В начале 1980-х гг. в научной печати впервые появились сведения о карведилоле – новом неселективном β-адреноблокаторе (БАБ) со свойствами периферического вазодилататора, обусловленными сопутствующим антагонизмом к α1-адренорецепторам. В начале 1990-х гг. группа исследователей из Филадельфии под руководством Feuerstein G. обнаружила антиоксидантные свойства карведилола, характер и выраженность которых позволили говорить о его существенном отличии от других БАБ. Было установлено, что БАБ III поколения карведилол является лекарственным средством с улучшенным клиническим профилем и дополнительными преимуществами, выделяющими его из данного класса лекарственных средств.
Карведилол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и представляет собой рацемат двух энантиомеров (Rи S-форм). Блокада α1-адренорецепторов является следствием действия обоих энантиомеров, блокада β-адренорецепторов связана с эффектами S-формы. Особенностью карведилола является наличие в его молекуле карбазольной группы, определяющей уникальную относительно всех других БАБ способность препарата связывать образующиеся свободные радикалы (эффект “ловушки”).
При исследовании антиоксидантной активности карведилола на различных экспериментальных моделях in vitro (мембраны миокардиоцитов, гомогенаты мозговой ткани, липопротеиды низкой плотности, эндотелиоциты) установлена его выраженная способность блокировать индуцируемые различными специфическими стимулами процессы липопероксидации [21]. Параллельно удалось установить, что при реализации антиоксидантного действия карведилола не происходит истощения клеточного пула естественных антиоксидантов – α-токоферола (витамин Е) и глутатиона, вероятно из-за снижения потребности в расходовании этих субстратов.
В эквивалентных дозировках карведилол существенно превосходит пропранолол и метопролол в отношении предотвращения таких последствий экспериментального ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, как его некроз, систолическая дисфункция, жизнеугрожающие аритмии [5]. Кроме того, в отличие от других БАБ карведилол оказывает местный противовоспалительный эффект, уменьшая инфильтрацию нейтрофилами поврежденной зоны за счет подавления экспрессии молекул адгезии, активируемой свободными радикалами [21].
В отличие от пропранолола карведилол предотвращает апоптоз миокардиоцитов, играющий важную роль в прогрессировании дисфункции декомпенсированного миокарда. Установлено, что карведилол угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию апоптоз-индуцирующих белков: Fas – протеина, фактора некроза опухоли α [5].
В сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что карведилол снижает активность миелопероксидазы и угнетает свободно-радикальное окисление липидов [7]. Исследования, отражающие особенности механизма действия карведилола, представлены в таблице.
Таблица.Исследования, отражающие механизмы действия карведилола.
На 50-й ежегодной сессии Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology; ACC) были приведены результаты исследования по оценке клинической эффективности карведилола в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), свидетельствующие о благоприятном влиянии данного препарата на продолжительность и качество жизни пациентов.
В ходе исследований эффективности карведилола, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 пациентов с легкой и умеренной ХСН, было установлено, что данный препарат в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает общую смертность, а также частоту госпитализаций (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997).
В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise, 1996) назначение карведилола 278 больным умеренной и тяжелой ХСН на 39 % снижало комбинированный риск смерти и госпитализации независимо от их причины и на 46 % – число случаев госпитализации по поводу сердечнососудистых заболеваний.
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании COPERNICUS показано, что карведилол на 35 % снижает общую смертность у крайне тяжелых больных ХСН III–IV функционального класса (ФК) [15]. В данном клиническом исследовании принимали участие 2289 пациентов, ФВ ЛЖ у которых была менее 25 %, несмотря на проводимую терапию. Пациенты были рандомизированы на две группы. Первую составили больные, получавшие в дополнение к стандартной терапии ХСН карведилол, а вторую – плацебо.
У пациентов, получавших карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20 % уменьшилась частота госпитализаций по любой причине, на 26 % – вследствие обострения сердечно-сосудистых заболеваний, на 33 % – вследствие утяжеления ХСН. Назначение данного карведилола пациентам, находившимся на стационарном лечении, приводило к существенному сокращению (на 27 %) количества койко-дней. Больным, получавшим карведилол, реже назначались диуретики и инотропные средства.
Длительная терапия карведилолом снижала уровень смертности среди больных ХСН, частоту и длительность госпитализаций, улучшала качество жизни, замедляла прогрессирование заболевания, а также хорошо переносилась больными. Результаты данного исследования опровергли мнение о возможности неблагоприятного влияния карведилола на течение ХСН. Исследование COPERNICUS было досрочно прекращено в связи с явным преимуществом карведилола по сравнению с плацебо.
