Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, способных продуцировать регуляторные пептиды и амины, которые вызывают типичные гормональные синдромы. НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы (ПЖ) – это безусловно проблема онкологическая, однако на практике больные с этой патологией впервые обращаются к терапевту поликлиники и направляются к гастроэнтерологу. В.Х. Василенко, открывая пленум Всесоюзного общества гастроэнтерологов, посвященный редким, труднодиагностируемым заболеваниям органов пищеварения (Душанбе, 1977), сказал: «Мы распознаем только те болезни, которые знаем». К большому сожалению, терапевты общего профиля, а нередко и гастроэнтерологи недостаточно осведомлены о НЭО. Отсюда поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение.
Цель настоящей статьи – дать терапевтам, и в частности гастроэнтерологам, общие представления о НЭО, современных возможностях их диагностики и лечения.
Историческая справка
Нейрохромаффинные клетки были впервые открыты харьковским гистологом Н.К. Кульчицким в 1897 г., что явилось первым этапом в изучении НЭО. Профессор Мюнхенского университета S. Oberndorfer (1907) предложил термин «карциноид» для обозначения опухолей кишечника, медленно растущих и более доброкачественных, чем аденокарцинома. Дальнейшее развитие этой темы связано с именами P. Masson (нейрогенное происхождение ЕС-клеток) и F. Feyrter, предположивших, что карциноиды происходят из клеток диффузной эндокринной системы.
В 1969 г. английский гистохимик Э. Пирс выдвинул концепцию о существовании в организме клеточной системы, основным свойством которой является способность ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные гормоны, и назвал ее APUD-системой (Amine Precursor Uptake, Decarboxylase). В дальнейшем было показано, что регуляторные пептиды и биологически активные амины присутствуют как в клетках диффузной эндокринной системы (APUD-клетках), так и в нейронах центральной и периферической нервной системы, что позволило объединить эти элементы в единую регулирующую систему организма – диффузную нейроэндокринную.
Следующий большой шаг был сделан A.V. Schally, который выделил соматостатин и выявил его ингибиторные функции на нейроэндокринные клетки. За эту работу в 1977 г. ему была вручена Нобелевская премия.
Эпидемиология НЭО
Данные базы SEER (Surveillance Epidemiology and Endpoint Results – Эпидемиологического надзора и целевых результатов) указывают, что как заболеваемость, так и частота НЭО ЖКТ и ПЖ постоянно увеличиваются (в течение последних 30 лет в 5 раз при ежегодном процентном увеличении на 5,8 %). Регрессионный анализ показывает дальнейшее увеличение распространенности этого заболевания, которая в ближайшие 2–3 года составит 8 случаев на 100 тыс. населения. Это довольно серьезный прогноз для заболевания, ранее отнесенного к редким. НЭО встречаются чаще, чем обычно принято считать [1, 2].
Общая характеристика нейроэндокринной системы и НЭО
Гастроинтестинальные гормоны регулируют различные функции пищеварительной системы. Каждая нейроэндокринная клетка синтезирует один или несколько типов гормонов и биологически активные амины. Вместе с тем один и тот же пептид может оказывать разнообразные, иногда противоположные эффекты на различные мишени. Например, опиоидные пептиды в клетках мозга угнетают активность аденилатциклазы, но в клетках кишечника они активизируют этот фермент. Все это делает крайне сложным процесс интерпретации механизма действия пептидов [3, 4].
К настоящему времени выделено более 20 видов нейроэндокринных клеток, каждая из которых может стать базой для развития НЭО. НЭО часто нарушает продукцию гастроинтестинальных гормонов, что сопровождается яркой клинической симптоматикой. Например, карциноидный синдром, обусловленный гиперпродукцией серотонина; синдром Золлингера–Эллисона (СЗЭ), связанный с избытком гастрина; синдром Вернера–Моррисона, возникающий вследствие гиперсекреции вазоактивного интерстициального пептида (ВИП) [5].
При оценке каждого случая НЭО необходимо определить степень дифференцировки, злокачественность, тип опухоли – продуцирует опухоль регуляторные пептиды или нет?
Последняя классификация НЭО Всемирной организации здравоохранения (2000) служит практическим руководством для патологов при стандартизации диагнозов и подразделяет эти опухоли на три основные категории. Клиническое значение классифицирования НЭО состоит не только в том, что это дает дополнительную информацию по прогнозу для данного пациента, но и обусловливает тактику лечения [5, 6].
