Противоэпилептические препараты (ПЭП) подавляют приступы, воздействуя на различные механизмы и молекулярные мишени, которые участвуют в возбуждении нейронов. Они влияют на возбуждающие (глутамат) и тормозящие (γ-аминомасляная кислота – ГАМК) нейротрансмиттеры в головном мозге, кроме того, оказывают влияние на ионные (натриевые и кальциевые) каналы. Существуют доказательства того, что те же механизмы и молекулярные мишени задействованы в регуляции настроения и поведения. Поэтому практически каждый ПЭП ассоциирован со специфическими психотропными эффектами [1]. Хорошо известно, что связанные с ПЭП психиатрические побочные эффекты могут существенно и негативно влиять на качество жизни пациента, уменьшая его приверженность лечению [2]. С другой стороны, ПЭП используются в клинической практике для лечения широкого спектра психиатрических нарушений. Наиболее известное показание – стабилизация настроения [3], но все больше появляется данных об их эффективности при тревожных расстройствах [4] и синдромах отмены [4]. У пациентов с эпилепсией часто довольно трудно определиться, какие психопатологические проявления связаны с воздействием ПЭП, а какие – с другими факторами. Психиатрические осложнения, как правило, многофакторны по своей природе. Психотропные эффекты ПЭП при эпилепсии являются последствием совокупности следующих факторов [6]:
- механизма действия ПЭП;
- нейробиологических механизмов контроля приступов;
- индивидуальных особенностей пациента (семейная или личная история психиатрических расстройств).
Кроме того, мы не всегда досконально знаем механизмы действия некоторых ПЭП – не все их механизмы действиях изучены досконально [1]. Доказано, механизмы, ассоциированные с ГАМК, играют роль в патофизиологии расстройств настроения. Так, изменение уровня ГАМК в ликворе, плазме и головном мозге описано и в экспериментальных моделях, и у пациентов с депрессивными расстройствами [7]. Стрессы и психотропные вещества могут менять уровень ГАМК, и, наоборот, ГАМКергические агенты могу влиять на настроение [7]. Недавно была описана дисфункция ГАМК при поведенческих нарушениях, таких как агрессия [8]. Бензодиазепины потенцируют систему ГАМК. Их седативный и анксиолитический эффекты хорошо известны. Тем не менее они могут вызывать парадоксальную растормаживающую реакцию у детей, пожилых и других пациентов с интеллектуальной недостаточностью: ажитацию, агрессивность, раздражительность и гиперактивность [8]. Кроме того, быстрая отмена бензодиазепинов может приводить не только к аггравации приступов, но и к развитию тревожности, ажитации, спутанности сознания, депрессии, психозу и даже делирию [10].
Несколько ПЭП потенцируют ГАМКергическую трансмиссию, либо влияя на рецепторы ГАМК, либо модифицируя активность ферментов и транспортеров, участвующих в обмене ГАМК. Усиление ГАМКергической трансмиссии характерно для барбитуратов, вигабатрина, стирипентола и тиагабина, но самый сильный эффект характерен для вальпроата и топирамата [1].
Роль дисфункции трансмиссии глутамата в патофизиологии нарушений настроения и поведения привлекла внимание только в последние годы. Показано, что передача глутамата играет роль в каскаде нарушений, связанных с расстройствами поведения [11]. Стресс увеличивает концентрации глутамата вне клеток, нарушает его связывание с рецепторами и экспрессию в некоторых отделах мозга [12]. Некоторые исследования показывают увеличение концентрации глутамата в плазме пациентов с расстройствами настроения [13]. Определенные ПЭП, влияя на трансмиссию глутамата, могут оказывать позитивный эффект на настроение и поведение. Первичное или вторичное торможение передачи глутамата характерно для нескольких ПЭП, но наиболее оно значимо для фелбамата, ламотриджина и топирамата [1].
