Введение
По данным ВОЗ, эпилепсия является одним из самых распространенных неврологических расстройств: частота встречаемости этого заболевания в популяции может достигать 1 %. Среди беременных женщин эпилепсия наблюдается в 0,5–1,0 % случаев [14,15]; от женщин, страдающих эпилепсией, ежегодно рождается 0,3–0,4 % всех детей в мире [16].
Последние десятилетия ознаменованы значительными достижениями в различных сферах эпилептологии.
Разработаны клинические рекомендации по фармакотерапии эпилепсии, основанные на исследованиях доказательной медицины. Благодаря повышению качества диагностики и внедрению в практику новых противоэпилептических препаратов со значительно лучшей переносимостью повысился процент медикаментозной ремиссии, существенно возросло качество жизни и повысилась адаптация больных эпилепсией. Все это привело к тому, что по сравнению с 1980-ми гг. частота беременностей и родов у больных эпилепсией женщин в России возросла более чем в 4 раза [4]. Данная тенденция сохраняется в настоящее время и подтверждается материалами акушерских клиник МОНИИАГ и специализированных родильных отделений по родовспоможению больным с психической патологией [4]. Существенно
расширились диагностические возможности за счет внедрения объективных неинвазивных методик динамического наблюдения за беременностью и развитием плода с возможностью мониторирования ряда показателей.
Об актуальности проблемы свидетельствует появление достаточно большого количества научных публикаций как отечественных, так и зарубежных исследователей, рассматривающих различные аспекты ведения беременности и родов у данной категории женщин, влияния заболевания и приема противоэпилептических препаратов (ПЭП) на их потомство.
Одной из серьезных проблем, обсуждаемых в научной литературе, является риск геморрагических осложнений в раннем послеродовом периоде у детей, матери которых во время беременности принимали противоэпилептические препараты [12, 15]. По состоянию на 1990-е гг. приблизительно за 40 лет в мировой литературе описано свыше 40 подобных наблюдений [13].
Патогенетические предпосылки дефицита витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, Х) у новорожденных от матерей, длительно принимающих противоэпилептические препараты, достаточно убедительны: циркулируя в организме ребенка, ПЭП, стимулирующие микросомальные ферменты печени (цитохром Р450), взаимодействуют с витамином К, снижая эффективность последнего. Вследствие этого новорожденные от матерей, принимающих ПЭП, потенциально относятся к группе риска по развитию геморрагических осложнений в неонатальном периоде. Поэтому в соответствии с рекомендациями Американской академии педиатрии (1993) с целью профилактики данных осложнений рекомендовано назначение витамина К матерям с 36-й недели беременности, а новорожденному –введение этого препарата сразу после рождения. Контраргументами назначению витамина К беременным женщинам и новорожденным являются угроза развития тромбоза как у матери [1, 15], так и у новорожденных [6], повышение риска развития злокачественных новообразований у детей [8].
Система гемостаза новорожденного отражает процессы адаптации к родам и новым условиям жизни. Переходный период характеризуется повышенной потерей жидкости с поверхности кожи; стрессовой гиперкатехоламинемией; переходным состоянием системной гемодинамики (т. е. временным функционированием фетальных шунтов); повышенным содержанием АКТГ, СТГ, ангиотензина II (АТII), альдостерона; физиологической полицитемией; притоком крови с повышенным содержанием кислорода в ранее ишемизированные отделы легких, мышц, мезентериальные сосуды; транзиторной активацией гликолиза и ацидоза; повышенным эритродиерезом; гипербилирубинемией [7].
Основными особенностями свертывающей системы крови здорового доношенного новорожденного являются:
• снижение как прокоагулянтов (факторы II, VII, IX, XI, XII), так и физиологических антикоагулянтов (АТIII), протеина С, а также основных компонентов фибиринолиза и каллекреин-кининовой системы (плазминоген, прекаллекреин, ВМК);
• тромбогенная направленность тробоцитарного гемостаза (повышенная агрегация на ристоцитин) уравновешивается низкой прокоагулянтной активностью, низкой адреналин-агрегацией; высокая фибринолитическая активность сочетается с высоким фактором Виллебранда.
Цель исследования
Цель исследования состояла в изучении частоты геморрагических осложнений и особенностей некоторых показателей системы гемостаза у новорожденных, матери которых во время беременности длительно принимали противоэпилептические препараты.
