Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), согласно результатам эпидемиологических исследований, на сегодняшний день считается одним из наиболее распространенных диффузных заболеваний печени и остается важной медико-социальной проблемой [1, 2]. По определению российских авторов, НАЖБП – это самостоятельная нозологическая единица, при которой возможно повышение активности ферментов печени в крови и характерны морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите. Однако пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени [3, 4]. Существует и другое определение: «НАЖБП относится к избыточному накоплению жира в печени и появляется почти во всех случаях, касающихся инсулинорезистентности» [5], что подчеркивает важную роль метаболических нарушений в развитии этого заболевания.
Эпидемиология
Распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%, а частота встречаемости НАСГ – 2–4% [6]. Распространенность НАЖБП в Западной Европе составляет 20–30%, в странах Азии – 15% [7]. У пациентов с метаболическим синдромом НАЖБП встречается чаще, чем в общей популяции; например, у лиц с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и ожирением ее частота достигает, по разным данным, 70–100% [6]. НАЖБП встречается в любом возрасте, в т.ч. у детей (около 2,6% у детей с нормальной массой тела и порядка 22,5–52,8% у детей с избыточной массой тела), однако наиболее часто выявляется в возрасте 40–60 лет [6]. Жировой гепатоз без признаков стеатогепатита (стеатоз печени) в 5 раз чаще встречается у мужчин, НАСГ – в 3 раза чаще у женщин [6].
Интересны результаты российских эпидемиологических исследований. Например, проведенное в 2007–2008 гг. открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование DIREG_L_01903, в котором приняли участие 30 417 человек в возрасте 18–80 лет (13 209 мужчин и 17 208 женщин) из 16 российских городов, обратившихся за помощью к терапевтам поликлиник [1, 2]. НАЖБП диагностировали с помощью критериев, примененных в итальянском исследовании Dionysos [3]. Согласно его результатам, распространенность НАЖБП среди взрослого населения России составила 27%. При оценке частоты встречаемости различных стадий НАЖБП было выявлено, что 80,3% случаев приходилось на стеатоз печени, 16,8% – на неалкогольный стеатогепатит, 2,9% – на цирроз печени. При анализе распространенности заболевания в различных возрастных группах было отмечено, что в группе 50–59 лет выявляемость признаков болезни достигала наибольших значений, составив 31,1% среди всего контингента обследуемых [1, 2, 8].
В последующие годы (2013–2014) было проведено широкомасштабное исследование DIREG_2, в котором приняли участие 50 145 человек, обратившихся в поликлиники по месту жительства по поводу различных причин, в т.ч. не связанных с патологией печени. Основными задачами данного исследования стали оценка распространенности НАЖБП среди пациентов амбулаторной практики и оценка динамики факторов риска развития НАЖБП по сравнению с предыдущими данными, полученными в ходе исследования [9]. Анализ полученных результатов показал, что стеатоз печени был выявлен у 37,3% обследуемых, НАСГ – у 24,4% [9, 10]. Наихудшие показатели по распространенности данного заболевания были отмечены в Санкт-Петербурге: стеатоз печени, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), присутствовал у 57,2% обследованных петербуржцев, а распространенность НАЖБП среди жителей Петербурга и Ленобласти оказалась выше, чем в целом по России, – 49,1% [10].
Этиология и факторы риска
Существует множество причин, приводящих к развитию различных вариантов НАЖБП: первичной и вторичной. В основе первичной лежат метаболические нарушения: ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе, СД2, т.е. различные клинические формы, входящие в понятие «метаболический синдром»; в основе вторичной – все остальные причины. В первую очередь это нерациональное питание: голодание с быстрой потерей массы тела, длительное парентеральное питание (несбалансированный состав и скорость поступления энергетических субстратов – глюкозы и липидных эмульсий – в кровоток приводит к избыточному накоплению и синтезу новых триглицеридов в гепатоцитах). Также к группе причин вторичной НАЖБП относятся лекарственные поражения печени (стеатоз печени может быть следствием приема глюкокортикоидов, амиодарона, амитриптиллина, метотрексата, напроксена, нифедипина, рифампицина, тетрациклинов, аспирина и ряда других лекарств), вирусные поражения печени, нарушения кишечной микрофлоры (преимущественно синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке). Кишечный дисбиоз приводит к повышенной деконьюгации желчных кислот, образованию токсичных солей и повышению их реабсорции до 100%, что ведет к уменьшению синтеза желчных кислот, переключая метаболизм печени на синтез холестерина [11]. Создается «порочный круг»: нарушение микроэкологии кишечника, накопление эндотоксинов (нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот), нарушение функции печени (обмена липидов), нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз), нарушение обмена липидов, поддержание (усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [12]. К причинам, приводящим к развитию НАЖБП, относят также редкие, в т.ч. генетические, заболевания: гемосидероз, целиакия, непереносимость фруктозы, галактоземия, гликогенозы, гомоцистинурия, гипо-α-липопротеинемия, муколипидоз, муковисцидоз, болезнь Ниманна–Пика, сфинголипидоз, тирозинемия, болезнь Вебера–Кристиана, болезнь Вильсона [13, 14].