Согласно новой классификации, степень злокачественности НЭО зависит от числа митозов и показателя индекса пролиферативной активности – Ki-67. Выделено 3 степени: G1 – высокодифференцированные опухоли (отдаленные метастазы, до 20 %); G2 – умеренно дифференцированные опухоли (отдаленные метастазы, до 30 %); G3 – низкодифференцированные опухоли (отдаленные метастазы наблюдаются более чем у 50 % заболевших).
Иммуногистохимический метод определения Ki-67 более чувствителен для оценки степени пролиферации, чем определение числа митозов, но последний более доступен для практических целей. Независимо от того, каким критерием пользоваться, они оба достаточно хорошо коррелируют с прогнозом.
Система градаций на основе определения количества митозов и индекса активности Ki-67, предложенная Европейским обществом по изучению НЭО, представлена в табл. 1.
Выживаемость больных после удаления опухоли во многом зависит от ее злокачественности, что показано в табл. 2.
Нейроэндокринные клетки являются базой для развития соответствующих опухолей. НЭО нередко сохраняют способность секретировать полипептидные гормоны, свойственные клеткам, из которых они произошли, что во многом определяет их клиническую картину заболевания. В настоящее время известны следующие основные типы нейроэндокринных опухолей: гастринома, соматостатинома, глюкагонома, випома, инсулинома, карциноидные опухоли. Наибольшее значение в клинической практике гастроэнтеролога имеют карциноид и гастринома, которые нередко являются частью множественной эндокринной неоплазмы (МЭН). МЭН передаются по наследству. Тип наследования – аутосомный, доминантный, с высокой степенью пенетрантности.
Описано три основных типа множественных эндокринных неоплазм:
- МЭН-1 (синдром Вермера): доброкачественные опухоли передней доли гипофиза, гиперплазия (аденома) паращитовидных желез; множественные доброкачественные и злокачественные опухоли островковых клеток ПЖ; карциноидные опухоли. Для гастроэнтеролога важен именно этот тип МЭН;
- МЭН-2 (синдром Сиппла): медуллярная карцинома щитовидной железы; феохромоцитома; гиперплазия (аденома) паращитовидной железы;
- МЭН-3 (синдром Горлина): медуллярная карцинома щитовидной железы; феохромоцитома; множественный диффузный нейроматоз слизистых; «марфаноидная» структура тела.
Клиническая характеристика отдельных типов НЭО
Карциноиды
Карциноидные опухоли происходят из клеток Кульчицкого или энтерохромаффинных клеток и могут встречаться почти во всех органах. Наиболее часто карциноиды локализуются в ЖКТ. Частота встречаемости карциноидных опухолей, по данным аутопсий, составляет 0,13–0,14 %. Среди опухолей ЖКТ карциноиды обнаруживаются в 4,0–8,3 % случаев. При этом в 50–60 % карциноид локализуется в аппендиксе, в 30 % – в тонкой кишке, в 2–5 % – в желудке, в 2–4 % – в толстой кишке.
Классическая триада карциноидного синдрома включает:
- приступы гиперемии и приливов крови к лицу, туловищу, нередко сопровождающиеся бронхоспазмом и обусловленные периодическим выбросом массы брадикинина, простагландинов, 5-гидрокситриптофана;
- диарею (стул может быть до 20–30 раз в сутки), возникающую в результате как гипермоторики кишечника на фоне избыточной секреции серотонина, так и нарушения полостного пищеварения вследствие закисления двенадцатиперстной кишки (ДПК) и инактивации ферментов ПЖ;
- развитие эндокардиального фиброза с отложением карциноидных бляшек на створках трехстворчатого клапана, клапана легочной артерии, что приводит к формированию трикуспидальной недостаточности и стенозу легочной артерии [7–9].
В типичных случаях диагностика основывается на клинических проявлениях и выявлении опухолевого образования. Диагноз должен быть подтвержден гистологическим исследованием препарата. При окраске гематоксилином и эозином обнаруживаются мелкие полигональные или круглые клетки с однообразными базофильными ядрами. Клетки организованы в кластеры, розетки или гнезда, при специальной окраске дают аргирофильную реакцию.