Материал и методы
В ходе исследования использовались клинический метод (данные анамнеза, оценка соматического и неврологического статуса) и изучение плазменно-коагуляционной системы гемостаза, а также функциональной активности тромбоцитов (А.И. Воробьев, 2005).
Гемостаз исследовали при помощи реагентов фирмы “Dade Behring” на аппарате фирмы “Amelung KC10 А”. Использована пуповинная кровь в количестве 9 мл.
Анализировались следующие показатели системы гемостаза:
• активность факторов протромбинового комплекса – АЧТВ;
• активность факторов антитромбиновой системы – АТIII;
• содержание эндогенного гепарина; антиактивность Ха.
Функциональную активность тромбоцитов оценивали на агрегометре фирмы “Chrono-Log”.
При анализе полученных результатов использован непараметрический метод Вилкоксона.
Для получения нормативных данных взрослых и тестирования реагентов фирмы “Dade Behring” обследованы 20 здоровых мужчин и женщин в возрасте от 20 до 30 лет.
Клиническое наблюдение: 187 новорожденных от матерей, страдавших эпилепсией и принимавших противоэпилептические препараты.
Исследуемые группы по показателям системы гемостаза включали:
• 16 новорожденных от матерей страдавших эпилепсией и принимавших противоэпилептические препараты;
• 11 новорожденных контрольной группы (здоровые матери).
В обеих подгруппах матери новорожденных пренатально не получали витамин К. Матери новорожденных, страдавшие эпилепсией, в исследуемой группе получали монотерапию: карбамазепин – 7 (43,75 %) человек; вальпроаты – 5 (31,25 %) человек; топирамат – 1 (6,25 %) человек; ламотриджин – 1 (6,25 %) человек; леветирацетам – 2 (12,5 %) человека.
Результаты
За последние годы в родильных отделениях МОНИИАГ наблюдалось 187 матерей, страдавших эпилепсией, и их новорожденные. Во всех случаях тромбогеморрагических осложнений не отмечено [2].
Показатели плазменно-коагуляционной системы гемостаза представлены в табл. 1.
Таблица 1. Показатели плазменно-коагуляционной системы гемостаза.
При анализе полученных данных установлено, что факторы протромбинового комплекса не отличаются в исследуемой и контрольной группах и находятся в пределах 54–85 %, что ниже значений аналогичных параметров у взрослых.
АЧТВ (частичное тромбопластиновое время) было удлинено почти в 2 раза по сравнению со взрослыми.
Концентрация фибриногена снижена по сравнению с аналогичными показателями у взрослых, однако была недостоверной.
Следовательно, плазменные факторы внешнего и внутреннего пути гемостаза, а также фибриноген были снижены, что может быть расценено как тенденция к гипокоагуляции в сравнении с аналогичными показателями у взрослых.
Противосвертывающая система оценивалась по показателям антитромбина III, концентрации гепарина и активности анти-Xа-фактора.
Установлено, что различия между исследуемой и контрольной группами по активности антитромбина III отсутствовали. Однако эти показатели были приблизительно на 20 % ниже, чем у взрослых.
Концентрация гепарина оказалась одинаковой как у взрослых, так и у детей. Вместе с тем активность анти-Ха-фактора была неотличимой в исследуемой и контрольной группах детей, но была достоверно ниже, чем у взрослых (р < 0,05).
Сравнение плазменно-коагуляционной системы гемостаза внутри основной группы в зависимости от того, какой ПЭП во время беременности принимала мать (ферментоиндуктор = карбамазепин и ферментоингибитор = вальпроаты), достоверных различий показателей системы гемостаза не выявило.
Таким образом, антикоагулянтная система детей оказалась функционально адекватной плазменным факторам свертывающей системы. Сниженному уровню коагулянтов соответствовал сниженный уровень активности антикоагулянтов. Система была сбалансированной и находилась в состоянии относительной нормы коагуляции вне зависимости от приема матерью фермент-индуцирующих ПЭП.
Особый интерес представляет исследование функциональной активности тромбоцитов (табл. 2).
Таблица 2. Функциональная активность тромбоцитов.
В исследуемой группе была недостоверно снижена агрегационная активность тромбоцитов на АДФ, и этот показатель оказался ниже, чем у взрослых.
Агрегация на коллаген колебалась в значительных пределах, что можно расценивать как следствие, связанное с родами и возможным попаданием коллагена в кровоток. Агрегация на ристоцетин (кофактор Виллебранда) показала повышенную активность примерно на 15–20 % относительно взрослых как в исследуемой, так и в контрольной группах. Агрегация на адреналин была крайне низкой, что, по-видимому, было связано с истощением симпатоадреналовой системы у ребенка во время родов. Все показатели агрегации не зависели от типа принимаемого ПЭП.
