Введение
Последние десятилетия метаболический синдром (МС) занимает лидирующие позиции среди проблем здравоохранения. Общемировые данные по его распространенности неоднородны, варьируются в разных странах из-за различий в применяемых критериях [1]. Реже он встречается в Азиатском регионе: на Филиппинах (11,9%) [2] и в Китае (15,2–21,1% населения) [3], в то время как среди населения США данный показатель составляет 34,2% [4]. В Российской Федерации МС встречается в 40,3–50,5% случаев [5]. Большинство пациентов с данной патологией – люди активного трудоспособного возраста [6]. В настоящее время МС демонстрирует устойчивый рост также среди лиц молодого возраста, общемировые показатели которого составляют 4,8–7,0% [7]. Распространенность хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с МС превышает 20%, что выше, чем в популяции. Генез поражения почек многофакторный, каждый из его компонентов в отдельности оказывает свое действие, а их сочетание усиливает почечную дисфункцию [8]. Понимание патофизиологических механизмов поможет направить будущие исследования на разработку доступных лабораторных маркеров и вариантов фармакотерапии для снижения риска развития ХБП у пациентов данной группы. В базах PubMed и Elibrary проведен поиск глубиной до 5–8 лет по ключевым словам «МС» , «ожирение» , «поражение почек», данные которых отражены в настоящем обзоре.
Поражение почек при абдоминальном ожирении
Абдоминальное ожирение является основным компонентом МС, рассматривается как его центральное патогенетическое звено [9]. S. Alizadeh et al. в 2019 г. по результатам крупного мета-анализа показали, что люди с избыточной массой тела имеют более высокий риск развития ХБП по сравнению с метаболически здоровыми с нормальной массой тела [10]. Избыток жировой ткани влияет на почки через ряд цитокинов и адипокинов, уменьшая выработку противовоспалительных (адипонектин), усиливая действие провоспалительных (фактор некроза опухоли-α [ФНО-α], интерлейкин-6 [ИЛ-6], лептин, резистин, ангиотензин II) [11]. Провоспалительные цитокины участвуют в процессах клеточной гипертрофии, накопления внеклеточного матрикса, положительно коррелируя с соотношением альбумин/креатинин мочи [12]. S.D. Navaneethan et al. в 2021 г. в проспективном исследовании показали, что повышенные уровни ФНО-α и ИЛ-6 связаны с ускоренным прогрессированием ХБП [13]. H. Wang et al. в 2017 г. в экспериментальном исследовании на мышах обнаружили, что отсутствие ФНО-α уменьшало повреждение клубочков и канальцев, замедляло фиброз [14]. E.D.A. Pessoa et al. в экспериментальном исследовании на крысах показали, что при ожирении снижение уровня адипонектина потенцирует повреждение почек [15].
При абдоминальном ожирении развивается лептинорезистентность, что ведет к его гиперпродукции [16]. Рецепторы к лептину расположены в клетках канальцевого эпителия. Они индуцируют почечный фиброгенез за счет продукции мезангиальными клетками коллагена 1-го типа, а эндотелиальную дисфункцию за счет повышения экспрессии эндотелиоцитами трансформирующего фактора роста-β [17]. Результаты недавнего проспективного исследования показали, что повышение уровня альбуминурии при ожирении положительно коррелирует с гиперлептинемией. Учитывая, что диагностика поражения почек у лиц данной группы ограничена, определение уровня сывороточного лептина может быть перспективным ранним маркером [18].
Среди клубочковых нарушений наиболее распространенным вариантом является гломерулопатия, ассоциированная с ожирением. Ее диагностические критерии определяются как значения индекса массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 и более при одновременном исключении других заболеваний почек [19]. Особенности патоморфологии включают гломеруломегалию [14], обусловленную клубочковым гиалинозом и фиброзом [16], а также очагово-сегментарный гломерулосклероз. Размер клубочков является важным фактором, определяющим прогноз. Их гипертрофия в значительной степени связана с компенсаторными изменениями, сопровождающими клубочковую гиперфильтрацию [19]. У лиц с ожирением проявляются патоморфологические особенности данной гломерулопатии уже на ранних стадиях [11]. В 2020 г. в Японии проведено ретроспективное исследование, где были проанализированы результаты биопсии почки у 48 пациентов с ожирением за период с 2008 по 2017 г. Было показано, что их клубочки имели больший объем и площадь гломерулосклероза, более низкую плотность в присутствии аналогичных общих нефронов. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была выше у пациентов с гломерулопатией, ассоциированной с ожирением, чем у контрольной группы [20]. Поражение канальцев характеризуется их гипертрофией, утолщением базальной мембраны, интерстициальным воспалением с последующим развитием фиброза [11].