До гистологического исследования поставить диагноз можно на основании следующих признаков: увеличенного содержания серотонина в крови, повышенного выделения метаболита серотонина – 5-оксииндолуксусной кислоты с мочой (более 150 мг/сут); эхокардиографических признаков поражения правых отделов сердца.
Своевременная диагностика зависит прежде всего от знания врачом проявлений карциноидного синдрома. Приводим наблюдение пациентки, у которой, несмотря на явную клиническую картину, диагноз карциноида длительное время не был установлен.
Больную М. 62 лет в течение 5 лет беспокоили приступы покраснения лица и верхней половины туловища, что рассматривалось как проявление климакса. Лечение гормональными препаратами к улучшению не привело. Последние 3 года отмечала отеки на ногах, которые расценивались как проявление сердечной недостаточности. В декабре 2001 г. появились поносы (жидкий стул 2–3 раза в день).
С диагнозом «обострение хронического колита» пациентка поступила в ГВКГ им Н.Н. Бурденко. При поступлении уже в приемном отделении дежурным врачом обнаружено опухолевое образование в правой подвздошной области и поставлен диагноз «карциноидная опухоль правой подвздошной области с карциноидным синдром». В ходе обследования диагноз был подтвержден. Метастазов опухоли не обнаружено. При эхографическом исследовании сердца отмечена инфильтрация и укорочение трикуспидального клапана; створки клапана практически неподвижны.
Больная оперирована, удалена опухоль, исходящая из аппендикулярного отростка. При гистологическом исследовании диагноз карциноида был подтвержден. Контрольное обследование через год: жалоб нет, данных за рецидив опухоли и метастазы не получено. При эхографическом исследовании сердца трикуспидальный клапан и его функция полностью восстановились.
Гастринома
В 1955 г. на заседании Американской хирургической ассоциации H. Zollinger и E. Ellison сделали сообщение о двух больных с рецидивирующими дуоденальными пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией НС1 и островково-клеточной опухолью ПЖ. Эта триада признаков стала носить их имя – синдром Золлингера–Эллисона. В дальнейшем было показано, что в сыворотке крови этих больных, а также в опухолевой ткани содержится масса гастрина [10, 11].
Гастринома составляет 1,0–1,5 случаев на 1 млн населения, считается, что до 1 % дуоденальных язв связан с СЗЭ. В настоящее время резко изменились представления и о наиболее частой локализации спорадических гастрином. Если ранее считалось, что у 80 % больных они локализуются в ПЖ и только у 12–20 % – в ДПК, то в последние годы было показано, что у 70–80 % пациентов гастриномы обнаруживают в стенке ДПК. К этому следует добавить, что размер гастрином, расположенных в ПЖ, обычно больше 1 см, а развившихся в стенке ДПК – менее 1 см. Нередко хирурги настойчиво ревизовали ПЖ, а не ДПК, где, как сказано, гастринома локализуется значительно чаще. Простой пальпации кишки нередко недостаточно, и требуется дуоденотомия и внутрикишечная пальпация передней и задней стенок кишки. Мультифокальный рост опухоли наблюдается в 60 % случаев. Гастриномы в 30–50 % случаев к моменту диагностики имеют метастазы [12].
Диагностика гастриномы представляет определенные трудности. Выделяют следующие клинические признаки, заставляющие предполагать наличие СЗЭ:
- язвы ДПК, сочетающиеся с диареей;
- рецидивирующая послеоперационная пептическая ульцерация;
- множественная ульцерация;
- язвы дистального отдела двенадцатиперстной или тощей кишки;
- семейный анамнез пептической ульцерации.
У больных СЗЭ содержание гастрина в сыворотке крови при радиоиммунологическом определении повышено – 200–10000 нг/л (норма < 150 нг/л). Однако гастрин при СЗЭ не всегда может быть отчетливо повышен. В этих случаях используются провокационные тесты с внутривенным введением кальция (5 мг/кг веса тела в час в течение 3 часов) или секретина (3 ЕД/кг/ч). Тест считается положительным, если содержание гастрина в сыворотке крови повышается в 2–3 раза по сравнению с базальным уровнем [11].
Следует иметь в виду, что базальная гастринемия может наблюдаться при язвенной болезни ДПК, пилородуоденальном стенозе, особенно при атрофическом гастрите (аутоиммунный гастрит типа А).
