Начнем с общего представления съезда: Society of Neurooncology (SNO) – Ассоциация нейроонкологов США с международным членством, на минувшем мероприятии отметившая свое 15-летие. Фактически это аналог ASCO в области нейроонкологии, и его 15-летие можно считать примерным сроком формирования нового специфического направления в онкологии. Конечно, масштабы этих мероприятий несравнимы, в SNO 2010 принимали участие около 1500 человек. Однако на нас произвел впечатление даже сам по себе перечень научной тематики по разделам [1]:
- модели опухолей (in vivo/in vitro);
- хирургия;
- лучевая терапия;
- нейровизуализация;
- стволовые клетки;
- текущие научные исследования;
- качество жизни пациентов;
- преклинические исследования;
- педиатрическая нейроонкология;
- преклинические исследования в педиатрической нейроонкологии;
- вопросы сознания;
- медицинская онкология;
- иммунология;
- опухолевые маркеры;
- патоморфология.
В настоящем обзоре основное внимание будет уделено клиническим направлениям научной программы в области лечения злокачественных глиом, остальных разделов мы коснемся только отчасти.
Большая часть представленных на съезде работ в области клинической нейроонкологии, касающихся лечения злокачественных глиом, освещала текущие или завершенные исследования с использованием таргетных препаратов – бевацизумаба, сунитиниба, цедираниба, силенжитида, нимотузумаба.
T.N. Kreisl и соавт. представили результаты исследования II фазы по применению перорального мультикиназного ингибитора сунитиниба у пациентов с рецидивом глиобластомы. Больные были разделены на группы в зависимости от использования бевацизумаба в предыдущих схемах лечения: включены 28 пациентов, ранее получавших препарат, и 21 – без предшествующей терапии бевацизумабом. Только в одном случае выявлен частичный ответ (ЧО) на лечение и еще в четырех случаях – уменьшение размеров опухоли, недостаточное для трактовки ЧО по модифицированным критериям Макдональда. Сообщается, что ни в одном случае 6-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП) не была достигнута [2].
Т. Batchelor и соавт. представили результаты международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по использованию цедираниба (ингибитор VEGF-рецепторов) в монотерапии или в комбинации с ломустином в лечении больных с рецидивом глиобластомы. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2 : 2 : 1 в три группы: цедираниб, цедираниб + ломустин, ломустин + плацебо. К моменту анализа были включены 325 пациентов, достоверных данных за преимущество использования цедираниба получено не было [3]. В. Nabors и соавт. представили данные по эскалации дозы силенжитида в исследовании II фазы по оценке его эффективности в комбинации со стандартной схемой лечения больных с впервые диагностированной глиобластомой (химиолучевая терапия [ХЛТ] с темозоломидом) при неметилированном MGMT-(О6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза)-статусе опухоли. Определены предельно допустимые дозы препарата [4].
M. Westphal и соавт. сообщили об исследовании III фазы по сочетанному применению нимотузумаба (анти-EGFR) и стандартной схемы ХЛТ убольных с впервые выявленной глиобластомой. Включены 150 больных. Пока не получены данные безрецидивной и общей выживаемости [5].
В ряде исследований представлены результаты применения бевацизимаба (моноклональное антитело, селективно связывающееся с VEGF) у больных с рецидивом глиобластомы или в сочетании со стандартной ХЛТ у первичных пациентов.
M.R. Gilbert и соавт. представили данные рандомизированного исследования II фазы RTOG 0625 по оценке эффективности и безопасности лечения пациентов с первым рецидивом глиобластомы после ХЛТ бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 каждые 2 недели) или пролонгированным режимом использования темозоломида (75–100 мг/м2, 21 день прием – 7 дней перерыв). В первую группу были рандомизированы 57 пациентов, во вторую – 60. Показатель 6-месячной ВБП составил 39 и 40 % соответственно. В группе больных, получавших бевацизумаб + темозоломид, зарегистрирован один полный ответ (ПО) и 11 ЧО – 2 и 19 % соответственно. В группе бевацизумаба в сочетании с иринотеканом – 2 (4 %) ПО и 13 (24 %) ЧО. Профиль безопасности также оказался схожим: 10 (17 %) нежелательных явлений (НЯ) 4-й и 3 (5 %) – 5-й степени в группе темозоломида; 7 (12 %) и 3 (5 %) соответственно в группе иринотекана. Авторы заключают, что достигнута высокая эффективность терапии больных с рецидивом глиобластомы в обеих группах. Среди НЯ выявлена относительно высокая частота тромбоэмболических осложнений, а также отмечен один случай внутримозгового кровоизлияния [6].
