Опыт использования новой формы гликлазида МВ 60 мг (Диабетон МВ 60 мг) в терапии больных сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является одним из наиболее распространенных хрониче­ских заболеваний и носит характер неинфекционной эпидемии. В насто­ящее время 366 млн человек в мире страдают СД. Число болеющих СД ежегодно увеличивается на 5-7 %, а каждые 15 лет удваивается. По прогно­зам экспертов Всемирной организации здравоохранения, их число к 2030 г. достигнет 552 млн человек, а число лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) увеличится на 50 % по сравнению с 2000 г. СД характеризу­ется ранней инвалидизацией и высо­кой смертностью больных вследствие поздних сосудистых осложнений. Это обстоятельство ставит его в ряд соци­ально значимых заболеваний и опреде­ляет основные цели терапии: увеличе­ние продолжительности жизни, сниже­ние частоты осложнений, улучшение качества жизни.

Консенсус Российской ассоциации эндокринологов (2011) предлагает дифференцированный алгоритм ини­циации и интенсификации сахарос­нижающего лечения у больных СД2 [1]. Приоритетом при определении тактики ведения больного на любом этапе является индивидуальный под­ход, выбор цели терапии в зависи­мости от клинических особенностей (длительности СД, возраста больно­го, ожидаемой продолжительности жизни, наличия осложнений и/или сопутствующих заболеваний, риска гипогликемий). Также обращается внимание на скорость достижения целевых значений гликемии (уро­вень гликированного гемоглобина - HbA_1c).

Тактика терапии СД 2 и ее цели отражены в алгоритмах специализи­рованной медицинской помощи боль­ным СД (И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2011). [5] (табл. 1).

Таблица 1. Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по уровню HbA1c.

В развитии СД2 основополагаю­щую роль играют такие факторы, как инсулинорезистентность и снижение секреции инсулина β-клетками под­желудочной железы. Для стимуляции секреции инсулина используются секретагоги - препараты сульфонилмочевины (ПСМ), прандиальные регу­ляторы гликемии (глиниды) и новые лекарственные средства.

Сахароснижающий эффект ПСМ обусловлен стимуляцией секреции инсулина. ПСМ эффективны, только когда имеется достаточное количество функционально активных β-клеток. Их стимулирующее влияние на секре­цию и высвобождение инсулина уси­ливается в присутствии глюкозы и реализуется через взаимодействие со специфическими SUR-рецепторами (SUR - sulfonylurea receptor, рецептор к сульфонилмочевине) на β-клетках поджелудочной железы. Установлено, что рецепторы сульфонилмочевины находятся не только в β-клетках под­желудочной железы, но и в волокнах скелетных мышц, гладкомышечных клетках, нейронах головного мозга, кардиомиоцитах (рис. 1):

Рисунок 1. Механизм действия производных сульфонилмочевины.

ПСМ взаимодействуют со специфи­ческим рецептором, после чего имеет место закрытие АТФ-зависимых К⁺- каналов, прекращение трансмембран­ного потока К⁺ с последующей депо­ляризацией клеточной мембраны. В результате последнего события проис­ходят активизация вольтаж-зависимых кальциевых каналов, запуск меха­низма притока Са⁺⁺ внутрь β-клетки. Повышение внутриклеточной концен­трации Са⁺⁺ способствует сокраще­нию внутриклеточных миофибрилл с выделением зрелых гранул инсулина из клетки. В целом ПСМ активизиру­ют физиологический механизм, бла­годаря которому глюкоза стимулиру­ет продукцию и выделение инсулина [3]. Таким образом, ПСМ, закрывая калиевые каналы, как бы имитируют эффекты глюкозы, которые наруша­ются при СД2.

Несмотря на сходный механизм дей­ствия, ПСМ имеют различную хими­ческую структуру, что обусловливает некоторые различия во взаимодей­ствии с SUR-рецепторами различной локализации, а также дополнительные свойства, присущие каждому препа­рату.

Одним из представителей ПСМ является гликлазид. Гликлазид МВ (Диабетон МВ) - строго селектив­ный препарат по отношению к β-клетке. Он связывается только с рецепторами на β-клетке и интактен по отношению к кардиомиоциту и гладкомышечным клеткам сосудов. Это обусловлено особенно­стями его химической структуры - отсутствием бензамидной группы, отвечающей за связывание с рецепто­рами в миокарде. Препарат обладает антиоксидантными свойствами, сни­жает апоптоз β-клеток и обеспечива­ет длительный период эффективного контроля гликемии.

