Вмарте 2013 г. FDA одобрило препарат канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Он стал первым представителем нового класса пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), разрешенным к применению в США. В Европе в ноябре 2012 г. был одобрен другой препарат этого класса – дапаглифлозин, которому ранее было отказано в регистрации в США в связи с подозрением на повышенный риск развития рака молочной железы и мочевого пузыря. После проведения дополнительных исследований производитель вновь подал заявку на регистрацию дапаглифлозин в США в июле 2013 г. В свою очередь канаглифлозин находится на рассмотрении в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA). В FDA также подана заявка на регистрацию эмпаглифлозина, а в японские регуляторные органы – заявка на регистрацию ипраглифлозина и лузеоглифлозина. Клинические испытания проходят еще несколько препаратов с аналогичным механизмом действия различных производителей [1]. Все они предназначены для лечения СД2. В мае этого года также было объявлено о начале II фазы клинических испытаний по изучению эффективности и безопасности неселективного ингибитора натрийзависимых переносчиков глюкозы 1-го и 2-го типов (SGLT1 и SGLT2) LX4211 для больных СД 1 типа.
Механизм действия и история создания
Ингибиторы SGLT снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.
У здоровых людей в клубочках почек за сутки фильтруется примерно180 г глюкозы, которая подвергается практически полной реабсорбции в проксимальных канальцах [2, 3]. Глюкозурия развивается в случае, когда скорость поступления глюкозы в нефрон выше 260–350 мг/мин/1,73 м² [4]. Девяносто процентов глюкозы реабсорбируются в начальной части проксимального канальца (S1 сегмент). Основным натрийзависимым переносчиком глюкозы, ответственным за ее реабсорбцию в S1-сегменте, является SGLT2-белок, состоящий из 672 аминокислот и содержащий 14 мембраносвязывающих сегментов [5]. Ингибирование SGLT2 посредством не зависимого от инсулина механизма приводит к снижению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах и увеличению ее экскреции с мочой с последующим снижением уровня глюкозы в плазме крови.
Другой SGLT, на 60 % идентичный SGLT2 по аминокислотному составу [5], определяется в тонкой кишке и в дистальных сегментах S2 и S3 проксимального канальца, где реабсорбируются примерно 10 % глюкозы, не подвергшейся обратному всасыванию в сегменте S1 [6, 7].
Первым веществом, у которого в 1930-х гг. была обнаружена способность тормозить активность транспортеров глюкозы в почках, был флоризин [1]. Антидиабетические свойства препарата изучались in vitro и в экспериментальных исследованиях на различных видах животных, в которых было показано, что за счет ингибирования обоих котранспортеров (SGLT1 и SGLT2) препарат повышает секрецию глюкозы с мочой, нормализует ее уровень в плазме крови, не вызывая гипогликемии [3]. Недостатками флоризина были его низкая биодоступность при приеме внутрь и потенциальная токсичность, в связи с чем его разработка в качестве антидиабетического препарата прекращена. Поскольку указанные недостатки флоризина связывали в основном с его неселективностью, на основе его структуры были разработаны вещества с преимущественным влиянием на SGLT2 [1].
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин – мощный и высокоселективный ингибитор SGLT2 обратимого действия, вызывающий дозозависимый сахароснижающий эффект натощак и после еды за счет стимуляции выведения глюкозы с мочой [8–10]. Длительное введение дапаглифлозина животным приводило к уменьшению продукции глюкозы печенью и увеличению ее поступления в печень, повышению чувствительности к инсулину, улучшению морфологии островков Лангерганса без уменьшения массы β-клеток. У больных СД2 препарат также вызывал дозозависимое снижение массы тела вследствие осмотического диуретического эффекта и потери калорий за счет глюкозурии [11, 12].
Дапаглифлозин обладает высокой (75 %) биодоступностью при введении внутрь, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, имеет линейную фармакокинетику и достаточно длительный период полувыведения (13,8 ± 9,4 часа), позволяющий применять его 1 раз в сутки [13, 14]. Он был изучен в 19 клинических исследованиях, включивших более 5000 пациентов, получавших препарат. Через 12–24 недели применения дапаглифлозина в виде монотерапии или в качестве дополнительного препарата к оральным антидиабетическим средствам (с инсулином или без него) снижение уровня гемоглобина A1c у больных СД2 составляло 0,54–0,89 % [15], а снижение массы – 2–3 кг по сравнению с плацебо [11, 12]. В группе дапаглифлозина также наблюдалось снижение артериального давления (систолического на 2–5, диастолического на 1,5–3,0 мм рт. ст.), не приведшее к повышению частоты сердечных сокращений, и увеличение гематокрита (на 1–2 %), что связывают с его диуретическим эффектом [14]. Частота гипогликемии при применении дапаглифлозина не отличалась от таковой при применении плацебо.