Известно, что ХСН сопровождается изменением гемодинамических характеристик и структуры миокарда – этот патологический процесс получил название “ремоделирование миокарда”. У больных ХСН, в течение двух лет постоянно принимавших карведилол, наблюдалось существенное уменьшение конечного систолического и конечного диастолического размеров ЛЖ, что свидетельствует о восстановлении сократительной способности миокарда и улучшении эвакуации крови из полости ЛЖ (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997).
Липофильность карведилола и метопролола дает им несомненные преимущества перед гидрофильными БАБ. Имеются убедительные доказательства того, что преимущественно липофильные БАБ снижают риск внезапной смерти, являющейся частым исходом у пациентов с ХСН.
В отличие от бисопролола и метопролола сукцината карведилол уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, а следовательно, посленагрузку на ЛЖ, что крайне важно у больных ХСН. Именно благодаря своему сосудорасширяющему действию карведилол улучшает сократительную функцию ЛЖ в большей степени, чем другие БАБ, например метопролол [23].
Также нетипичные для обычных БАБ свойства карведилола объясняются его способностью блокировать α1-адренорецепторы. В частности, этот препарат вызывает вазодилатацию почечных и мозговых артерий, предотвращает вазоконстрикцию системных и коронарных артерий в условиях стресса и во время курения.
Установлено, что карведилол может предупреждать развитие толерантности к нитратам у больных ХСН. Это делает его БАБ первого ряда для лечения ХСН у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения [17].
При сахарном диабете бисопролол, метопролол и другие БАБ уменьшают экскрецию альбумина с мочой пропорционально снижению уровня артериального давления. Напротив, антиальбуминурическое действие карведилола отчасти не зависит от его антигипертензивного эффекта и сравнимо с таковым у ингибиторов АПФ (ИАПФ), блокаторов АТ1-рецепторов к ангиотензину, верапамила и индапамида.
Опубликованные в 1996 г. результаты исследования USCP (US Carvedilol Heart Failure Program) получили широкий резонанс среди кардиологов, поскольку выяснилось, что 6-месячный прием карведилола (на фоне базисной терапии ИАПФ и диуретиком) снижает количество смертельных исходов на 65 % (в т. ч. внезапной сердечной смерти на 56 %) в сравнении с клинически сопоставимой группой больных ХСН, принимавших в дополнение к ИАПФ и диуретику плацебо [15]. Ни в одном из многоцентровых исследований средства фармакотерапии ХСН не было зарегистрировано столь существенного улучшения выживаемости больных.
В исследовании СНRISТМАS впервые была продемонстрирована возможность “включения” в функционирование значительных по объему зон гибернированного миокарда на фоне длительного приема карведилола у пациентов с хронической коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ [3].
По данным мета-анализа 14 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, включивших около 2 тыс. больных, средний прирост ФВ ЛЖ под влиянием карведилола у больных ХСН достоверно (примерно вдвое) превысил таковой на фоне терапии метопрололом CR/XL [14].
В исследовании СОМЕТ (317 центров 15 европейских стран – более 3000 пациентов со стабильной ХСН II–IV ФК по NYHA) было впервые проведено прямое сравнение карведилола и селективного БАБ II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект. При сроке наблюдения 58 месяцев карведилол на 17 % (p < 0,0001) снижал риск смерти больных в сравнении с метопрололом, что обусловило средний “выигрыш” в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет [4].
На фоне терапии карведилолом у больных ХСН достоверно снижается масса миокарда ЛЖ и уменьшается степень митральной регургитации [13]. Совместное назначение карведилола с ИАПФ приводит к большему снижению гипертрофии ЛЖ, чем при лечении больных только ИАПФ [17].
В исследовании CAFE (Carvedilol in Atrial Fibrillation Evaluation) карведилол продемонстрировал аналогичный с дигоксином эффект у больных ХСН, имеющих фибрилляцию предсердий, а совместное назначение этих препаратов приводило к более адекватному контролю сердечного ритма, улучшению насосной функции сердца и уменьшению клинических проявлений ХСН [11].