С 2000 г. гликлазид МВ (Диабетон МВ) успешно используется в лечении больных СД2. Эта форма препарата обеспечивает высвобождение актив­ного действующего вещества в соот­ветствии с колебаниями уровня гли­кемии у больных СД 2 в течение суток. При взаимодействии с желудочно­кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению пре­парата [4]. Диабетон МВ, избиратель­но взаимодействуя с рецепторами β-клеток, образует обратимую связь. Обратимость связывания гликлазида МВ (Диабетона МВ) с рецептором, образование неактивных метаболи­тов препарата и их быстрое выведение определяют его высокую безопасность и переносимость.

Максимальная концентрация пре­парата отмечается в дневное время, в ночное время происходит ее постепен­ное снижение. Биодоступность состав­ляет практически 100 %. Гликлазид МВ восстанавливает первую фазу секреции инсулина, что улучшает прандиальный контроль гликемии. У больных, при­нимающих Диабетон МВ, как правило, не наблюдается прибавки массы тела. Все эти качества препарата позволяют использовать его лицам пожилого воз­раста. Выводится препарат через почки и желудочно-кишечный тракт.

Доказанная эффективность и без­опасность Диабетона МВ послужили основанием к его широкому использо­ванию в клинической практике, вклю­чению в Российские и Международные рекомендации и стандарты по оказа­нию помощи больным СД2 [5].

Крупномасштабное международное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evalution Trial) [6] с уча­стием Российских центров подтверди­ло положительное влияние терапии, основанной на Диабетоне МВ, на сни­жение риска прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности. В группе интенсивного гликемического контроля в ADVANCE изучали последовательную стратегию, осно­ванную на применении Диабетона МВ: сначала осуществляли постепенную титрацию Диабетона МВ до оптималь­ной дозировки 120 мг для 70 % боль­ных, а уже затем при необходимости добавляли другие пероральные саха­роснижающие препараты (ПССП). В случае недостаточного эффекта соче­тали ПССП с инъекциями продлен­ного инсулина и только при неэф­фективности последней комбинации переходили к интенсифицированной инсулинотерапии.

В результате стратегия интенсив­ной терапии, основанная на последо­вательной титрации дозы Диабетона МВ до оптимальной в исследовании ADVANCE, оказалась перспективной и безопасной в отношении как длитель­ного контроля гликемии, так и профи­лактики сосудистых осложнений.

В группе интенсивного контроля гли­кемии наблюдалось снижение частоты микрососудистых осложнений по срав­нению со стандартным лечением (9,4 и 10,9 % соответственно; р = 0,01). Кроме того, отмечено снижение риска раз­вития и прогрессирования нефропатии на 21 % (р = 0,006), а также умень­шение макроальбуминурии на 30 % (р < 0,001), которая является марке­ром высокого сердечно-сосудистого риска и дисфункции эндотелия. Интенсивный контроль гликемии по сравнению со стандартным контролем ассоциировался со снижением относи­тельного риска макро- и микрососуди- стых осложнений на 10 % (р = 0,01), а также положительной тенденцией к уменьшению сердечно-сосудистой смертности на 12 %.

Результаты исследования ADVANCE послужили основанием к регистра­ции нового показания к применению Диабетона МВ: профилактика микрососудистых (нефропатия, ретинопа­тия) и макрососудистых (инфаркт мио­карда, инсульт) осложнений у пациен­тов с СД2.

До 2011 г. в лечении больных СД2 использовался препарат Диабетон МВ 30 мг. Для улучшения контроля диабета была создана новая форма - Диабетон МВ 60 мг в одной таблетке. Отличия Диабетона МВ 60 мг от его пред­шественника (Диабетона МВ 30 мг) заключаются в уменьшении числа таблеток на прием, улучшении привер­женности больных лечению. Сохраняя преимущества таблетки с модифици­рованным высвобождением (24-часо­вой контроль гликемии, низкий риск гипогликемий, однократный суточ­ный прием), новая форма Диабетон МВ 60 мг обеспечивает дополнитель­ную эффективность за счет просто­ты достижения максимальной дозы 120 мг (2 таблетки на один прием). Кроме того, таблетка Диабетона МВ 60 мг делима, что позволяет использо­вать весь спектр дозировок - от 30 до 120 мг при титрации дозы, сохраняя преимущества лекарственной формы с модифицирован-ным высвобождением действующего вещества.

Перевод больных СД2 с Диабетона МВ 30 мг на Диабетон МВ 60 мг был начат в Москве в 2011 г. Его резуль­таты изучены в ходе наблюдательной программы.