В целом препарат продемонстрировал благоприятный профиль побочных реакций. Однако в группе дапаглифлозина чаще, чем в группе плацебо, наблюдались инфекции урогенитального тракта (2–13 против 0–8 %) [14], переломы костей у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и редкие случаи поражения печени [15]. Кроме того, при анализе 11 клинических исследований, представленных при подаче заявки на регистрацию в FDA, было выявлено 9 (0,16 %) случаев рака мочевого пузыря среди 5478 пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 1 (0,03 %) случаем среди 3156 пациентов, не получавших препарат (р = 0,15). Частота рака молочной железы среди 2223 женщин, получавших дапаглифлозин (n = 9; 0,4 %), также оказалась выше, чем среди 1053 женщин в контрольной группе (n = 1; 0,09 %), хотя разница тоже имела недостоверный характер (р = 0,27) [15]. Тем не менее число случаев рака у пациентов, получавших дапаглифлозин, превысило ожидаемое (на основании эпидемиологических данных) у больных СД2. Все случаи рака мочевого пузыря были зарегистрированы в первые 2 года (43–727 дней) лечения [16]. Двум из девяти женщин с раком молочной железы диагноз был поставлен в первые 6 недель терапии [16]. При этом исходные факторы риска развития рака мочевого пузыря и молочной железы были одинаковыми в основной и контрольной группах. Для оценки риска развития злокачественных новообразований FDA запросило у компаний-разработчиков дополнительные данные. В июле 2013 г. к повторной заявке на регистрацию разработчики приложили данные нескольких новых клинических исследований и результаты длительного наблюдения (до 4 лет) за пациентами, участвовавшими в ранее представленных исследованиях, которые предстоит изучить сотрудникам FDA для оценки соотношения польза/риск дапаглифлозина.
EMA в отличие от FDA пришло к заключению, что польза дапаглифлозина превышает потенциальные риски, и зарегистрировало препарат для лечения больных СД2 в качестве дополнительного средства к диете и физическим упражнениям в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин, и для применения в виде монотерапии больных с непереносимостью метформина [17]. При этом эксперты EMA подчеркнули необходимость надзора за случаями рака мочевого пузыря и молочной железы и дальнейшего изучения препарата на лицах старше 75 лет и пациентах с риском развития гиповолиемии, гипотонии и электролитных нарушений. Дапаглифлозин не рекомендован больным с тяжелым нарушением функции почек. Эффективность и безопасность препарата при длительном применении уже изучаются в хорошо спланированных клинических программах [14].
Канаглифлозин
Канаглифлозин, как и дапаглифлозин, является избирательным ингибитором SGLT2 (со слабым действием на SGLT1) и имеет сходные фармакокинетические свойства (биодоступность при приеме внутрь – 65 %, период полувыведения – 10,6–13,1 часа, высокая степень связывания с белками плазмы, отсутствие выраженного метаболизма цитохромами P450 в печени) [18].
В клинических исследованиях канаглифлозин изучался на больных СД2 в виде монотерапии, а также в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином. В рамках III фазы клинических испытаний было проведено 9 рандомизированных мультицентровых клинических исследований препарата с участием примерно 10,3 тыс. пациентов, в т. ч. пожилого возраста и с умеренной почечной недостаточностью [19, 20]. Длительность применения канаглифлозина составляла в среднем 38 недель, 1832 пациентами – более 50 недель.
Лечение канаглифлозином приводило к клинически и статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак на 16,2–42,4 %, уровня HbA1c на 0,45–1,1 % и массы тела на 0,7–3,5 кг [21, 22]. В двух исследованиях, представленных на 72-й ежегодной научной сессии Американской диабетической ассоциации, канаглифлозин в суточной дозе 300 мг вызывал более выраженное, чем ситаглиптин и глимепирид, снижение уровня HbA1c и более выраженное, чем ситаглиптин, снижение массы тела при равной частоте побочных явлений [23, 24]. При монотерапии канаглифлозином наблюдали тенденцию к снижению по сравнению с плацебо уровня триглицеридов и повышение на 26-й неделе уровня холестерина липопротеидов высокой плотности на 6,8 и 6,1 % при применении в дозах 100 и 300 мг соответственно. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности также повышался: на 2,1 % – в группе, получавшей 100 мг препарата, и на 6,1 % – в группе, получавшей 300 мг [19, 25].
В целом канаглифлозин хорошо переносится. Например, в исследовании с участием пожилых пациентов частота нежелательных явлений была несколько выше, чем в группе плацебо, только в группе, получавшей 300 мг препарата (78,0 против 73,4 %), а при применении в дозе 100 мг не отличалась от таковой (72,2 против 73,4 %) [19]. Частота серьезных нежелательных явлений или отмены лечения из-за нежелательных явлений была низкой во всех группах.
