ВРоссии, как и в других странах мира, отмечаются высокие темпы роста заболеваемости сахарным диабетом (СД). По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2016 г. в РФ по обращаемости в лечебные учреждения насчитывали 4,3 млн человек. При этом абсолютное большинство больных имеют СД 2 типа – СД2 (4,0 млн, 93%). Между тем результаты эпидемиологического исследования NATION, проведенного ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ в период с 2013 по 2015 г., показали, что истинная численность больных СД в России приблизительно в 2 раза больше официально зарегистрированной и достигает 7 млн человек, что составляет около 5,4% населения [1]. По данным диспансеризации населения России, проведенной в 2006 г. в рамках Национального проекта «Здоровье», при обследовании 6,7 млн человек трудоспособного возраста (35–55 лет), занятых в социальной сфере, СД2 был впервые выявлен у 7,1% человек [2].
Несмотря на наличие широкого спектра препаратов для лечения СД2 большинству пациентов не удается достичь целевых показателей гликемии (гликированный гемоглобин – HbA1с<7%). Таким образом, сохраняется необходимость в новых препаратах с другими механизмами действия и надежным профилем безопасности [3].
Одним из инновационных подходов к проблеме контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с СД является использование препаратов, ингибирующих активность либо экспрессию натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (НГЛТ-2) в клетках почечных канальцев. НГЛТ-2 обеспечивает примерно 90% реабсорбции глюкозы в почках, поэтому можно ожидать, что ингибирование активности НГЛТ-2 значительно снизит количество глюкозы, реабсорбируемой в почках, тем самым уменьшив содержание глюкозы в крови [4].
Доказательства потенциально благоприятного профиля безопасности ингибиторов НГЛТ-2 были получены еще до начала их разработки. У пациентов с семейной ренальной глюкозурией, обусловленной эссенциальным нарушением функции НГЛТ-2, наблюдается снижение почечной реабсорбции глюкозы, которое у большинства пациентов протекает бессимптомно и не сопровождается побочными эффектами.
Семейная ренальная глюкозурия представляет собой наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена НГЛТ-2 (SCL5A2, хромосома 16). Также предполагается воздействие негенетических факторов либо генов других почечных белков – переносчиков глюкозы с учетом различия фенотипических проявлений у пациентов с идентичными мутациями SCL5A2.
У пациентов с семейной ренальной глюкозурией было описано 44 мутации SCL5A2, большинство из которых обнаруживались только в одной семье (уникальные мутации) [5–7]. Семейная ренальная глюкозурия считается доброкачественным заболеванием и во многих случаях диагностируется случайно – при анализе мочи. Как правило, у этих пациентов сохраняется нормальное гистологическое строение и функция почечных канальцев, за исключением случаев дисфункции НГЛТ-2. У таких пациентов сохраняется нормальная концентрация глюкозы крови, отсутствует тенденция к увеличению частоты СД или почечной недостаточности. Также не были описаны эпизоды гипогликемии либо гиповолемии.
Ингибиторы НГЛТ-2 уже нашли свое место в реальной клинической практике и руководствах. В частности, они рекомендованы для совместного применения в комбинации с метформином и в тройной комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), тиазолидиндионами и инсулинами [8].
Первым представителем нового класса пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) – ингибиторов НГЛТ-2, одобренным к применению в Российской Федерации, стал препарат дапаглифлозин [9]. По примерным оценкам, в настоящее время лечение данным лекарственным средством уже получают 26 тыс. российских пациентов [10]. Препарат назначается один раз в сутки независимо от приема пищи, что повышает приверженность пациентов проводимой терапии. Рекомендуемая доза составляет 10 мг [9]. Согласно инструкции по медицинскому применению, дапаглифлозин может применяться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулинотерапию [9].