Цели программы:

• подтверждение эффективности и безопасности использования Диабетона МВ 60 мг при переводе больных СД2 с Диабетона МВ 30 мг;
• анализ схем титрации дозы Диабе­тона МВ 60 мг для достижения целе­вого контроля гликемии при его отсутствии на предыдущей терапии.

При включении в наблюдательную программу соблюдались следующие критерии включения и исключения (табл. 2):

Таблица 2. Критерии включения и исключения больных СД2 в наблюдательную программу.

Перевод больных СД2 на Диабетон МВ 60 мг осуществлен в следующих случаях:

• пациент в рамках рутинного лече­ния получал Диабетон МВ в суточ­ной дозе 30-120 мг - перевод на Диабетон МВ 60 в эквивалентной суточной дозе;
• пациент получал монотерапию метформином, но целевой уровень гли­кемии не был достигнут — добавле­ние Диабетона МВ 60 с последую­щей титрацией суточной дозы;
• пациент получал терапию ПСМ в режиме монотерапии или в соче­тании с метформином, но целевой уровень гликемии не был достиг­нут - замена ПСМ в составе теку­щей терапии на Диабетон МВ 60 с последующей титрацией суточной дозы;
• целевой уровень гликемии у пациен­та не был достигнут мероприятиями по изменению образа жизни, а тера­пия метформином плохо переноси­ма или противопоказана - назна­чение Диабетона МВ 60 с после­дующей титрацией суточной дозы (рис. 2):

Рисунок 2. Варианты перевода больных СД2, включенных в программу, на Диабетон МВ 60 мг.

Ниже представлена клиническая характеристика больных СД2, вклю­ченных в программу (табл. 3). Всего в программе участвовали 852 больных СД2, наблюдение за которыми осу­ществляли 53 врача 36 городских поли­клиник.

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 852).

Возраст больных СД2 колебался от 37 до 88 лет, средний возраст составил 62,5 ± 10,1 года.

При включении в программу 56,6 % больных принимали ПСМ. Из них: гликлазид (Диабетон МВ) - 38,0 % пациентов, глимеперид — 10,9 %, гли­бенкламид — 7,3 %, гликвидон — 0,4 % пациентов (табл. 4).

Таблица 4. Сахароснижающая терапия больных СД2 при включении в программу (n = 852).

Исходно 33 % пациентов не при­нимали метформин. Из 67 % больных, получавших метформин, 38 % паци­ентов принимали его в суточной дозе от 500 до 1850 мг, а 29 % - в дозе ≥2000 мг.

В представленной табл. 4 учтены как ПСМ, так и комбинированные пре­параты, в состав которых они входят.

Кроме сахароснижающих препара­тов 72 % (613) больных СД2, включен­ных в программу, принимали антигипертензивные препараты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермен­та, диуретики, β-адренблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов) в подобранных ранее дозах. Эта терапия в процессе программы не менялась. Сорок шесть (5,4 %) человек прини­мали аспирин, 76 (8,9 %) - статины и фибраты. Прием этих препаратов на протяжении программы также не пере­сматривался.

В ходе реализации программы определены целевые значения HbA_1c для разных групп больных с учетом индивидуальных особенностей тече­ния заболевания. В целом в качестве наиболее приемлемого использован уровень HbA_1c < 7 %.

При старте наблюдательной програм­мы 528 (62 %) больных получали саха­роснижающую терапию без использо­вания Диабетона МВ, а суточные дозы Диабетона МВ у 324 (38 %) больных рас­пределились таким образом: 107 (33 %) человек получали Диабетон МВ в суточной дозе 30 мг, 152 (47 %) - 60 мг, 52 (16 %) - 90 мг и только 13 (4 %) больных - в суточной дозе 120 мг.

В процессе наблюдения больных СД2 суточная доза Диабетона МВ титровалась в сторону увеличения и к завершению программы 30 и 17 % больных соответственно получали 90 и 120 мг (суммарно 47 % - 401 человек). Число больных, получавших Диабетон МВ в дозе 60 мг в сутки, увеличилось со 145 до 358 (41 %) чело­век, 94 пациента (11 %) принимали 30 мг препарата.

Исходно средняя суточная доза Диабетона МВ 60 мг составляла 22 ± 32 мг, а к окончанию программы - 76 ± 27 мг (табл. 5):

Таблица 5. Изменение суточной дозы Диабетона МВ 60 мг в ходе наблюдательной программы.

