Современная стратегия лечения эпилепсии заключается в обязательном назначении лекарственных средств (ЛС), предотвращающих развитие припадков. Для этого применяют различные классы противоэпилептических препаратов (ПЭП). Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но и социально значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвращать различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные проблемы (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии добиваться полного прекращения приема ПЭП [1], которые выбирают в зависимости от формы эпилепсии и типа эпилептических припадков. ПЭП первой линии (фенобарбитал, дифенин, карбамазепин и вальпроевая кислота) входят в число установленных ВОЗ «лучших покупок» для лечения неврологических заболеваний. Все эти ПЭП включены в Примерный перечень ВОЗ основных ЛС [2].
Пациенты с эпилепсией имеют право на льготное (бесплатное) получение ЛС. Анализ затрат на ПЭП, отпущенных за счет средств федерального бюджета в Красноярском крае за 2011–2014 гг., выявил существенные изменения, такие как трехкратное снижение затрат на ПЭП – с 15,8 млн руб. в 2011 г. до 5,2 млн в 2014-м. При этом средняя стоимость упаковки ПЭП также снизилась с 645,93 руб. в 2011 г. до 225,83 в 2014 г. за счет более широкого применения воспроизведенных препаратов [3].
Полученные данные по приоритетности финансовых затрат не позволяют выявлять качественные характеристики лекарственных назначений, соответствие закупаемых препаратов современным клиническим рекомендациям [4]. Для этих целей ВОЗ с 1996 г. рекомендована методология ATC/DDD в качестве международного стандарта лекарственной статистики (The International Working Group for Drug Statistics Methodology). АТС – это уникальный код каждого лекарственного препарата в соответствии с анатомо-химическо-терапевтической классификацией ЛС. DDD (defined daily dose, англ.) – установленная суточная доза ЛС для взрослых, ориентировочно приближенная к средней поддерживающей дозе при использовании ЛС по его основному показанию для взрослых. Потребление ЛС рассчитывается как количество DDD на 1000 человек в сутки, что позволяет приблизительно оцениввть потребление ЛС. Например, 10 DDD на 1000 человек в сутки означает, что 1% пациентов в среднем получает данное лечение каждый день [5].
Цель настоящего исследования – оценка потребления ПЭП в амбулаторной практике в системе льготного лекарственного обеспечения Красноярского края за 2011–2014 гг.
Материал и методы
Проведен анализ базы данных Министерства здравоохранения Красноярского края в отношении ЛС, отпущенных за счет средств федерального и регионального бюджетов пациентам – жителям Красноярского края, страдающим эпилепсией, за 2011–2014 гг. Выборка осуществлена по коду заболевания G40 по Международной классификации болезней (МКБ, 1995), возраст пациентов составил ≥18 лет. Для каждого международного непатентованного наименования (МНН) ПЭП проведен расчет количества использованных DDD на 1000 льготополучателей в день. Величина DDD взята из справочника ЛС Формулярного комитета (2010) [6].
Результаты и обсуждение
Результаты анализа показали, что потребление ПЭП, отпущенных пациентам, страдающим эпилепсией, в системе льготного лекарственного обеспечения суммарно по федеральной и региональной льготам за 2011–2014 гг., находилось в среднем на уровне 662 DDD/1000 льготополучателей в день. Наибольший уровень потребления составил 710,27 DDD/1000 льготополучателей в день в 2012 г., уровень потребления ПЭП в 2013 и 2014 гг. составил 92 и 94% от уровня потребления 2011 г. (см. рисунок). Динамика потребления сопровождалась существенным изменением структуры использованных ПЭП (см. таблицу).
Вальпроаты представлены в виде лекарственных форм для перорального введения: вальпроат натрия в виде сиропа, вальпроевая кислота в виде капсул и таблетированная форма вальпроевой кислоты или вальпроата натрия. Монотерапия вальпроатами эффективна при лечении эпилепсии и эпилептических синдромов у детей и взрослых. Кроме того, вальпроевая кислота и ее производные широко применяются в составе комбинированной противоэпилептической терапии, являются препаратом выбора при всех типах эпилепсии и эпилептических припадках [7]. Уровень потребления вальпроатов в 2011–2014 гг. является наибольшим и составляет более 40% от суммарного уровня потребления ПЭП, в т.ч. с учетом внедрения в Красноярском крае персонализированного подхода к дозированию вальпроатов на основании фармакогенетического профиля пациентов [8–10].