Дапаглифлозин – мощный, селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа [9]. НГЛТ-2 селективно экспрессируется в почках и в меньшей степени экспрессируется в большинстве других тканей организма (в т.ч. в печени, скелетных мышцах, щитовидной железе, сердце и головном мозге). НГЛТ-2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с СД2 продолжается, несмотря на гипергликемию [11]. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает ее реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками [14]. Результатом действия дапаглифлозина является уменьшение концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи, а также снижение уровня HbA1c у пациентов с СД2. Таким образом, дапаглифлозин является препаратом с новым механизмом действия. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации. Дапаглифлозин не нарушает нормальной продукции эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Его действие не зависит от секреции инсулина и чувствительности к нему. В клинических исследованиях механизмов действия дапаглифлозина отмечалось улучшение функции β-клеток (тест HOMA – homeostasis model assessment) [9]. Выведение глюкозы почками, вызванное приемом препарата, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином НГЛТ-2 сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям. Он имеет в 1400 раз большую селективность к НГЛТ-2, чем к НГЛТ-1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы [9].
Эффективность препарата дапаглифлозин была оценена в обширной программе клинических исследований 3-й фазы (11 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 5693 пациентов, из которых 3939 человек получали дапаглифлозин). Применение дапаглифлозина приводило к клинически и статистически значимому снижению показателей гликемии. Монотерапия дапаглифлозином вызывала снижение уровня НbА1с по сравнению с исходными величинами во всех группах пациентов, принимавших препарат: от -0,55 до -1,45% [12–17]. Было отмечено снижение уровня HbA1c в группах пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг при добавлении к монотерапии метформином (через 24 недели -0,84% в группе дапаглифлозина и -0,3% в группе плацебо; p<0,0001) [18]. В случае стартового назначения комбинации дапаглифлозина и метформина пациентам, ранее не получавшим медикаментозной терапии, HbA1c снижался через 24 недели на 1,98% в группе дапаглифлозин+метформин и на 1,44% в группе монотерапии метформином (р<0,0001) [17]. Сопоставимое снижение уровня HbA1c наблюдалось в группах лечения дапаглифлозином (10 мг) по сравнению с производными сульфонилмочевины (в комбинации с метформином: через 52 недели -0,52% в группе дапаглифлозина и -0,52% глипизида) [20].
В 2015 г. были опубликованы результаты 4-летнего проспективного наблюдения за пациентами с СД2, получавшими терапию дапаглифлозином, по сравнению с препаратом группы производных сульфонилмочевины (глипизидом) при добавлении к исходной терапии метформином [21]. Через 52 недели исследования было зафиксировано снижение уровня HbA1c на 0,52% в обеих группах [22]. В последующем в обеих группах наблюдалось некоторое ослабление гипогликемического эффекта. Тем не менее в группе дапаглифлозина этот процесс был менее выраженным. К концу 4-го года наблюдения величина HbA1c в группе дапаглифлозина оставалась ниже исходной на 0,1%, тогда как в группе глипизида превысила исходную на 0,2%. Таким образом, через 4 года уровень HbA1c был ниже в группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида на 0,3% (95% доверительный интервал [ДИ] – -0,51;-0,09). Кроме того, число пациентов, у которых на протяжении всего периода наблюдения отмечался по крайней мере один эпизод гипогликемии, в группе дапаглифлозина было значительно меньше: 5,4 против 51,5% в группе глипизида.
В отличие от другой группы сахароснижающих препаратов − ингибиторов ДПП-4, которые достаточно широко применяются в лечении СД2, дополнительным преимуществом применения препарата дапаглифлозин служит снижение массы тела у пациентов с СД2. При 2-летнем наблюдении на фоне лечения дапаглифлозином было отмечено снижение массы тела у пациентов на 4,54 кг (95% ДИ – -5,43; -3,66), окружности талии – на 5 см (95% ДИ – -6,3; -3,6), уменьшение массы жировой ткани, по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, – на 2,8 кг (95% ДИ – -3,67; -1,93) [23].
В клинических исследованиях лечение дапаглифлозином не только приводило к снижению массы тела [9], но и позволяло сохранять достигнутый результат на протяжении 4 лет [21].