Таким образом, к моменту рождения ребенка тромбоцитарный компонент гемостаза защищает сосудистую стенку ребенка от повышенной проницаемости вследствие повышенной активности фактора Виллебранда.
Обсуждение
Работы, посвященные изучению возможной связи между приемом ПЭП матерями во время беременности и геморрагическими осложнениями у новорожденных, появлялись в печати с 1970-х гг. И хотя нет достаточной доказательной базы, во многих странах, в т. ч. в США, существует рутинная практика назначения витамина К данной категории новорожденных.
В 2002 г. E. Kaaja и cоавт. провели первое научно обоснованное исследование влияния ПЭП – ферментоиндукторов, принимаемых матерями во время беременности, на риск геморрагических осложнений у новорожденных. Под наблюдением были 667 новорожденных. Контрольная группа составила 1334 новорожденных. Матери во время беременности не получали витамин К, но все дети получили витамин К1 в дозе 1 мг внутримышечно при рождении. По результатам исследования геморрагические осложнения наблюдались в исследуемой группе в 5 (0,7 %) случаях и тоже в 5 (0,4 %) случаях в контрольной группе. Проведенный регрессионный анализ выявил, что случаи геморрагий связаны с рождением на сроках менее 32 недель гестации либо со злоупотреблением алкоголем, но не с использованием ПЭП.
В 2004 г. S. Choulika и соавт. исследовали целесообразность назначения витамина К в качестве дородовой профилактики беременным женщинам, принимающим ПЭП. Ретроспективно рассмотрена медицинская документация 204 новорожденных, матери которых во время беременности принимали ПЭП; контрольная группа составила 77 новорожденных. Как в основной, так и в контрольной группах новорожденных геморрагических осложнений не наблюдалось. Тенденции к повышению риска геморрагий были сопоставимыми в обеих группах – 12 (7,1 %) детей в исследуемой группе и 10 (12,9 %) – в контрольной. Дородовое назначение витамина К не проводилось, кроме одной женщины, страдавшей эпилепсией.
В 2009 г. Американская академия неврологии обновила свои рекомендации по ведению женщин, страдающих эпилепсией во время беременности. C.L. Harden и соавт. (2009) провели сравнительный анализ работ, опубликованных за 1985–2007 гг. и посвященных риску геморрагических осложнений у новорожденных от матерей, страдающих эпилепсией и принимающих ПЭП. Литературный поиск выявил 10 статей по данной тематике: 8 статей отнесены к классу 4, одна – к классу 2 [11], одна – к классу 3 [9]. Аналитической группой был сделан вывод об отсутствии достоверной связи риска неонатальных геморрагий с приемом ПЭП, однако значительный риск, по мнению авторов, мета-анализа возможен. Геморрагии наблюдались в основном у недоношенных детей, что само по себе является фактором риска. Авторы делают заключение, что в настоящее время нет достаточных данных, в соответствии с которыми можно поддержать либо опровергнуть необходимость назначения витамина К во время беременности матерям, страдающим эпилепсией и принимающим ПЭП с целью предотвращения геморрагических осложнений у новорожденных [10].
Таким образом, проведенное исследование показало, что длительный прием ПЭП различных групп не оказывает существенного влияния на показатели системы гемостаза новорожденного в момент родов. У женщин, страдающих эпилепсией, принимающих ПЭП, при нормально протекающей физиологической беременности и у здоровых доношенных новорожденных профилактики геморрагических осложнений витамином К не требуется, тем более что К1-форма витамина К в России не доступна.
Информация об авторах:
Власов Павел Николаевич – доктор медицинских наук, профессор
кафедры нервных болезней МГМСУ.
E-mail: vpn_neuro@mail.ru;
Дрожжина Галина Романовна – врач-невролог ГКБ № 6 ДЗ Москвы
Тел. 8 (499) 261-12-21;
Петрухин Василий Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор,
руководитель 1-й акушерской клиники МОНИИАГ.
Тел. 8 (495) 621-71-39;
Гришин Виктор Львович – доктор медицинских наук,
старший научный сотрудник МОНИИАГ.
Тел. 8 (495) 624-23-17;
Мельников Андрей Павлович – кандидат медицинских наук,
старший научный сотрудник МОНИИАГ.
Тел. 8 (495) 623-03-73