Наиболее частыми побочными эффектами канаглифлозина в клинических исследованиях были инфекции мочевыводящих путей, генитальные грибковые инфекции, особенно у женщин, и учащение мочеиспускания [18]. Другие побочные явления включали снижение артериального давления, гиперкалиемию (особенно выраженную в дозе 300 мг) и гипогликемию. Риск развития ортостатической гипотонии и гиперкалиемии может ограничить применение канаглифлозина пациентами с нарушенной функцией почек и пониженным артериальным давлением, лицами пожилого возраста и больными, принимающими диуретики, ингибиторы АПФ и другие препараты, снижающие объем циркулирующей плазмы и/или повышающие уровень калия в крови [18, 26]. Кроме того, в длительных исследованиях (более года) применение канаглифлозина ассоциировалось со снижением минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в бедре и более высокой частотой переломов, чем в контрольной группе, однако различия балансировали на грани достоверности. В некоторых исследованиях также наблюдалось небольшое повышение риска развития острого или хронического панкреатита по отношению к препаратам сравнения [18].
При обсуждении вопроса о соотношении польза/риск канаглифлозина мнения экспертов Консультативной комиссии FDA разделились. Одобрение канаглифлозина поддержали 10 экспертов, «против» проголосовали 5. Особое беспокойство вызвала сердечно-сосудистая безопасность канаглифлозина, прежде всего возможное повышение риска развития инсульта. Повышение риска инсульта на 46 % было выявлено при анализе представленных в FDA промежуточных данных проходящего в настоящее время двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study; n = 4330) [26], целью которого стало изучение влияния канаглифлозина на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также и оценка его безопасности и переносимости пациентами с неадекватно контролируемым СД2 и повышенным сердечно-сосудистым риском [27]. Абсолютное число случаев инсульта было небольшим, он развивался преимущественно в первые 30 дней лечения канаглифлозином.
Препарат был разрешен к применению больными СД2 в сочетании с диетой и физическими упражнениями при условии, что держатель регистрационного удостоверения проведет дополнительные исследования по изучению безопасности канаглифлозина.
В письме FDA указывается на необходимость предоставления следующих данных, требующих проведения постмаркетинговых исследований:
- о влиянии препарата на сердечно-сосудистые исходы (в настоящее время проводится исследование CANVAS, окончательные результаты которого ожидаются не ранее 2015 г.);
- о риске развития злокачественных опухолей, панкреатита и других серьезных побочных эффектов (внедрение расширенной программы Фармаконадзора);
- о безопасности препарата в отношении костной ткани (проведение целенаправленного исследования);
- о фармакокинетике и фармакодинамике препарата в педиатрии (проведение целенаправленного исследования);
- о безопасности и эффективности препарата в педиатрии (проведение целенаправленного исследования) [28].
Кроме того, эксперты предостерегают врачей от назначения канаглифлозина больным СД 1 типа; пациентам с диабетическим кетоацидозом, тяжелой почечной недостаточностью и находящимся на диализе. В отличие от дапаглифлозина применение канаглифлозина (8000 пациенто-лет) не ассоциировалось с повышенным риском злокачественных новообразований, однако, как указано выше, FDA обязало производителя отслеживать этот риск в рамках расширенной программы Фармаконадзора.
Мнение экспертов об ингибиторах SGLT2 и их месте в терапии СД2
Мнение экспертов по поводу зарегистрированных ингибиторов SGLT2 неоднозначно. С одной стороны, препараты этого класса предлагают новые возможности в лечении СД2: прежде всего новый, не зависимый от инсулина механизм действия, отсутствие негативного влияния на массу тела и даже небольшое ее снижение, благоприятные фармакокинетические свойства и в целом хорошую переносимость [25, 26, 28–30]. С другой стороны, механизм действия ингибиторов SGLT2 направлен на клинические проявления диабета, а не на его причину [30]. Вследствие угнетения SGLT2 степень глюкозурии зависит от функции почек, а поскольку у больных диабетом она снижается по мере прогрессирования заболевания, эффективность этих препаратов в отдаленном периоде остается неизвестной. Кроме того, присутствие глюкозы в моче всегда рассматривалось как нежелательное явление, и многие врачи не готовы назначать лекарственные средства, вызывающие глюкозурию [30]. Последняя является и причиной их наиболее распространенных побочных эффектов – инфекций мочевыводящих путей и грибковых поражений гениталий. Опасения вызывает также безопасность обоих препаратов при их длительном применении.
Определить соотношение польза/риск нового класса сахароснижающих средств в отдаленном периоде и их место в терапии больных СД2 должны результаты новых клинических и эпидемиологических исследований, в т. ч. уже проведенных. Наряду с недостаточной изученностью применение ингибиторов SGLT2 в качестве препаратов первого ряда ограничивает высокая цена, поэтому в настоящее время эксперты рассматривают их как препараты второго ряда для больных СД2, для которых оказалось неэффективным лечение метформином, или для пациентов с его непереносимостью [26, 30].
Таким образом, регистрация дапаглифлозина в Европе и канаглифлозина в США ознаменовала появление на мировом фармацевтическом рынке нового класса антидиабетических препаратов – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Однако место этих препаратов в лечении СД2 должны определить результаты будущих клинических и фармакоэпидемиологических исследований.