Также показана и роль вольтаж-зависимых каналов в формировании настроения. Ранние исследования показали увеличение концентрации натрия в плазме пациентов с депрессией и биполярным расстройством и нормализацию показателя при выздоровлении [14]. Кроме того, некоторые стабилизаторы настроения и антидепрессанты действуют как блокаторы натриевых каналов [15]. Блокада натриевых каналов в свою очередь приводит к торможению передачи глутамата [15]. Многие ПЭП блокируют натриевые каналы. К их блокаторам относятся карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, лакосамид, руфинамид. Этот механизм действия также есть у ламотриджина, фелбамата, топирамата и зонисамида [1].
Нарушения функции вольтаж-зависимых каналов кальция также может приводить к нарушениям настроения и поведения. Генетические варианты мутаций гена CACNA1C ассоциированы с биполярными расстройствами, депрессией и шизофренией [17].
В экспериментальных моделях блокаторы каналов кальция обладают антидепрессантными возможностями, а агонисты приводят к развитию депрессии [17]. Возможно, что торможение кальциевых каналов может приводить к позитивному влиянию на настроение и поведение. Блокаду каналов кальция вызывают этосуксимид, габапентин, прегабалин. Это также один из механизмов действия для ламотриджина и зонисамида [1].
Ниже мы остановимся на влиянии отдельных ПЭП на настроение и поведение пациентов с эпилепсией, пропуская негативные поведенческие эффекты фенобарбитала и фенитоина, т.к. они хорошо известны, а эти препараты в настоящий момент редко применяются в клинической практике. Также исключены из обсуждения лакосамид и эсликарбазепина ацетат – пока недостаточно данных об их психиатрических эффектах [1].
Вальпроат считается эффективным стабилизатором настроения [20]. Является препаратом первой очереди выбора в лечении биполярных нарушений [21]. Оказывает позитивное влияние на такие поведенческие расстройства, как враждебность, импульсивность и агрессия [22]. Частота психиатрических побочных эффектов описывается как «ничтожно малая» (англ.negligible) [1].
Вигабатрин имеет значимые побочные эффекты со стороны поведения и настроения. Препарат в РФ не зарегистрирован, но довольно широко, по решениям консилиумов, применяется в лечении синдрома Веста у младенцев. Во взрослой практике в РФ применяется в исключительных случаях. Мы сочли возможным в данной статье остановиться на его побочных эффектах. Мета-анализ двойных слепых исследований у взрослых (n=717) показал более высокий уровень депрессий на препарате по сравнению с плацебо (12,1 против 3,5%; p=0,001) и психозов (2,5 против 0,3%; p=0,028). Депрессии не были тяжелыми, а психозы проходили при снижении дозы или отмене препарата [22]. В педиатрической популяции до 14,2% пациентов развивают нарушения поведения (гиперкинезию, агрессию, ажитацию) и бессонницу [23]. Риск психиатрических нарушений нарастает при высоких стартовых и поддерживающих дозах, тяжелой форме эпилепсии и предшествующей психиатрической патологии [24].
Зонисамид. Целый ряд неконтроллируемых исследований предполагает, что препарат может быть эффективным в лечении биполярных расстройств [25]. Но двойное слепое исследование не подтвердило этой закономерности [26]. Возможно, что психиатрические побочные эффекты могут встречаться. В одном из исследований (n=544) психиатрические побочные эффекты были причиной отмены в 6,9% (депрессия, агрессивное поведение, психоз и раздражительность). Факторы риска – психиатрические заболевания в прошлом, симптоматическая генерализованная эпилепсия и низкая концентрация зонисамида в крови [27].
Карбамазепин в нашей стране применяется при острых маниакальных состояниях и в поддерживающей терапии биполярных аффективных расстройств, а также в комплексной терапии синдрома алкогольной абстиненции [28]. Побочные психиатрические эффекты при эпилепсии при его применении редки [1].