Особое внимание следует уделять факторам риска развития НАЖБП, активное выявление которых у пациентов, обращающихся за медицинской помощью по разным поводам, будет способствовать диагностике данного заболевания на ранней стадии, что обеспечит высокую эффективность лечения и позитивный прогноз. К факторам риска развития стеатогепатита и фиброза печени относятся возраст старше 45 лет, женский пол, индекс массы тела более 28 кг/м2, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 2 раза и более, уровень триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л, наличие артериальной гипертензии (АГ), СД2, индекс ИР (НОМА-IR – Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) более 5 [6]. Согласно исследованию DIREG, к ведущим факторам риска развития НАЖБП были отнесены АГ, абдоминальное ожирение, гиперхолестеринемия [1, 2, 8]. По результатам исследования DIREG 2 основными факторами риска были названы высокий индекс массы тела (выше 27), ожирение, СД и гиперхолестеринемия [10].
Патогенез
В основе патогенеза НАЖБП независимо от причины, ее вызвавшей, лежат метаболические нарушения, приводящие к появлению жировых отложений в печени, в первую очередь триглицеридов, в результате следующих патологических процессов: увеличения поступления свободных жирных кислот (СЖК), повышения синтеза липидов в митохондриях гепатоцитов, снижения активности β-окисления липидов в митохондриях гепатоцитов, замедление элиминации ТГ из печени [15].
Патогенез НАЖБП широко освещен во множестве научных работ и схематично может быть представлен следующим образом (см. рисунок).
Следует заметить, что в отсутствие лечения запускается патологический процесс, начинающийся со стеатоза печени с последующим развитием стеатогепатита, фиброза, цирроза печени и заканчивающийся развитием гепатокарциномы. Остановить его прогрессирование, как правило, можно лишь на этапе стеатоза печени, что подчеркивает важность ранней диагностики, своевременного и адекватного лечения данного заболевания.
НАЖБП и метаболический синдром
Наличие НЖБП при метаболическом синдроме (МС) обусловлено едиными механизмами развития метаболических нарушений, основные роли в котором играют висцеральное (абдоминальное) ожирение и ИР. Известно, что абдоминальная жировая ткань активно секретирует множество различных медиаторов, в т.ч. СЖК, фактор некроза опухоли α, фактор роста В1, резистин, адипонектин, лептин, интерлейкин-6 и др. Например, фактор некроза опухоли α активирует ингибитор каппа киназы β (IKK-β) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Кроме того, висцеральная жировая ткань высокочувствительна к липолитическому действию катехоламинов и обладает низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина.
В отличие от подкожной жировой ткани висцеральная жировая ткань богаче кровоснабжается и иннервируется. Из висцеральной жировой ткани СЖК секретируются непосредственно в воротную вену. Избыток СЖК блокирует связывание инсулина гепатоцитами, что приводит к развитию ИР на уровне печени. Получены данные, согласно которым риск развития НАСГ у больных МС зависит от степени ИР. По результатам корреляционного анализа выявлены статистически значимые прямые корреляционные связи между степенью ИР, уровнями инсулина, С-пептида и диагностическими маркерами НАСГ (АЛТ и аспартатаминотрансфераза – АСТ); (r=0,26–0,42; p<0,05) [18].
У пациентов с СД2 жир печени, измеренный с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, в наибольшей степени связан с инсулинстимулированным захватом глюкозы миокардиоцитами по сравнению с другими показателями, такими как масса висцеральной жировой ткани или общий уровень захвата глюкозы в организме [19]. Количество жировой ткани печени также коррелирует с миокардиальной перфузией, которая зависит от функционирования коронарных артерий.
