Обострение хронической обструктивной болезни легких. Роль и место оральных цефалоспоринов III поколения

Хроническая обструктив­ная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний чело­века, заставляя говорить о глобаль­ной эпидемии заболевания, истинные масштабы и последствия которой еще предстоит оценить [1, 2]. Не будет преувеличением сказать, что квин­тэссенцией ХОБЛ являются повторно перенесенные пациентами обостре­ния заболевания, корреспондирую­щие со скоростью падения легоч­ной функции, снижением качества жизни и летальностью. Так, в част­ности, “проспективная” летальность среди больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, спустя 180 дней (с момента поступления в стационар) составляет 16 %, 1 год - 23, 2 года - 32, а через 3 года - 39 % [3].

Согласно современным пред­ставлениям, под обострением ХОБЛ понимается “...продолжительное ухудшение состояния пациента, воз­никающее остро и сопровождающееся появлением/нарастанием выражен­ности таких симптомов, как одышка, кашель, а также увеличением объема мокроты и (или) изменением ее цвета, что, как правило, требует модифи­кации привычной терапии” [4]. При этом особое прогностическое значе­ние приобретает установление факта частых обострений заболевания (≥2 эпизодам в течение 12 месяцев), обу­словливающих более выраженное эндобронхиальное воспаление, более стремительное ухудшение бронхиаль­ной проходимости, худшее качество жизни и более высокую смертность [5, 6].

Отсюда представляется целесоо­бразным выделение особого феноти­па ХОБЛ, склонного к повторным/ частым обострениям (≥ 2/12 месяцев), для которого характерны следующие особенности [7]:

1. Факторы риска повторных/частых обострений.
2. Пожилой/старческий возраст.
3. Тяжесть течения ХОБЛ:

• более выраженная одышка;
• более выраженные нарушения брон­хиальной проходимости (ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду);
• более выраженная дыхательная недо­статочность (парциальное напряже­ние кислорода в артериальной крови).

4. Анамнестические указания на пред­шествующие обострения (в течение предыдущего года).

5. Воспаление:

• более выраженное эндобронхиаль­ное воспаление;
• более выраженное системное вос­паление.

6. Бактериальная нагрузка (при ста­бильном течении заболевания).

7. Хроническая бронхиальная гиперсе­креция.

8. Сопутствующие заболевания:

• сердечно-сосудистые;
• тревожно-депрессивные состояния; миопатия;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Подходы к ведению больных с обо­стрением ХОБЛ в настоящее время унифицированы и в общем виде вклю­чают:

• увеличение дозы/частоты приема ингаляционных бронхолитиков;
• системные глюкокортикоиды;
• кислородотерапию/респираторую поддержку;
• учет характера течения сопутствую­щих заболеваний;
• стратегию предотвращения повтор­ных обострений заболевания [8].

Менее определенным продолжи­тельное время оставался вопрос о роли антибактериальной терапии в обсуждаемой клинической ситуации — в пользу назначения антимикроб­ных препаратов свидетельствова­ла подтверждаемая в ≥50 % случаев бактериальная этиология обострений ХОБЛ. Однако едва ли не в каждом втором случае имела место вирусная или неинфекционная природа обо­стрения, что диктовало необходи­мость сдерживания антибиотической агрессии. Решение этого вопроса было подсказано в 1987 г. результа­тами исследования N.R. Anthonisen и соавт., предложивших выделять три клинических типа обострения ХОБЛ (рис. 1) и продемонстрировавших наи­большую эффективность антибакте­риальной терапии (против плацебо) пациентов с I и II типами обострения, что являлось косвенным указанием к преимущественно бактериальной этиологии обострений заболевания у данной категории больных [9].

Рисунок 1. Клиниеские типы обострения ХОБЛ по N.R. Anthonisen исоавт.[9].