Барбитураты (фенобарбитал и бензобарбитал) по уровню потребления значительно превышают уровни потребления ПЭП II и III поколений. Бензобарбитал ежегодно находится на втором месте после вальпроатов по уровню потребления среди ПЭП. Однако уровень потребления бензобарбитала снизился за анализируемый период и составил в 2014 г. около 70% от уровня 2011 г.: 153,14 и 221,05 DDD/1000 льготополучателей в день соответственно.
Существенные побочные эффекты фенобарбитала в отношении психических функций, особенно памяти, необратимое снижение интеллекта, возможность психозов делают его применение нежелательным, особенно для детей [11]. Уменьшение уровня потребления фенобарбитала более чем в 4 раза (с 13,44 до 3,07 DDD/1000 льготополучателей в день в 2012 и 2014 гг. соответственно) является положительной тенденцией. В настоящее время барбитураты рассматривают в качестве ПЭП-резерва. Это обусловлено прежде всего их низкой безопасностью и плохой переносимостью, в т.ч. наиболее высоким потенциалом нейротоксичности в группе ПЭП и влиянием на систему микросомальных ферментов печени (особенно фенобарбитал) [11].
Карбамазепин признан препаратом первой очереди выбора при лечении вторично-генерализованных тонико-клонических и фокальных припадков, при детской эпилепсии с затылочными пароксизмами. Кроме того, препарат эффективно используется лицами с поведенческими и психическими расстройствами, в т.ч. не страдающими эпилепсией. Уровень потребления карбамазепина достаточно стабилен и варьируется от 95,88 до 87,18 DDD/1000 льготополучателей в день. Пациенты получали и препараты карбамазепина короткого действия, и его ретардные формы. Поступая в кровь более медленно, ретардные формы карбамазепина позволяют избегать пиков концентрации, что снижает вероятность развития побочных эффектов. Удерживая без провалов терапевтическую концентрацию до следующего приема, форма ретард приводит к эффективному подавлению эпилептических припадков, в т.ч. ночных [12], однако терапевтический референсный диапазон для карбамазепинов узок, что требует динамического наблюдения за пациентами и проведения терапевтического лекарственного мониторинга.
Топирамат является препаратом широкого спектра действия, поэтому может применяться при любых формах фокальной эпилепсии, а также при генерализованных формах. Несмотря на широту действия при любых типах эпилептических припадков, топирамат имеет и свою мишень – атонические приступы падения [13], однако данный ПЭП обладает негативным профилем воздействия на когнитивные функции и психоэмоциональный статус пациентов [14]. Уровень потребления топирамата за анализируемый период существенно не изменялся и находился на уровне 43,13–48,06 DDD/1000 льготополучателей в день.
Уровень потребления ПЭП второго и третьего поколений являлся существенно более низким (см. таблицу). Однако за 2011–2014 гг. уровень потребления леветирацетама увеличился в 12 раз, лакосамида – в 8. Новые ПЭП в меньшей степени подвержены лекарственному взаимодействию, поскольку они имеют более благоприятную фармакокинетику. Многие из них минимально или вообще не связываются с альбумином плазмы крови и/или элиминируются преимущественно почками, без участия системы цитохрома P450, однако их нежелательные лекарственные эффекты нуждаются в уточнении.
Анализ динамических изменений потребления ПЭП больными эпилепсией-льготополучателями показал, что в 2014 г. 80% потребления ПЭП составили три основных препарата: вальпроаты (46,35%), бензобарбитал (23,98%) и карбамазепин (13,69%).
Выводы
Потребление ПЭП в амбулаторной практике по системе льготного лекарственного обеспечения Красноярского края за 2011–2014 гг. в среднем находится на уровне 662 DDD/1000 льготополучателей в день. Наибольший уровень потребления отмечается для препаратов вальпроевой кислоты (в среднем 293,85 DDD/1000 льготополучателей в день). Обращает внимание высокий уровень потребления бензобарбитала – препарата с неудовлетворительным профилем безопасности, значительно превышающий уровни потребления ПЭП II и III поколений. Наибольший рост потребления за указанный период отмечен для леветирацетама и лакосамида. С целью сокращения потребления ПЭП с неблагоприятным профилем безопасности необходимо проведение обучающих семинаров для врачей-неврологов и психиатров, оказывающих медицинскую помощь рассматриваемой категории больных, а также для врачей первичного звена здравоохранения (педиатры, терапевты, врачи общей практики) отдаленных регионов Красноярского края с низкой укомплектованностью специалистами психоневрологического профиля.