Влияние артериальной гипертензии
Активность симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эффекты натрийуретического пептида, дислептинемия и лептинорезистентность являются механизмами, лежащими в основе патологического влияния артериальной гипертензии (АГ) на почки. Гиперактивация СНС включает повышение почечной канальцевой реабсорбции натрия, возникающей как прямой результат стимуляции α- и β-адренергических рецепторов. Ее выраженность неодинакова у пациентов с МС, зависит от таких факторов, как количество висцерального жира, этническая принадлежность и пол [21]. Между СНС и РААС существует двунаправленное взаимодействие [22], что приводит к высвобождению ренина из юкстагломерулярных клеток почек с последующим каскадом системных реакций. Одним из наиболее важных элементов, связанных с влиянием АГ на почки, является не циркулирующий, а внутрипочечный ренин [23]. Адипоциты обладают собственным внутренним ренином и являются основными продуцентами ангиотензиногена и ангиотензина II [24]. Кроме того, они секретируют минералокортикоид-секретирующие факторы, которые стимулируют выработку альдостерона из надпочечников независимо от ангиотензина II [11]. Альдостерон стимулирует минералокортикоидные рецепторы в почках, что способствует процессам вазодилатации и нарушению почечной экскреции. Увеличивается выработка оксида азота, стимулируя процессы клубочковой фильтрации [25].
Подтверждена связь между плазменным уровнем лептина и АГ, причем гиперлептинемия у нормотензивных пациентов способствует развитию АГ в динамике наблюдения [21]. Кроме того, лептин оказывает свое влияние на артериальное давление (АД) путем стимуляции гипоталамических структур, включая рецепторы к меланокортину-4. В эксперименте на самцах мышей доказано, что этот сигнальный путь имеет решающее значение в развитии лептин-опосредованной гипертензии при МС [26]. Вышеописанное иллюстрирует сложность воздействия лептина на уровень АД при МС, что требует дальнейшего изучения.
Роль дислипидемии
Дисрегуляция внутриклеточного гомеостаза вследствие избыточного накопления липидов определяется как липотоксичность. Почка является мишенью эффектов, опосредованных ей, главным образом в связи с высоким содержанием неэтерифицированных жирных кислот, почти полностью связанных с альбумином [27]. Нормально функционирующий клубочковый фильтрационный барьер предотвращает прохождение альбумина. Однако если он поврежден, то будут реабсорбироваться почти все профильтрованные альбумин-связанные неэтерифицированные жирные кислоты. После включения альбумина в цитозоль он разлагается на аминокислоты, в то время как жирные кислоты длительно диффундируют. Данное явление было описано как «эффект троянского коня», усугубляющее гиперфильтрацию альбумина с увеличением молярного соотношения свободных жирных кислот. Важно, что альбумин-связанная жирная кислота, но не сам альбумин способствует процессам окислительного стресса в почках [28]. Причем наиболее выраженное атерогенное действие оказывают насыщенные жирные кислоты, повреждающий эффект которых реализуется посредством снижения экспрессии стеароил-КоА-десатуразы-1 (SCD-1) – ключевого фермента в механизме липотоксического поражения почек [29].
Эффекты липотоксичности в почках варьируются в зависимости от типа вовлеченных клеток. Эндотелиальные клетки не склонны к накоплению липидов, однако их роль имеет большое значение в транспорте к другим клеткам клубочка. Задача макрофагов и пенистых клеток двойственна: [27], во-первых, накопление липидов способствует притоку макрофагов, во-вторых, липотоксичность непосредственно активирует макрофаги, что приводит к их трансформации [30].
Повышение уровня триглицеридов также служит важным диагностическим маркером нарушений почечной гемодинамики. В результате гидролитического расщепления триглицеридов образуются глицерол и свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты. Связь между ними и гипертриглицеридемией является реципрокной, поскольку липотоксичность приводит к секреции триглицеридов, а устойчивая гипертриглицеридемия приводит к жировой дисфункции [31]. Таким образом, ассоциированные с ожирением дислипидемия и альбуминурия тесно связаны между собой, оказывая прямое влияние друг на друга.
Вклад нарушений углеводного обмена
При МС развитие системного воспаления тесно связано с прогрессированием инсулинорезистентности [32]. Она индуцирует клубочковую гиперфильтрацию и эндотелиальную дисфункцию [16]. Инсулин связывается со всеми клетками нефрона, включая клубочек и всю длину канальцев. При этом взаимодействие избытка инсулина с его рецептором имеет прямые последствия как для структуры, так и для функции почек. По мере того как гипергликемия становится более существенной, конечные продукты гликирования участвуют в повреждении почек через их рецепторы на подоцитах и эндотелиальных клетках. Их активация способствует клеточной гипертрофии и апоптозу, поддерживая воспаление [8]. Кроме того, гипергликемия активирует изоформы протеинкиназы C и увеличивает трансформирующий фактор роста β, усиливающий выработку внеклеточного матрикса мезангиальными клетками, дополнительно индуцируя почечный фиброз [16].