Спустя 20 лет справедливость дан­ного положения была подтверждена выводами масштабного систематиче­ского обзора — чем тяжелее обостре­ние ХОБЛ, тем вероятнее его бакте­риальная природа и тем целесообраз­нее применение антибиотиков [10]. Одновременно было показано, что весьма надежным предиктором бак­териального обострения ХОБЛ явля­ется гнойный характер мокроты (см. таблицу).

Таблица. Характер мокроты и этиология обострений ХОБЛ [11-13].

В наиболее законченном виде пока­зания к назначению антибактериаль­ной терапии при обострении ХОБЛ были сформулированы на страницах согласительных рекомендаций ERS/ ESCMID (European Respiratory Society/ European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease, 2011) -рис. 2.

Рисунок 2. Показания к назначению антибактериальной терапии (АБТ) при обострении ХОБЛ [9,14].

Доминирующими микроорганизма­ми при бактериологическом исследо­вании образцов мокроты у пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ являются нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, частота выделе­ния которых составляет 13-46 %, 7-26 и 9-20 % соответственно. Необходимо отметить, что структура возбудителей зависит от выраженности нарушений бронхиальной проходимости. Так, при умеренной обструкции воздухо­носных путей наиболее частой микро­биологической находкой оказываются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis; напротив, при тяже­лых/крайне тяжелых вентиляцион­ных нарушениях возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и Pseudomonas aeruginosa [15].

Очевидно, что выбор антимикроб­ного препарата для эмпирической терапии в каждом конкретном случае должен минимизировать вероятность лечебной неудачи. Между тем часто­та клинической неэффективности при амбулаторном лечении обострений ХОБЛ составляет 13-25 %, что суще­ственно увеличивает расходы на веде­ние пациентов [16].

В последние годы все большее внимание при оценке эффективно­сти различных классов антибиоти­ков привлекает не только их способ­ность улучшать клиническое течение заболевания, но и частота эрадикации бактериальных возбудителей. Так, уровень маркеров воспаления в бронхиальном секрете у пациентов с персистирующей колонизацией воз­духоносных путей H. influenzae ока­зывается существенно выше, чем у пациентов со сходной выраженностью бронхиальной обструкции, но без колонизации бронхов. Персистенция H. influenzae ассоциируется с более стремительным ухудшением легоч­ной функции и сокращением вре­мени до очередного обострения заболевания. Одновременно с этим имеются многочисленные свидетель­ства корреляции между бактериоло­гической эффективностью разных режимов антимикробной терапии и продолжительностью т. н. безынфек- ционного периода, т. е. промежутка времени до следующего обострения ХОБЛ [15].

Для ведения больных, перенося­щих обострение ХОБЛ, в разное время предлагались антибактериальные пре­параты практически всех известных классов. Однако сегодня многие из них утратили свое значение и более не рассматриваются как оптимальные лекарственные средства. Причиной тому стали и доказанные в ходе после­дующих исследований менее высокая антимикробная и клиническая эффек­тивность, неприемлемый профиль безопасности, распространение устой­чивых микроорганизмов и неудобный режим дозирования. Так, согласно результатам мета-анализа, терапевти­ческий потенциал антибиотиков, отне­сенных к т. н. первой линии (ампи­циллин, амоксициллин, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин и др.), уступает таковому антибиоти­ков “второй” линии (амоксициллин/клавуланат, современные макролиды, пероральные цефалоспорины II-III поколений, “респираторные” фторхинолоны), являющихся более фар­макодинамически привлекательными и потому способными, в частности, преодолевать распространенные меха­низмы лекарственной устойчивости ключевых возбудителей инфекцион­ного обострения ХОБЛ [17]. В связи с этим особый интерес представляют антимикробные препараты, прошед­шие проверку временем, сохранившие высокую активность в отношении воз­будителей обострения ХОБЛ и про­должающие оставаться одним из тера­певтических предпочтений для совре­менного врача. Данная характеристика в полной мере относится и к пероральному цефалоспорину III поколения цефиксиму, который уже более 20 лет с успехом применяется в клинической практике, в т. ч. и по обсуждаемому в настоящей статье показанию [18].