Титрация суточной дозы Диабетона МВ 60 мг в сочетании с интенсив­ным контролем гликемии позволила добиться хорошего уровня компен­сации для большей части больных и достигнуть намеченных целевых пока­зателей по уровню HbA_1c, ГКН и постпрандиальной гликемии (ППГ).

При этом в 9 раз увеличилась доля пациентов, которые в ходе наблюде­ния достигли целевого уровня HbA_1c(< 7,0 %): с 7,6 % исходно и до 66,9 % к окончанию программы. Кроме того, в ходе наблюдения снизились показа­тели ГКН с 8,1 до 6,3 ммоль/л, а доля пациентов, достигших уровня ГКН < 6,5 ммоль/л возросла в 5 раз - с 11,9 до 64,4 %. Отмечено также улучшение показателей ППГ на 1,9 ммоль/л: с 8,1 до 6,2 ммоль/л, а доля пациентов с уровнем ППГ < 8 ммоль/л увеличилась в 4,5 раза: с 16,4 % исходно до 76,6 % к окончанию программы (рис. 3):

Рисунок 3. Изменение уровней HbA_1c, ГКН и ППГ у больных СД2, участвовавших в наблюдательной программы, исходно и в заключение наблюдения.

Однако у 67 (7,8 %) больных сохра­нился высокий уровень HbA_1c>7,5 % на комбинированной терапии Диабетоном МВ (в максимальной суточной дозе 120 мг) в сочетании с метформином (2000 мг), что является показанием к дальнейшей интенси­фикации лечения (добавлению 3-го препарата или базального инсулина) (табл. 6).

Таблица 6. Изменение целевых значений HbA_1cв ходе наблюдения.

Кроме того, отмечено улучшение показателей артериального давления (АД) к моменту завершения програм­мы: снижение систолического АД с 137 ± 14,5 до 130 ± 9,6 мм рт. ст., диа­столического - с 84,1 ± 8,5 до 79,7 ± 6,1 мм рт. ст. При включении в про­грамму целевые значения АД (130/80 мм рт. ст.) имели 47,8 % пациентов, а по окончании наблюдения - 73,6 % (больше в 1,5 раза).

В процессе титрации суточной дозы Диабетона МВ 60 мг у больных СД2 не было отмечено возрастания частоты гипогликемических реакций. В ходе терапии масса тела пациентов досто­верно (хотя и немного) снижалась на 0,7 кг: с 85,7 ± 13,4 до 85,0 ± 13,0 кг (Р < 0,01).

Все больные СД2 отметили несо­мненное удобство приема формы Диабетона МВ 60 мг и выразили жела­ние продолжить его прием в дальней­шем.

Выводы

Проведенная наблюдательная про­грамма показала следующее:

• Довольно большая часть пациентов с СД2 нуждается в улучшении кон­троля гликемии. Эту задачу в усло­виях амбулаторной практики можно успешно решать путем своевремен­ной интенсификации проводимой терапии, в данном случае - за счет своевременной титрации суточной дозы Диабетона МВ до оптимальных значений (90 и 120 мг).
• Подтверждена высокая безопасность терапии СД2 Диабетоном МВ 60 - при увеличении суточной дозировки Диабетона МВ не отмечено роста числа гипогликемий и значимо­го увеличения массы тела больных СД2, включенных в наблюдение.
• Подтверждена высокая эффектив­ность терапии СД2 Диабетоном МВ 60. Интенсификация терапии с титрацией суточной дозы Диабетона МВ позволила добиться:
• снижения HbA_1cна 1,1 % (с 8,0 до 6,9 %). При этом если при вклю­чении в программу только 7,% пациентов имели значение HbA_1cменьше выбранного врачами инди­видуального целевого значения, то к моменту окончания наблюде­ния эта цифра возросла в 9 раз - до 66,9 %;
• уменьшения уровня глюкозы крови натощак на 1,9 ммоль/л (с 8,1 до 6,2 ммоль/л). Исходно имели значение ГКН < 6,5 ммоль/л 11,9 % пациен­тов, а при окончании наблюдения в 6 раз больше - 64,4 %;
• снижения показателей постпрандиальной гликемии на 2,2 ммоль/л (с 9,7 до 7,5 ммоль/л). В начале про­граммы у 16,4 % пациентов значение ППГ было < 8,0 ммоль/л, а к завер­шению программы - у 76,6 %.

Таким образом, использование Диабетона МВ в оптимальных дозах при последовательной титрации спо­собствует улучшению гликемического контроля в сочетании с безопасностью терапии.