 0,75 мг через недельные интервалы до максимальной дозы 4,5 мг в сутки.
Заключение
Постепенное высвобождение активного вещества из депо-таблетки прамипексола ПД обеспечивает более продолжительный период полужизни препарта в плазме и более стабильную концентрацию в течение суток, что обеспечивает реализацию концепции постоянной дофаминергической стимуляции постсинаптических рецепторов для терапии моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Кроме того, пролонгированная форма препарата обеспечивает лучший контроль ночных моторных и немоторных симптомов у больных БП.
Большим преимуществом прамипексола постепенного высвобождения является однократный прием в течение суток, что значительно увеличивает приверженность больных БП лечению.