Цефиксим демонстрирует актив­ность в отношении ведущих возбу­дителей внебольничных инфекций дыхательных путей, в т. ч. обостре­ния ХОБЛ: H. influenzae, M. catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и (в большинстве случаев) S. pneumoniae. С фармакодинамической точки зре­ния эффективность цефиксима опре­деляется временем, в течение которо­го концентрация несвязанного пре­парата в 4-5 раз превышает значение минимальной подавляющей кон­центрации (МПК) в очаге инфекции (Т > МПК) [19]. Для достижения опти­мального бактерицидного эффекта β-лактамного антибиотика показатель T > МПК должен перекрывать интер­вал между его последовательными введениями не менее чем на 50-60 %. С этой точки зрения цефиксим даже при однократном суточном приеме - среди пероральных цефалоспоринов цефиксим характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения, достигающим 3-4 часов [20] - обеспечивает требуемые условия для надежной эрадикации Haemophilus spp.(МПК ≤1 мкг/мл), чувствительно­го к пенициллину S. pneumoniae(МПК ≤1 мкг/мл) и M. catarrhalis. Здесь же следует упомянуть и активность антибиотика в отношении чувстви­тельных штаммов энтеробакте­рий (МПК ≤1 мкг/мл) - E. coli и K. pneumoniae [21].

Возможность однократного приема - важное свойство цефиксима, обеспе­чивающее высокую приверженность пациентов и несомненно эффектив­ность лечения [18]. Выводы о лучшей приверженности рекомендуемому режиму терапии при сокращении крат­ности приема лекарственного средства не подлежат сомнению. Так, J. Peshere и соавт. [22] было показано, что при однократном приеме в сутки лекар­ственного средства предписанный режим нарушался в 14,9 % случаев, а при трех- и более кратном приеме - в 27 % случаев. При этом очевидно, что достижение адекватной приверженно­сти пациента врачебным рекомендаци­ям не является самоцелью, поскольку невысокая приверженность сопрово­ждается более низкой терапевтической эффективностью. Этот тезис в пол­ной мере может быть применим и к антибактериальной терапии больных, перенесших внебольничные инфекции дыхательных путей [23, 24].

Все сказанное выше, а также хоро­шая переносимость цефиксима (наи­более частый побочный эффект при его приеме - диарея - в реальной практике встречается в 9,2 случая на 1000 пациентов [25]) объясняют высо­кую клиническую эффективность антибиотика при обострении ХОБЛ, достигающую > 80-85 %, соседствую­щую с таковой “респираторных” фторхинолонов и амоксициллина/ клавулана [18].

С целью повышения эффектив­ности лечения пациентов, нуждаю­щихся в применении антибиотиков, в настоящее время принято выделять отдельные фенотипы обострения ХОБЛ, разнящиеся между собой по ряду клинико-анамнестических пара­метров, структуре вероятных возбуди­телей, распространен-ности известных механизмов лекарственной устойчи­вости бактерий и, соответственно, тактике антибактериальной терапии. Прежде всего речь идет о выделении “неосложненного” и “осложненного” обострений ХОБЛ [26].

К “неосложненному” фенотипу относят больных с отсутствием факто­ров риска лекарственной устойчивости возбудителей обострения ХОБЛ/терапевтической неудачи:

• тяжелые/крайне тяжелые нару­шения бронхиальной проходимо­сти (постбронхолитический ОФВ₁ < 50 %);

• частые обострения (≥ 4/год);
• сопутствующие сердечно-сосуди­стые заболевания, сахарный диабет, почечная и печеночная недостаточ­ность;
• оксигенотерапия на дому;
• длительный прием глюкокортикоидов внутрь;
• пожилой и старческий возраст (> 65 лет);
• госпитализация по поводу обостре­ний ХОБЛ в предшествовавшие 12 месяцев;
• применение системных антибиоти­ков за последние 15 дней;
• истощение.