В исследовании CARMEN напрямую сравнивались антиремоделирующие эффекты ИАПФ (эналаприла) и карведилола, а также их комбинации у 572 больных ХСН преимущественно II ФК. Наиболее эффективной в плане уменьшения конечного систолического объема ЛЖ оказалась комбинация этих препаратов. Однако неожиданным стало то обстоятельство, что у больных, получавших карведилол как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ИАПФ, наблюдалось обратное развитие процесса ремоделирования ЛЖ, чего не происходило на фоне монотерапии ИАПФ. Оказалось, что карведилол не только не уступает, но и превосходит ИАПФ по антиремодулирующему эффекту.
В исследовании CAPRICORN (163 центра, 17 стран, 1959 больных) добавление карведилола к рутинной терапии (аспирин, ИАПФ, нитpaты) у больных систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ < 40 %) в острой фазе инфаркта миокарда и последующий его длительный прием (2 года и более) повышали выживаемость испытуемых на 23 %, снижая частоту возникновения нефатального инфаркта миокарда на 41 %. Кроме того, в этом исследовании был продемонстрирован выраженный антиремодулирующий эффект карведилола: в течение 6 месяцев после инфаркта миокарда препарат препятствовал прогрессирующему увеличению конечного диастолического объема ЛЖ, способствовал уменьшению конечного систолического объема ЛЖ и росту ФВ ЛЖ [22]. В том же исследовании на фоне приема препарата показано значительное снижение частоты как желудочковых, так и наджелудочковых аритмий в постинфарктном периоде, на основании чего постинфарктная дисфункция ЛЖ была зарегистрирована как показание к применению карведилола (2003).
В серии плацебо-контролируемых исследований было продемонстрировано, что в отличие от плацебо, метопролола и доксазозина прием карведилола больными ХСН ассоциируется со стойким сохранением цГМФзависимой сосудорасширительной реакции на нитроглицерин на фоне его постоянной инфузии [18].
Карведилол в отличие от других БАБ не вызывает дислипидемии, не увеличивает концентрацию триглицеридов и не уменьшает количество антиатерогенных липопротеидов высокой плотности, что объясняется его α1-адреноблокирующими свойствами [8].
В отличие от обычных β-адреноблокаторов карведилол не только не усугубляет, но, по некоторым данным, даже уменьшает выраженность инсулинорезистентности [10]. Cпособность карведилола блокировать α1-адренорецепторы делает его препаратом первого ряда для длительного лечения ХСН у больных с сопутствующим сахарным диабетом [9]. Антигипертензивный эффект карведилола реализуется в основном за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов, он также улучшает почечный кровоток [18] и вызывает регресс гипертрофии ЛЖ [20].
В нашей работе (Сулимов В.А., Напалков Д.А., Сеидова Н.М., 2010) было также продемонстрировано позитивное влияние карведилола на такой параметр ЭКГ, как микроальтернация зубца Т. Альтернация зубца Т (TWA) – это числовая характеристика изменений морфологии зубца, проявляющихся на ЭКГ в виде чередования комплексов QRS различных типов. При проведении тестов с физической нагрузкой TWA представляется как снижение амплитуды или полярности зубцов Т и изменение морфологии сегмента ST в разных комплексах. TWA отражает фазу реполяризации кардиомиоцитов и является одним из важных предикторов электрической нестабильности миокарда, независимым предвестником развития угрожающей жизни аритмии и внезапной сердечной смерти, в ряде случаев сопоставимым с данными электрофизиологического исследования [2].
Известно, что терапия БАБ снижает амплитуду TWA. В исследовании Klingenheben и соавт. была изучена группа пациентов из 54 человек, в анамнезе имеющих пароксизмальную желудочковую тахикардию. У 12 пациентов выявлена TWA (9,1 ± 5,8 против 8,5 ± 5,7 μV, p > 0,05). После назначения БАБ отмечено уменьшение TWA на 35 % в группе метопролола (с 7,9 ± 6,0 до 4,9 ± 4,2 μV; p < 0,001) и на 38 % – в группе соталола (с 8,6 ± 6,8 до 5,4 ± 2,3 μV; p = 0,001). У восьми пациентов с положительным TWA до лечения повторное измерение выявило отрицательные результаты [12].
Тем не менее в доступных литературных источниках нами не было найдено указаний на работы, в которых бы изучались возможность модулирования вариабельности сердечного ритма и влияние на феномен TWA у пациентов с начальными стадиями ХСН при помощи карведилола, что и послужило целью нашего исследования.