Выявление гиперсекреции НС1 натощак является наиболее простым и доступным методом, которым можно пользоваться для скрининга СЗЭ. Базальная выработка кислоты < 15 ммоль/ч (или 5 ммоль/ч после частичной резекции желудка) заставляет предполагать наличие гастриномы. Сочетание повышенного уровня гастрина в крови с повышением базальной выработки кислоты делает диагноз весьма вероятным. Так, рН < 2 при повышении гастрина > 200 нг/л позволяет заподозрить СЗЭ, а при > 1000 нг/л и кислом рН диагноз СЗЭ становится убедительным [7, 13].
Для диагностики гастродуоденальных язв пользуются рентгенологическим и эндоскопическим исследованиями. При СЗЭ в 38–68 % обнаруживаются одиночные дуоденальные язвы, в 14–52 % – множественные желудочно-дуоденальные язвы. В 8–10 % случаев гастриномы язвы верхних отделов ЖКТ могут не определяться.
К нам обратился опытный врач-кардиолог с просьбой проконсультировать родственницу. Причиной обращения была умеренная диарея (кашицеобразный стул 3–4 раза в день) и резкое повышение гастрина в сыворотке крови до 12 тыс. нг/л. Заподозрен СЗЭ, проведенное эндоскопическое исследование гастродуоденального изъязвления не выявило. Однако врач был убежден, что у больной гастринома, которая в некоторых случаях может протекать без образования язв. Исследование желудочной секреции больной не назначалось. Мы убедительно попросили исследовать желудочную секрецию. У больной была обнаружена ахлоргидрия, диагноз гастриномы исключен и установлен аутоиммунный атрофический фундальный гастрит (гастрит типа А).
Несмотря на современные диагностические возможности, все предоперационные и операционные попытки идентификации опухоли в 20–30 % случаев оказываются безрезультатными. Следует также отметить, что у 15–20 % больных СЗЭ имеются множественные эндокринные неоплазмы (МЭН-1). Поэтому больные, страдающие СЗЭ, должны подвергаться углубленному обследованию в отношении МЭН-1 [13, 14].
Для лечения дуоденальных язв при СЗЭ и гиперпаратиреозе необходимо использование высоких доз ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол). Только в отсутствие эффекта от длительного лечения и при наличии гастродуоденальных язв, осложненных тяжелыми кровотечениями, ставится вопрос о гастроэктомии.
МЭН-1 (синдром Вермера)
Семейно-детерминированное заболевание, при котором одновременно наблюдаются доброкачественные опухоли передней доли гипофиза, узловая гиперплазия (аденома) паращитовидных желез, множественные доброкачественные и злокачественные опухоли островковых клеток ПЖ, карциноидные опухоли, а также аденомы надпочечников и щитовидной железы.
Клинические проявления синдрома Вермера полиморфны и зависят от того, является ли опухоль функционирующей или нефункционирующей. Наиболее часто синдром Вермера проявляется сочетанием признаков, свойственных гиперпаратиреозу и СЗЭ. Гиперпаратиреоз наблюдается у 90 % пациентов с этим синдромом. При МЭН-1 СЗЭ наблюдается в 70 % случаев [12, 13, 15].
Приводим наше наблюдение.
У больной Д. 46 лет наблюдалась язвенная болезнь с тяжелым течением (перфорация язвы желудка, дважды массивное кровотечение из язвы луковицы ДПК) и мочекаменная болезнь. Кроме того, беспокоили выраженная мышечная слабость, сильные боли в коленных и голеностопных суставах, из-за чего пациентка перестала самостоятельно передвигаться, отмечалась потеря веса. Щитовидная железа увеличена, при пальпации обнаружены узловые образования плотной консистенции в нижних полюсах обеих долей. Отмечено повышение паратгормона до 21,7 МЕ/мл (при норме 1,2–5,0). При рентгенографии костей таза выявлен очаговый остеопороз. Диагностированы аденомы паращитовидной железы: первичный гиперпаратиреоз тяжелой степени.
Произведена операция, удалены крупные аденомы паращитовидной железы. При гистологическом исследовании отмечены аденомы из главных и светлых клеток паращитовидных желез. В послеоперационном периоде прогрессировала почечная недостаточность, возникло желудочно-кишечного кровотечение и больная при явлениях нарастающей почечной недостаточности, нарушении водно-электролитного баланса и кровопотере умерла.