Таким образом, не вызывает сомнений, что жировая инфильтрация печени связана с ИР, атеросклерозом и МС. Более того, стеатоз печени служит предиктором сердечно-сосудистых событий и рассматривается как 6-й критерий МС [20].
Клиника
Коварство НАЖБП заключается как в отсутствии специфических симптомов, так и в позднем появлении жалоб.
Стеатоз печени может протекать бессимптомно или же пациентов беспокоят слабость, утомляемость, тошнота, боли или чувство дискомфорта в правом подреберье.
Неалкогольный стеатогепатит характеризуется появлением изменений в биохимических печеночных пробах – повышения уровней ферментов АСТ, АЛТ, γ-глутамилтрансферазы (ГГТП). По обобщенным данным, лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Активность сывороточных трансаминаз стабильна, как правило, не выше четырех верхних границ нормы. Чаще активность АЛТ превышает таковой показатель АСТ. Выраженность цитолиза не имеет достоверной связи с проявлениями стеатоза и фиброза печени. У 30–60% больных НАСГ повышена активность щелочной фосфатазы и ГГТП, но не более чем в 2 раза. Гипербилирубинемия в пределах 25–35 мм/л наблюдается в 12–17% случаев [21]. Следует заметить, что выраженность биохимических симптомов не коррелирует со степенью активности стеатогепатита.
На стадии цирроза пациента продолжают беспокоить диспепсические жалобы, присоединяются кожный зуд, желтуха, асцит. Выделены клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при НАЖБП: возраст >45 лет; ИМТ >31,1 кг/м2 (мужчины) и >32,3 кг/м2 (женщины); СД2; АГ; повышение уровня С-пептида; AСТ/AЛТ >1; АЛТ >2 верхних границ нормы; гипертриглицеридемия >1,7 ммоль/л [22]. Другие исследования свидетельствуют, что увеличение массы тела и фиброз портальных трактов, по данным биопсии печени, служат значимым предиктором неблагоприятного течения НАЖБП с развитием цирроза печени [23].
Диагностика
Для постановки диагноза НАЖБП наряду со сбором анамнеза необходимо ориентироваться как на результаты анализов крови, так и на данные инструментальных исследований.
Пошаговый алгоритм позволяет исключать другие заболевания печени и устанавливать верный диагноз:
- Сбор анамнеза:
- употребление алкоголя в дозах, не обладающих гепатотоксичным эффектом (не более 20 этанола/сут для женщин и не более 40 этанола/сут для мужчин) позволит отвергнуть диагноз алкогольной болезни печени;
- данные о приеме новых лекарственных препаратов за последние 6 месяцев позволят предположить наличие лекарственного поражения печени;
- наличие других компонентов МС говорит в пользу НАЖБП;
- наличие факторов риска развития вирусного гепатита (контакт с кровью, гемотрансфузии, посещение стоматолога, тату-салона) требует проведения обследования на вирусы гепатитов;
- указание на наследственные заболевания позволит предположить наличие вторичной НАЖБП.
- Определение антропометрических данных: рост, масса тела, окружность живота, ИМТ.
- Биохимический анализ крови натощак с определением уровней АЛТ, АСТ, билирубина, липидограммы, уровня сахара крови и инсулина, щелочной фосфатазы и ГГТП.
- Клинический анализ крови с целью выявления анемии и признаков воспаления.
- УЗИ печени, при необходимости – компьютерная или магнитно-резонансная томография печени: выявляется гепатомегалия, признаки жировой дистрофии печени, проводится оценка степени стеатоза печени, портальной гипертензии (при наличии).
- Биопсия печени: выявляются крупнокапельные жировые включения в печеночных клетках, воспаление, признаки фиброза и цирроза.
- При невозможности выполнения биопсии печени показаны неинвазивные методы исследования – эластометрия печени и фибротест – для определения степени фиброза и активности некровоспалительных изменений в печени.
Лечение
Лечение НАЖБП должно быть направлено как на устранение причин и факторов риска развития заболевания, так и на предупреждение прогрессирования патологического процесса в печени.
Комплексная терапия НАЖБП включает мероприятия по модификации образа жизни и использование фармакологических средств:
- Диета и коррекция массы тела.
- Модификация образа жизни.
- Коррекция ИР.
- Коррекция уровня гликемии при СД.
- Коррекция дислипидемии.
- Коррекция АГ.
- Коррекция дисбиотических нарушений.
- Борьба с окислительным стрессом.
- Лечение патологии печени, профилактика и лечение фиброза печени.