В наше рандомизированное исследование продолжительностью 6 месяцев были включены 84 пациента с ХСН I–II ФК по NYHA и ФВ ЛЖ 45–55 %, в т. ч. 41 (48,8 %) мужчина и 43 (51,2 %) женщины. Средний возраст в целом по группе составил 66,1 ± 9,3 года. Распределение больных в зависимости от ФК ХСН было следующим: I ФК – 36 (42,8 %), II ФК – 48 (57,2 %). У 46 (54,7 %) пациентов ХСН развилась на фоне артериальной гипертензии (АГ), в 38,2 % случаев (26 пациентов) – на фоне сочетания АГ и ИБС.
Критерии включения в исследование:
- ИБС и АГ с признаками ХСН I–II ФК по NYHA;
- ФВ ЛЖ 45–55 %;
- синусовый ритм 60 и более ударов в минуту;
- стабильное течение ХСН в течение последних 7 дней.
Не включались в исследование пациенты с ХСН III–IV ФК по NYHA, сахарным диабетом, инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев, нарушением мозгового кровообращения в течение последнего года, ХОБЛ, тяжелыми соматическими заболеваниями, кардиомиопатиями, миокардитами.
Среднесуточные дозы карведилола и метопролола составили 36,8 ± 8,3 и 51,7 ± 13,8 мг соответственно.
Средняя дневная ЧСС на фоне терапии карведилолом снижалась на 21,7 % (p < 0,001), а в ночные часы – на 14,2 % (p < 0,001). В группе больных, получавших метопролол, средняя дневная ЧСС уменьшилась на 14,8 % (p < 0,01), а в ночные часы на 16,3 % (p < 0,05). В группе больных, получавших карведилол, среднее количество одиночных желудочковых экстрасистол и желудочковых экстрасистол высоких градаций достоверно уменьшилось на 73,4 и 66 % соответственно (p < 0,05).
В группе пациентов, получавших метопролол, достоверно уменьшилось среднее количество одиночных и парных наджелудочковых экстрасистол (НЖЭ) – на 66,2 и 50,0 % соответственно (p < 0,05). Пароксизмальные суправентрикулярные аритмии наблюдались у большинства больных исходно и сохранялись на фоне терапии БАБ. В группе карведилола среднее число одиночных НЖЭ уменьшилось на 66,4 %, а парных НЖЭ – на 51,2 % (p < 0,05). Нарушений проводимости выявлено не было.
Включение карведилола в схему лечения больных ХСН сопровождалось достоверно более выраженным по сравнению с метопролола тартратом (54 против 47 %; p < 0,05) уменьшением максимального показателя микроальтернации (TWAmax) и микроальтернации при ЧСС 100 уд/мин (TWA ЧСС 100) в группе пациентов с TWA. Отмечена достоверность различия динамики показателей TWAmax и TWA ЧСС 100 между группами карведилола и метопролола (p < 0,03). У 2 пациентов с TWA на фоне приема карведилола в течение 6 месяцев при повторном исследовании положительная альтернация зубца Т исчезла.
Исследование показало, что карведилол в несколько большей степени, чем метопролол, оказывал позитивное влияние на TWA, являющуюся фактором риска аритмических осложнений и внезапной смерти у пациентов с ХСН.
Таким образом, карведилол стоит в ряду наиболее эффективных препаратов класса БАБ, в настоящее время применяемых при лечении сердечнососудистых заболеваний. Препарат способен снижать общее периферическое сосудистое сопротивление и улучшать кровоток в почках путем блокады α-адренорецепторов гладкомышечной мускулатуры сосудов и юкстагломерулярного аппарата почек. Карведилол может способствовать улучшению липидного профиля, повышая чувствительность тканей к инсулину. Препарат способен уменьшать микроальбуминурию, что дополняет его преимущества перед традиционными БАБ у пациентов с сахарным диабетом. Карведилол является одним из немногих БАБ, улучшающих отдаленный прогноз пациентов с перенесенным инфарктом миокарда. При длительном использовании карведилола у больных ХСН наблюдается наиболее выраженное снижение смертности, в т. ч. от жизнеугрожающих аритмий.
В настоящее время на российском рынке присутствуют несколько генериков карведилола, к числу которых относится, в частности, препарат Карведигамма (Вёрваг Фарма, Германия).
Информация об авторах:
Напалков Дмитрий Александрович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии № 1,
ученый секретарь Первого Московского государственного
медицинского университета им. И.М. Сеченова.
E-mail: dminap@mail.ru;
Сеидова Наргиз Миралламовна – аспирант кафедры факультетской терапии № 1 Первого Московского
государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (499) 248-62-22