При исследовании полученных на вскрытии материалов установлены следующие опухолевые поражения желез внутренней секреции: 1) аденома паращитовидной железы, выявленная при исследовании операционного материала, продуцирующая кальцитонин; 2) аденома хвоста ПЖ из D-клеток, продуцирующая гастрин; 3) паренхиматозная аденома щитовидной железы; 4) эозинофильная аденома передней доли, продуцирующая пролактин и соматотропный гормон; 5) аденома головки поджелудочной железы, построенная по типу карциноида и продуцирующая серотонин; 6) феохромоцитома левого надпочечника, продуцирующая норадреналин; 7) два узла в средостении, имеющие строение карциноида.
Таким образом, больная страдала МЭН, которую можно отнести к 1-му типу (синдрому Вернера). Ведущими в клинической картине являлись признаки гиперпаратиреоза и гастриномы с СЗЭ. Следует отметить, что до установления диагноза больная длительно лечилась в гастроэнтерологических отделениях по поводу язвенной болезни ДПК с осложнениями и в урологических – в связи с мочекаменной болезнью.
Общие принципы диагностики и лечения НЭО
Диагностика НЭО
Основная задача диагностики – выявление опухоли на ранней стадии. Трудности диагностики МЭН связаны с рядом причин. Прежде всего функционально неактивные опухоли без клинических проявлений зачастую обнаруживаются случайно. С другой стороны, даже при функционально активных опухолях в начале заболевания симптоматика может быть не очень выраженной и неспецифичной. Нельзя также забывать о множественных эндокринных аденомах.
Диагностические подходы направлены на определение локализации и характеристики первичной опухоли, необходимо выяснить, является ли опухоль функционально активной, степень ее злокачественности и наличие метастазов.
Общим маркером для всех НЭО остается уровень хромогранина А плазмы. Это очень чувствительный и специфичный маркер. Уровень хромогранина А в сыворотке крови повышается при НЭО, как секретирующих гормоны и амины, так и несекретирующих, поэтому определение данного гликопротеина может быть использовано для скрининговых исследований. Повышение уровня хромогранина А наблюдается у 87–99 % больных МЭН-1 и карциноидом. Повышение уровня хромогранина А > 10 нмоль/л (норма < 4,5 нмоль/л) указывает на наличие НЭО. Кроме того, определение уровня хромогранина А в крови может быть использовано для прогнозирования продолжительности жизни пациента. Так, уровень больше 75 нмоль/л наблюдается при метастазах опухоли и делает прогноз неблагоприятным [16–18].
Необходимо помнить, что при определении хромогранина A можно получить ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Ложноположительные результаты встречаются при хроническом атрофическом гастрите, приеме ингибиторов протонной помпы, почечной и сердечной недостаточностях; ложноотрицательные – при лечении опухоли аналогами соматостатина.
Более половины НЭО функционально активны. Секреция пептидных гормонов и аминов этими опухолями определяет клиническую картину.
Каждый тип НЭО секретирует различные гормоны и другие биологически активные вещества, дающие разнообразный набор клинических синдромов, которые позволяют заподозрить ту или иную НЭО:
- для гастриномы характерны гиперкислотность желудочного сока, вирулентное течение пептической язвы, диарея (СЗЭ);
- для карциноида – приливы, диарея, бронхоспазм, правожелудочковая сердечная недостаточность (карциноидный синдром);
- инсулинома характеризуется специфической, хорошо известной клинической картиной гипогликемического синдрома, гипогликемия с развитием острых состояний, обусловленных резким снижением уровня сахара в крови;
- синдром Вернера–Маррисона – водянистая диарея, гипокалиемия – характерны для випомы;
- при глюкагономе наблюдаются некролитический дерматит, анемия, диарея, сахарный диабет, похудание.
Типы опухолей, связанные с этими основными синдромами, характеризуются продукцией специфических гормонов, которые можно использовать как маркеры НЭО.
Больные с подобными гиперсекреторными синдромами нуждаются в уточнении биохимических и гормональных (определение специфических гормонов) параметров для подтверждения основного диагноза. Так, наличие выраженной гипогликемии (глюкоза < 2,5 ммоль/л) в сочетании с гиперинсулинемией (инсулин > 72 мед/мл) и концентрацией С-пептида в плазме крови > 6 нг/мл позволяет диагностировать инсулиному. У больных с рецидивирующими дуоденальными язвами гастринома диагностируется при уровне сывороточного гастрина, превышающего 200 пг/л, с базальной выработкой HCl > 15 мэкв/ч. Для карциноидной опухоли характерно увеличение содержания серотонина в крови, повышенное выделение метаболита серотонина (5-оксииндолуксусной кислоты) с мочой (более 150 мг/сут). При упорной холероподобной диарее уровень сывороточного ВИП выше 250 пг/мл указывает на наличие випомы.