- В тяжелых случаях – трансплантация печени.
Диета и модификация образа жизни
На сегодняшний день оптимизация диеты и модификация образа жизни считаются основным способом борьбы с НАЖБП при МС [24, 25]. Диетические рекомендации при НАЖБП основаны на снижении общей калорийности питания, ограничении жиров в пище до 25–30% от общей энергетической ценности пищи. Рекомендуется по возможности исключить прием животных жиров (сливочное масло, маргарин), продуктов, богатых холестерином, жареных, копченых блюд и, наоборот, увеличить потребление продуктов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (растительное масло, маслины, рыба и т.п.), фруктов, овощей (для обогащения пищи витаминами и пищевыми волокнами) [6]. Важно подчеркнуть, что соблюдение диеты не должно приводить к резкому снижению массы тела, т.к. в подобном случае метаболические нарушения могут только усилиться. Рекомендуемый темп по снижению массы тела – не более 1600 г в неделю для взрослых и 500 г в неделю для детей [6]. В случаях тяжелого ожирения с ИМТ >40 кг/м2 можно с осторожностью использовать хирургические методы снижения массы тела (гастропластика, гастроскопическое бандажирование желудка и др.).
В качестве фармакологической коррекции ожирения применяют орлистат, сибутрамин [6]. К обязательному условию успешного лечения относится выполнение физических упражнений, которые не только повышают тонус и способствуют снижению массы тела, но и опосредованно могут снижать ИР [6].
Говоря о фармакологических методах лечения НАЖБП, следует подчеркнуть важность дифференцированного подхода к пациентам с индивидуальным подбором различных препаратов. Например, статины для коррекции дислипидемии рекомендуется назначать с осторожностью во избежание прогрессирования заболевания и из-за гепатотоксичности данной группы препаратов [6].
Одним из наиболее эффективных способов лечения НАЖБП служит использование гепатопротекторов (см. таблицу). Говоря о лекарственных средствах данной группы, нельзя не упомянуть такие высокоэффективные и хорошо изученные препараты, как урсодезоксихолевая кислота, адеметионин и препараты эссенциальных фосфолипидов. Для назначения препаратов урсодезоксихолевой кислоты основными показаниями служат растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре; билиарный рефлюкс-гастрит; первичный билиарный цирроз печени в отсутствие признаков декомпенсации, однако в последнее время появились работы, показывающие высокую эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении НАЖБП.
При использовании препаратов адеметионина основным показанием остается внутрипеченочный холестаз, в т.ч. при прецирротических и цирротических состояниях, в особенности при присоединении депрессивного компонента. С положительным эффектом адеметионин применяется при тяжелом течении заболевания парентерально.
Эссенциальные фосфолипиды, обладающие мембраностабилизирующим, антифибротическим, антиоксидантным, дезинтоксикационным, гипохолестеринемическим, иммуномодулирующим эффектом, показали свою эффективность на всех стадиях неалкогольной болезни печени, начиная с жировой дистрофии и заканчивая циррозом печени.
Заслуживает внимания биологически активная добавка к пище Гепагард Актив®*, в состав которой входят эссенциальные фосфолипды, токоферола ацетат (витамин E) и L-карнитин. Витамин Е является универсальным антиоксидантом, L-карнитин стимулирует процесс утилизации жирных кислот и их повышенной мобилизации из жировой ткани, что способствует уменьшению уровня холестерина и триглицеридов в крови, а также сопровождается снижением массы тела и уменьшением количества жировых клеток в печени [27]. Согласно результатам российских исследований, БАД Гепагард Актив® оказывает положительное влияние на функциональное состояние печени и может использоваться у лиц лицам с абдоминальным ожирением и метаболическим нарушениями для профилактики НАЖБП [28].
В целом лечение НАЖБП зависит от стадии заболевания, активности воспаления и стадии фиброза. При начальных проявлениях и слабой степени активности воспаления во многих случаях достаточно соблюдения диетических рекомендаций с ограничением суточного потребления жиров, отказом от употребления алкоголя, консервированных продуктов и (по возможности) медикаментов, а также контроля массы тела и модификации образа жизни. Лекарственные средства назначают строго по показаниям, исходя из индивидуальной оценки состояния пациента. Начиная со стадии стеатогепатита, необходимо обязательное подключение фармакотерапии для достижения лучших результатов. Наблюдение за такими пациентами следует проводить с периодическим контролем (1 раз в 3–6 месяцев).