Результаты использования комбинации бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 недели) и иринотекана (125/340 мг/м2 каждые 2 недели) у больных с рецидивом различных первичных злокачественных опухолей мозга сообщили S. Mоller и соавт. В нерандомизированное исследование II фазы были включены 77 пациентов (с глиобластомой – 32, анапластической астроцитомой – 13, анапластической олигодендроглиомой – 8, анапластической олигоастроцитомой – 5, астроцитомой II степени по ВОЗ – 8, олигоастроцитомой III степени – 2, глиосаркомой – 2, медуллобластомой – 1, пролактиномой – 1, злокачественной шванномой – 1, менингиомой – 1). У пациентов с глиобластомой выявлено 26 % ЧО и 70 % стабилизаций заболевания (СЗ), с глиомами III степени – 8 % ПО, 11 % ЧО, 46 % СЗ, с другими диагнозами – 17 % ПО и 83 % СЗ. В 7 случаях развились тромбоэмболические или геморрагические осложнения ≥ 3-й степени. Медиана ВБП составила 23 недели, что превосходит данные исторического контроля [7].
M.A. Badruddoja и соавт. представили результаты исследования II фазы по изучению комбинации бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 недели) и темозоломида в режиме 7 дней приема – 7 дней перерыв (100 мг/м2 на прием в день) у больных с рецидивом глиобластомы. Из 9 включенных пациентов у 8 выявлен ЧО на лечение по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием [8].
S. Sahebjam и соавт. ретроспективно проанализировали результаты лечения пациентов с рецидивом глиобластомы (n = 7), анапластической астроцитомы (n = 6) и “вторичной” анапластической астроцитомы/глиобластомы (n = 4) с использованием бевацизумаба в монотерапии либо в комбинации с химиотерапией (прокарбазин или темозоломид). Медиана ВБП составила 22,4 недели, а медиана общей выживаемости (ОВ) – 10,8 месяца. Частота объективного ответа на лечение была 40,9 % (6 ЧО и 1 ПО). Уменьшение отека мозга отмечено у 8 больных. Интересно, что у 6 из 9 пациентов, получавших дексаметазон, удалось снизить дозу в среднем на 44 % за 90 дней [9].
На основании результатов другого ретроспективного анализа использования комбинации бевацизумаба с пероральным этопозидом у больных с рецидивом злокачественной глиомы, прогрессирование у которых произошло на фоне применения бевацизумаба, D.F. Beverly и соавт. отметили определенную эффективность данного режима у больных с рецидивом анапластической глиомы (все 4 пациента живы не менее 11 месяцев после прогрессирования на фоне бевацизумаба в других комбинациях). У больных с рецидивом глиобластомы режим оказался неэффективным [10].
М.М. Mrugala и соавт. сообщили результаты ретроспективной оценки эффективности комбинации бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 недели) и карбоплатина (AUC 4–6 каждые 28 дней) у больных с рецидивом злокачественной глиомы. Были включены 15 пациентов с глиобластомой, двое с анапластической олигодендроглиомой и трое с высокозлокачественной глиомой. 6-месячная ВБП составила 40 %, а медиана ОВ – 78 недель среди больных с глиобластомой [11].
А. Desjardins и соавт. приводят обновленные данные исследования II фазы. Пациенты с впервые выявленной глиобластомой получали лечение в режиме бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 недели) на фоне ХЛТ с темозоломидом с последующей терапией комбинацией бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 недели), темозоломида (200 мг/м2, 5 дней приема – 23 дня перерыв) и иринотекана (125 или 340 мг/м2 каждые 2 недели). У проанализированных первыми 75 пациентов с медианой наблюдения 23 месяца ВБП достигла 14,5, а ОВ – 21,2 месяца. Одно- и двухлетняя выживаемость составила 79 и 45 % соответственно. Причем у больных 3-го класса по RPA (recurcive partitioning analysis) одногодичная выживаемость составила 100 %, двухлетняя – 68 %, а у больных 4-го класса по RPA – 92 и 39 % соответственно. Всего в исследование включены 125 больных, общие результаты будут доложены позже [12].
В нескольких работах были представлены негативные данные об эффективности новых режимов лечения рецидива глиобластомы: комбинации темсиролимус (mTOR-ингибитор) + бевацизумаб [13]; вориностат + изотретионин + карбоплатин [14]; вориностат + бортезомиб (ингибитор протеаcом) [15]; бендамустин (алкилирующий агент) [16] и некоторые др.