Лабораторные исследования (биохимическое, радиоиммунное и иммуноферментное определения гормонов) позволяют констатировать наличие НЭО, но не дают представления о ее локализации, размерах и наличии метастазов. Эти задачи решают инструментальные методы исследования. С помощью ультразвукового исследования, компьютерной, магнитно-резонансной томографии можно обнаружить только 20–40 % опухолей размером от 1 до 2 см (опухоли менее 1 см эти методы не выявляют) [19, 20]. Эндоскопическая ультрасонография повышает диагностические возможности и позволяет выявлять опухоль размером 0,2–0,3 мм. Опухоли ПЖ и ДПК диаметром от 1 до 2 см обнаруживаются более чем в 90 % случаев [21, 22].
Новые возможности в диагностике НЭО открылись с использованием синтетических аналогов соматостатина, меченных изотопом индия (111In).
Соматостатин занимает особое место среди гастроинтестинальных гормонов. Соматостатин тормозит продукцию других гормонов благодаря наличию рецепторов соматостатина у большинства типов нейроэндокринных клеток. Опухоли, развившиеся из нейроэндокринных клеток, сохраняют соматостатиновые рецепторы.
Как показали исследования на культуре клеток НЭО, после взаимодействия с соматотропными рецепторами радиоактивный октреотид обнаруживается в цитоплазме органелл, особенно в аппарате Гольджи, лизосомах и в секреторных гранулах. In vivo введенный внутривенно меченный радиоактивным 111In октреотид (октреоскан) через 24–48 часов определяется на соматостатиновых рецепторах и при сцинтиграфии на гамма-камере позволяет визуализировать соматостатин-позитивную опухоль [22]. По данным Европейских многоцентровых исследований, включивших 350 пациентов, у 80 % из них было определено местоположение опухоли (глюкaгoнома – 100 %, випома – 88 %, карциноид – 87 %, нефункционирующие островковоклеточные опухоли – 82 %, инсулинома – 46 %) [23].
Радиоизотопный октреотид может быть использован как для внутриоперационного определения НЭО и ее метастазов, так и для оценки радикальности проведенной операции. Так, если радиоактивная метка перестает определяться после операции, значит, вся ткань опухоли, включая метастазы при их наличии, удалена [24].
Лечение НЭО
Радикальное лечение НЭО – хирургическое. Однако трудности определения локализации опухоли, множественность неоплазм, в т. ч. имеющих различное происхождение (МЭН), метастазирование опухоли затрудняют хирургическое вмешательство или делают его невыполнимым [25]. Больные НЭО нуждаются в консервативном симптоматическом и цитостатическом лечении (химио-, биотерапия аналогами соматостатина, радионуклидная терапия).
Возможности химиотерапии в лечении злокачественных НЭО ограничены. Моно- и полихимиотерапия могут проводиться только в случаях быстрого роста опухоли и низкой степени ее дифференцировки. Для химиотерапии рекомендуется использовать следующие препараты: стрептозоцин, доксорубицин, циспластин, араназа, 5-фторурацил. Применяются и различные комбинации названных препаратов, при этом получены лучшие результаты. В настоящее время принято считать, что комбинация стрептозотоцин + доксорубицин наиболее эффективна [26, 27].
Важное место в лечении НЭО отводят симптоматическому лечению, направленному на устранение наиболее тяжелых клинических проявлений заболевания. Нередко в отсутствие показаний к оперативному лечению и химиотерапии симптоматическое лечение проводят терапевты общего профиля и гастроэнтерологи.
Аналог соматостатина октреотид может быть использован не только для диагностики, но и для лечения НЭО. Соматостатин – мощный фактор подавления гормональной гастроинтестинальной секреции. Блокируя рецепторы, соматостатин тормозит продукцию других гормонов. По данным литературы, трехнедельное лечение соматостатином больных карциноидом ДПК и ПЖ приводило к исчезновению диареи и приливов у 40–96 % больных, соответственно, уменьшался уровень метаболита серотонина 5-оксииндолуксусной кислоты в моче и хромогранина А – в сыворотке крови. При лечении других НЭО гастрином, глюкогеном и инсулином положительное влияние на клинические и лабораторные проявления наблюдались реже – менее чем в 50 % случаев [28, 29].