Клубочковая гиперфильтрация является наиболее ранним механизмом поражения почек при гипергликемии. Причины этого недостаточно изучены [33]. Наиболее вероятным является повышение реабсорбции глюкозы и хлорида натрия из-за активизации натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа [34]. Другим важным механизмом является эндотелиальная дисфункция, затрагивающая капиллярные сосуды и клубочковые артериолы. Гипергликемия, инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия независимо друг от друга вызывают эндотелиальную дисфункцию [35]. Гломерулярные и сосудистые нарушения при хронической гипергликемии вызывают гипоксию мозгового вещества почек. В данных условиях синтезируется больше свободных радикалов, что инициирует апоптоз. Фактор, индуцируемый гипоксией, закономерно увеличивается, однако гипергликемия нарушает его стабильность [36].
Гломерулярные нарушения классически рассматриваются как первичные, тубулоинтерстициальные – как вторичные [35]. Наиболее ранним патоморфологическим изменением выше-описанных процессов является утолщение базальной мембраны клубочков, проявляющееся в течение 1,5–2,0 лет непрерывной гипергликемии. Сегментарный мезангиолиз наблюдается при более длительном действии гипергликемии и связан с развитием узелков Киммельстил–Уилсона и микроаневризм [33].
Варианты диагностики
Наиболее распространенными маркерами поражения почек в рамках скрининга ХБП по-прежнему являются оценка рСКФ и определение альбуминурии [37]. Данные мета-анализа 57 исследований показали, что МС является потенциальным фактором риска развития альбуминурии/протеинурии [38]. Предпочтительным диагностическим тестом поражения почек при МС является определение отношения альбумина к креатинину в моче, проводимое на одном образце [39]. Сывороточный цистатин С в расчете СКФ при метаболических нарушениях предлагается как наиболее выгодный, поскольку более точно отражает поражение на ранней стадии [40].
Продолжается поиск новых маркеров. Важная роль отводится определению уровня А-мегалина в моче, гликопротеиновому члену семейства рецепторов липопротеидов низкой плотности, участвующего в экспрессии проксимальных канальцевых эпителиальных клеток. В недавнем проспективном исследовании в Японии было показано, что он может быть потенциальным маркером повреждения почек из-за метаболических факторов независимо от альбумина [41]. Сывороточный NGAL (липокалин 2) также служит перспективным биомаркером независимо от альбуминурии, что требует дальнейшего изучения [39].
Фармакотерапия
Снижение массы тела остается ведущим механизмом к снижению патологического действия, которое МС оказывает на почки [16]. Подавление активности РААС является необходимым при действии метаболических факторов [19]. Пациенты с ожирением более чувствительны к функции, оказываемой блокаторами РААС, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела [42]. Однако препараты данной группы наиболее эффективны при метаболически-индуцированном поражении почек лишь в краткосрочной динамике [11]. Преимущество группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (и-НГЛТ-2) проявляется в виде селективного действия в почках [43]. Измененная реабсорбция глюкозы и натрия в проксимальных канальцах уменьшает клубочковую гиперфильтрацию. Среди плейотропных эффектов отмечают нормализацию липидного обмена, снижение активности воспаления [11]. Мелатонин способствует уменьшению концентрации провоспалительных цитокинов и адипокинов [44], осуществляет защиту эндотелиальных клеток [45]. Его использование для профилактики и лечения поражения почек у пациентов данной группы может быть достаточно перспективным и требует дальнейшего изучения [46].
В настоящее время разрабатываются новые подходы, направленные на повышение уровня адипонектина в сыворотке крови или экспрессии его рецепторов [47]. Исследовано благотворное действие адипорона, перорального синтетического агониста рецепторов к адипонектину, снижающего липотоксичность и инсулинорезистентность [48]. Процессы гломерулярной гиперфильтрации, воспаления и фиброза находятся в центре внимания при разработке новых вариантов фармакотерапии. Перспективными молекулами являются рубоксистаурин – селективный ингибитор киназы гликогенсинтазы 3β и протеинкиназы Сβ, барицитиниб – селективный ингибитор янус-киназы-1 и -2, атрасентан – селективный антагонист рецепторов эндотелина А, финеренон – высокоселективный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов [33].
Заключение
Распространенность МС неуклонно растет, особенно в группах лиц молодого и среднего возраста. Почки являются значимой мишенью при комплексном влиянии всех его компонентов, оказывающих повреждающее действие на их структуру и функцию. Общий эффект и скорость поражения почек потенцируются иными причинами и длительностью воздействия каждого из компонентов МС. На современном этапе, несмотря на достигнутые успехи в изучении вышеописанных механизмов и их последующих структурных изменениях, вопросы доступной диагностики и эффективной фармакотерапии остаются по-прежнему малоизученными. Необходимы дальнейшие исследования для выявления доступных маркеров поражения почек при МС, особенно среди групп наиболее активного и трудоспособного населения.