Интересна работа Memorial SloanKettering Cancer Center, посвященная анализу метастазирования глиобластомы. Считается, что использование таргетных препаратов, в частностибевацизумаба, может способствовать метастазированию глиобластомы. S.А. Goldlust и соавт. ретроспективно проанализировали данные 1904 пациентов с глиобластомой (240 из них получали бевацизумаб) на предмет выявления отдаленных от первичного очага метастазов и связи частоты их возникновения с использованием бевацизумаба. Всего было выявлено 36 случаев метастазирования опухоли (т. е. 1,9 %): лептоменингеальные метастазы (n = 26), отдаленные [в легкие (n = 1), бронхи (n = 1), кости (n = 1)], параспинальные (n = 1), спинальные и лептоменингеальные (n = 3), экстракраниальное прорастание опухоли (n = 3). Все случаи отдаленных метастазов подтверждены биопсией, случаи лептоменингеальных метастазов – данными только МРТ или МРТ в сочетании с анализом ликвора. Шесть из 36 пациентов с метастазами глиобластомы получали бевацизумаб (16,7 %), т. е. только у 2,5 % больных на терапии бевацизумабом развились метастазы опухоли. По сравнению с данными, полученными в общей группе, различия недостоверные. Медиана ОВ больных с метастазирующей глиобластомой составила 12,0 (1,5–56,0) месяцев с момента постановки диагноза и 3,9 (0,3–21,5) месяца после выявления метастазирования опухоли. Таким образом, можно сделать вывод, что у больных, получающих бевацизумаб, метастазы развиваются редко, а опухоль прогрессирует главным образом путем инфильтративного локального роста [17].
Продолжается поиск молекулярных маркеров опухолей, определяющих их чувствительность к тому или иному методу лечения и прогноз. Одной из наиболее обсуждаемых тем является мутация IDH-1 (изоцитратдегидрогеназа-1) при глиобастоме, наличие которой связывают с т. н. вторичным характером опухоли и значительно лучшим прогнозом, чем при первичной глиобластоме [18]. В некоторых работах указывается, что для таких глиобластом (с мутацией IDH-1) на МРТ характерно неинтенсивное накопление контраста и их распространение на колено мозолистого тела при преимущественном расположении в лобной области.
Широко обсуждались вопросы выработки новых критериев эффективности при применении методов нейровизуализации. С одной стороны, это обусловлено относительно давним происхождением наиболее популярных в научном мире критериев Макдональда, с другой – появлением таргетных препаратов, способных изменять проницаемость нормальных и патологических сосудов для контрастного вещества. Так, показано, что бевацизумаб стабилизирует эндотелий патологических и нормальных сосудов головного мозга, что приводит к значительному снижению накопления контраста. Однако такое снижение контрастирования не всегда соответствует уменьшению опухоли. Предложены новые критерии, учитывающие не только размеры контрастируемых участков, но и размеры очагов в режиме FLAIR, а также клинические данные (нарастание или разрешение неврологического дефицита, динамику доз кортикостероидов на фоне лечения и др.). Наконец, предложены новые подходы к оценке ответа опухоли на лечение с использованием диффузионно-взвешенной МРТ.
В заключение хотелось бы отметить, что в последнее десятилетие наметилась некоторая тенденция к улучшению результатов лечения больных со злокачественными глиомами вообще и с наиболее трудной из этой категории опухолью – глиобластомой. Первое значительное исследование, показавшее более высокую эффективность ХЛТ с темозоломидом по сравнению только с лучевой терапией, было завершено в 2005 г. Медиана ОВ составила 14,6 против 12,1 месяца со статистически достоверной разницей [19]. И с этого времени режим ХЛТ с темозоломидом стал стандартом первой линии лечения глиобластомы.
В последние годы была доказана эффективность бевацизумаба в качестве терапии рецидива глиобластомы – в монотерапии или в комбинации с различными химиопрепаратами (иринотекан, темозоломид, карбоплатин). С февраля 2009 г. FDA утвердило показание к использованию бевацизумаба при рецидиве глиобластомы в США, а в ноябре 2009 г. аналогичное решение было принято Фармкомитетом Российской Федерации. Наконец в самых последних исследованиях, завершающихся в настоящее время, достигнуты сравнительно высокие показатели ОВ (медиана ОВ составляет 21,2 месяца, а двухлетняя выживаемость – 45 %) у больных глиобластомой, которые получают стандартную ХЛТ с темозоломидом в комбинации с введением таргетного антиангиогенного препарата бевацизумаба каждые 2 недели [12].
Более подробно ознакомиться с материалами представленного нами симпозиума можно на сайте официального журнала общества нейроонкологов [1].
Информация об авторах:
Кобяков Григорий Львович – кандидат медицинских наук, руководитель группы химиотерапии
опухолей ЦНС НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН.
E-mail: GKobiakov@nsi.ru;
Смолин Алексей Владимирович – кандидат медицинских наук, старший ординатор
31-го радиотерапевтического отделения ФГУ ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.
Тел. 8 (495) 263-55-33, e-mail: oncolog@list.ru