Природный соматостатин имеет короткий период полураспада (3 минуты), поэтому он не может быть применен в клинической практике. В лечебных целях используется аналог соматостатина октреотид (сандостатин), полураспад которого равен 2 часам. Этот препарат нашел применение при острых ситуациях, например при язвенных кровотечениях. Для продолжительного лечения НЭО из-за необходимости частых инъекций (3–4 раза в день) он малопригоден. В настоящее время для биотерапии НЭО используются аналоги соматостатина пролонгированного действия: Сандостатин Лар, Октреотид-депо, ланреотид.
Наиболее широкое применение нашел Сандостатин Лар. Препарат выпускается в виде микросфер для приготовления суспензии для инъекций по 10, 20, 30 мг во флаконе с двумя растворителями (2 мл в ампуле). Сандостатин Лар назначают по 10–30 мг 1 раз в месяц, вводят только глубоко внутримышечно в ягодичную мышцу.
Больным, не получавшим ранее лечения сандостатином, рекомендуется начинать его именно с п/к введения сандостатина в дозе 1 мг 3 раза в сутки в течение короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Сандостатин Лар. Рекомендуется начинать лечение с назначения его в дозе 20 мг каждые 4 недели. В случае когда терапия Сандостатином Лар в течение 3 месяцев обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, можно снизить дозу Сандостатина Лар до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели. Пациентам, которым удалось достичь только частичного контроля симптомов после 3 месяцев лечения Сандостатином Лар, дозу препарата можно увеличивать до 30 мг каждые 4 недели.
Лечение аналогами соматостатина не только приводит к уменьшению симптомов НЭО, но и контролирует рост опухоли. Антипролиферативный эффект аналогов соматостатина был проанализирован в ряде исследований. В большинстве из них частичная и полная ремиссия равнялась 8–10 %, но стабилизация болезни наблюдалась у 50 % [30–32].
Таким образом, с появлением биотерапии аналогами соматостатина связывают огромный шаг вперед в лечении НЭО. Показано, что аналоги соматостатина эффективны не только для уменьшения симптомов: они влияют также на замедление прогрессирования заболевания.
В последние годы открылись новые возможности терапии злокачественных НЭО, что связано с внедрением в клиническую практику радионуклидной терапии (РНТ). Радиоактивный октреотид, внедряясь в опухолевую клетку, приводит к значительному подавлению секреции гормонов и антипролиферативному эффекту. Для проведения РТН разработаны конъюгаты DOTA, Tyr3 октреотида, меченного (1111In) и (90Y). Некоторое время для радионуклидной терапии пептидных рецепторов использовали высокие дозы [1111In] октреотида, но объективные реакции опухоли были недостаточными [33]. Для радиотерапии более эффективно применение высоких кумулятивных доз (90Y) октреотида. Общий объективный ответ пациентов с прогрессирующими НЭО, получавших этот препарат, составил 23 %. Стабилизация заболевания наступила у 69 %, общее клиническое улучшение у 63 % больных. Недавно получены многообещающие результаты применения (177Lu) октреотида в кумулятивной дозе до 600–800 мКю (22,2–29,6 ГБк) от 103 больных эндокринными опухолями. У 3 (2 %) больных наступила полная, у 32 (26 %) частичная ремиссия, минимальный ответ (уменьшение диаметра опухоли на 25–50 %) отмечен у 24 (19 %) больных, стабилизация заболевания наступила в 44 (35 %), а прогрессирование в 22 (18 %) случаях. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных со стабилизацией или регрессом опухоли после лечения составила более 36 месяцев [33, 34].
Заключение
За последние 25 лет отмечается существенный рост частоты обнаружения НЭО, значимый прогресс достигнут в изучение нейроэндокринной системы и НЭО. Пройден путь от накопления первичной информации о гормонально обусловленных заболеваниях до разработки новейших диагностических методов и совершенствования терапии НЭО. Ранняя диагностик, а следовательно, своевременно начатое лечение во многом зависят от повышения осведомленности врачей общей практики (терапевтов и гастроэнтерологов) о современных возможностях диагностики и лечения НЭО.