Для этой категории больных наи­более вероятными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis с при­родным уровнем чувствительности к антибиотикам. К фенотипу “ослож­ненного” обострения ХОБЛ относят больных с наличием хотя бы одно­го из перечисленных выше факто­ров риска лекарственной устойчи­вости/терапевтической неудачи. Для этой категории пациентов возрастает удельный вес представителей семей­ства Enterobacteriaceae, а также рези­стентных микроорганизмов (в част­ности, устойчивых к пенициллину S. pneumoniae, штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы).

Вероятно, одна из первых попы­ток реализовать на практике подход, учитывающий факторы риска лекар­ственной устойчивости/терапевти­ческой неудачи при выборе эмпири­ческой антибактериальной терапии больных, переносящих обострение ХОБЛ, была предпринята экспертами Германского химиотерапевтического общества Paul Ehrlich еще в 2002 г. [27]. Согласно сформулированным на стра­ницах этого документа положениям, пероральные цефалоспорины (в т. ч. цефиксим) наряду с ингибитороза­щищенными аминопенициллинами и “респираторными” фторхинолонами рассматривались в качестве препара­тов выбора для больных I—II типами обострения ХОБЛ по N.R. Anthonisen [9] (при наличии гнойной мокроты), в отсутствие выраженных нарушений бронхиальной проходимости (постбронхолитический ОФВ₁< 50 % от должных значений), серьезных сопут­ствующих заболеваний и частых обо­стрений (≥ 4/год).

Впрочем, авторы этого документа допускали возможность назначения цефалоспоринов и в отдельных случаях “осложненного” обострения заболева­ния, отвечающего следующим крите­риям:

• постбронхолитический ОФВ₁ = 35-50 %;
• наличие сопутствующих заболева­ний (сердечной недостаточности, почечной/печеночной недостаточ­ности);
• частые обострения заболевания (≥ 4/год).

В последующем, однако, основное внимание исследователей и экспер­тов было сосредоточено на изуче­нии эффективности и безопасности “респираторных” фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата как общепризнанных стандартах лечения “осложненного” обострения ХОБЛ, что привело к ужесточению критериев отбора пациентов, внедрению новых критериев оценки эффективности, таких как длительность “безынфекционного” периода, композитный показатель клинической неэффектив­ности и др. [28, 29]. Одновременно с этим происходило “угасание” инте­реса к другим классам антибиотиков, прежде всего к пероральным цефалоспоринам (в т. ч. и к цефиксиму), большинство работ с которыми (не всегда методологически безупречных) датировались 1980-1990-ми гг. Данные обстоятельства не могли не отразиться на страницах современ­ных руководств и клинических реко­мендаций, где пероральным цефалоспоринам наряду с амоксициллином, доксициклином, триметопримом/сульфаметоксазолом и “новыми” макролидами (азитромицином, кла- ритромицином) отводилась роль препаратов выбора при “неослож­ненном” обострении ХОБЛ (рис. 3). Вместе с тем нельзя не согласить­ся с мнением И.А. Гучева и соавт. [18], будто: “Высокая активность цефиксима в отношении возбудите­лей обострения неосложненной, а при определенной этиологии и осложнен­ной ХОБЛ позиционирует его в ряду средств, обеспечивающих не только высокую клиническую эффектив­ность, но и длительный безынфекционный период”. Дело за малым - за проведением хорошо организованных многоцентровых клинических иссле­дований с учетом современных взгля­дов на оценку эффективности анти­бактериальной терапии при обостре­нии ХОБЛ, которые бы подтвердили справедливость этого вывода.

Рисунок 3. Эмпирическая антибактериальная терапия при обострении ХОБЛ (с учетом факторов риска лекарственной устойчивости/терапевтической неудачи) [30].