Ламотриджин был одобрен в США и применяется в нашей стране в качестве поддерживающей терапии биполярного расстройства 2-го типа, особенно для профилактики рецидивов депрессии (больше, чем мании) [29]. Возможно, он эффективен при депрессии, особенно у пациентов с эпилепсией, полезность применения при шизофрении пока не известна [30]. Показано позитивное влияние на импульсивность и агрессию [30]. Есть отдельные сообщения о том, что ламотриджин вызывает нарушения поведения у пациентов с интеллектуальным дефицитом [31].
Леветирацетам. Есть сообщения о поведенческих побочных эффектах и изменениях настроения при приеме препарата. Одно из исследований (n=517) показывает, что 10,1% пациентов имели психиатрические побочные эффекты (2,5% депрессия, 1,2% психотические симптомы, 3,5% агрессивное поведение, 2,3% эмоциональная лабильность и др). Факторы риска – предыдущие психиатрические расстройства, фебрильные судороги и эпилептический статус [32]. Данные о связи быстрой титрации дозы и психиатрических побочных эффектов противоречивы [32]. По всей видимости, существует генетическая предрасположенность к развитию раздражительности и агрессивности при применении леветирацетама, связанная со снижением дофаминергической активности. Обнаружены полиморфизмы генов, приводящие к такому эффекту [33].
Перампанел. Психиатрические побочные эффекты (агрессия, гнев, раздражительность) отмечались у 2,8% пациентов, получавших 8 мг перампанела, и 6,3% пациентов, получавших 12 мг перампанела (на плацебо у 0,7%). Примерно 50% этих пациентов имели предшествующий психиатрический анамнез. У большинства пациентов побочный эффект проходил при снижении дозы [34].
Прегабалин, по всей видимости, не имеет значительных негативных психиатрических эффектов, хотя есть отдельные сообщения о развитии депрессии [1, 35].
Руфинамид. В совокупном анализе переносимости препарата в 7 исследованиях препарат не был ассоциирован с увеличением риска психиатрических побочных эффектов [36].
Топирамат обладает несколькими механизмами действия, возможно, что именно это объясняет его «смешанные» эффекты по влиянию на поведение и настроение. Исследователи отмечают ряд негативных эффектов у пациентов с эпилепсией. Так, в одном из исследований (n=431) частота психиатрических побочных эффектов составила 23,3% (10,7% – депрессия, 3,7% – психоз, 5,7% – агрессивное поведение и др.) [37]. К факторам риска авторы отнесли высокие стартовые дозы, быструю титрацию, семейный или личный психиатрический анамнез и гиппокампальный склероз [38]. С другой стороны, существуют исследования, показывающие, что топирамат может быть эффективным в лечении депрессии, в т.ч. сопровождающейся гневом и агрессией [34]. Данные по эффективности при шизофрении пока противоречивы [1]. Существуют предварительные данные по эффективности топирамата при обсессивно-компульсивном расстройстве и расстройстве аппетита [39]. Психотропные эффекты топирамата полиморфны, и необходимы дальнейшие исследования по их характеру и частоте.
Этосуксимид. Некоторые авторы описывают развитие психотических эпизодов на фоне приема препарата с тревогой, депрессией, зрительными и слуховыми галлюцинациями и транзиторным нарушением сознания [40]. Эти эпизоды следуют за прекращением приступов и нормализацией электроэнцефалограммы и проходят, когда прекращают прием препарата. Приступы возобновляются, представляя собой феномен «насильственной нормализации» [1].
Все вышесказанное имеет отнюдь не абсолютный характер. Сравнивая препараты, мы всегда должны помнить об ограничениях методологии исследования влияния ПЭП на поведение и настроение, а именно:
- гетерогенные источники данных (клинические случаи, наблюдательные или двойные слепые исследования и т.д.);
- отсутствие или редкость прямых сравнений ПЭП;
- редкость двойных слепых исследований;
- часто «новые» ПЭП используются как дополнительный препарат в лечении эпилепсии. Поэтому психотропный эффект может быть результатом фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с первым препаратом.
Заключение
Более точное определение психотропного профиля ПЭП приведет к большей индивидуализации лечения и, возможно, к определению новой стратегии лечения психиатрических состояний.