Помимо сахароснижающего действия и снижения массы тела ингибиторы НГЛТ-2 демонстрируют благоприятное влияние на уровень артериального давления (АД) у больных СД2 [9]. Повышение осмотического диуреза на фоне терапии дапаглифлозином наряду со снижением массы тела приводит к небольшому, но устойчивому понижению уровня АД. По результатам объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых клинических исследований, на фоне терапии дапаглифлозином (10 мг/сут) у больных артериальной гипертензией (АГ) отмечено снижение систолического АД (САД) на 3,6 мм рт.ст. (95% ДИ – -4,9; -2,4). Диастолическое АД снижалось в меньшей степени: на 1,2 мм рт.ст. (95% ДИ – -2,0; -0,4) у пациентов с АГ [24]. Важно отметить, что диуретический эффект дапаглифлозина не приводит к повышению содержания калия в крови [25]. По результатам 4-летнего наблюдения, в группе дапаглифлозина имело место снижение уровня САД по сравнению с исходным, которое сохранялось на всех этапах наблюдения: через год уровень САД был ниже на 4,10 мм рт.ст., через 2 года – на 3,0, а через 4 года – на 3,69 мм рт.ст. В то же время в группе глипизида уровень АД существенно не изменялся. К концу 4-го года наблюдения различия между группами по динамике уровня САД составили 3,67 мм рт.ст. (95% ДИ –-5,99; -1,41) [21].
Таким образом, положительное влияние на повышенную массу тела и АД отличают дапаглифлозин от группы ингибиторов ДПП-4.
Дапаглифлозин имеет благоприятный профиль соотношения риск/польза. В анализ безопасности объединенных данных были включены результаты 12 плацебо-контролируемых исследований, в которых 1193 пациента принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг, а 1393 – получали плацебо. Общая частота побочных эффектов у пациентов, принимавших дапаглифлозин, была сопоставимой с таковой в группе плацебо. Число побочных эффектов, приведших к отмене терапии, было небольшим [9].
При рассмотрении вопроса возможного развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения дапаглифлозина стоит обратиться к недавно опубликованным данным мета-анализа. В него объединены результаты 21 клинического исследования IIb-фазы (5 исследований) и III фазы (16 исследований), продолжительность исследований составила от 12–24 недель до 4 лет. Изучались эффекты дапаглифлозина в дозе от 2,5 до 10,0 мг как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами по сравнению с группой контроля [26]. Были проанализированы результаты наблюдения за 9339 пациентами, из которых 5936 – принимали дапаглифлозин. Результаты мета-анализа продемонстрировали безопасность применения дапаглифлозина, в т.ч. пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями (независимо от числа сердечно-сосудистых событий в анамнезе) и в подгруппе пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отсутствовало негативное влияние дапаглифлозина на все анализируемые показатели (см. рисунок).
В 2019 г. планируется окончание самого крупного исследования по оценке влияния терапии ингибитором НГЛТ-2 дапалифлозином на риск сердечно-сосудистых осложнений – DECLARE-TIMI58 [27]. В исследовании принимают участие более 17 тыс. пациентов, в т.ч. как с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и без них, но со множественными факторами риска.
Таким образом, дапаглифлозин является ПССП группы ингибиторов НГЛТ-2, механизм действия которого не зависит от уровня инсулина. Риск гипогликемии на фоне приема препарата ниже по сравнению с риском, возникающим при приеме традиционных средств для лечения СД, таких как препараты сульфонилмочевины. Дапаглифлозин эффективен как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при добавлении к инсулину или другим ПССП. Он также способствует снижению массы тела и АД [9].
Клинические исследования, опубликованные до настоящего времени, показали, что дапаглифлозин эффективен и безопасен для пациентов с СД2 как в качестве монотерапии [12–17], так и в комбинации с другими ПССП [9]. Недавние публикации, обобщившие 4-летний клинический опыт, подтверждают эти результаты [21]. Дапаглифлозин эффективен как на ранней, так и на более поздней стадиях СД2.
