Пожилые пациенты крайне редко включаются в масштабные клинические исследования по изучению гепатита С ввиду особенностей течения хронической HCV-инфекции, массы сопутствующих заболеваний, высокой вероятности возникновения побочных эффектов, особенностей фармакокинетики и фармакодинамики препаратов. Отсутствие опыта в лечении лиц данной возрастной группы приводит к тому, что в повседневной практике клиницисты избегают назначения противовирусной терапии (ПВТ) лицам старше 65 лет, даже в отсутствие явных противопоказаний.
Исследования, посвященные изучению естественного течения хронической HCV-инфекции, показали, что цирроз печени (ЦП) в исходе хронического гепатита С (ХГС) достоверно чаще диагностируется в пожилом возрасте. Данный факт служит обоснованием детального изучения течения ХГС и разработки четких терапевтических стратегий у лиц пожилого возра ста вне зависимости от сроков инфицирования.
Особенности течения хронической HCV-инфекции у пожилых пациентов
В повседневной клинической практике необходимо учитывать, что течение хронической HCV-инфекции пожилых пациентов имеет определенные особенности. Значительная часть пожилых больных ХГС были инфицированы в юном возрасте, что означает, что до момента настоящего обследования прошло несколько десятилетий – время, достаточное для формирования ЦП. Исследование, проведенное французскими учеными, которое включило 37 920 пациентов, показало, что по данным биопсии печени у пациентов в возрасте старше 65 лет чаще, чем у молодых, наблюдались мостовидные некрозы. Кроме того, в данной возрастной группе HCV-инфекция чаще диагностировалась в связи с возникшими осложнениями. У тех пациентов (n = 35 751), кому биопсия печени не выполнялась, для оценки степени фиброза использовался Fibrotest-Fibrosure/Acti-Test (FT-AT). При этом больные были разделены на три возрастные группы: старше 80 лет, 65–80 лет и моложе 65 лет. Среди пациентов старше 80 лет ЦП был обнаружен у 58 %, в группе от 65 до 80 лет – у 37 %, моложе 65 лет – у 14 % больных. Кроме того, обращало на себя внимание, что у пожилых пациентов реже отмечалось повышение уровня сывороточных трансаминаз [29].
В исследовании Poynard и соавт., включившем 2235 пациентов, изучались особенности естественного прогрессирования печеночного фиброза при гепатите С. В числе потенциальных факторов, влияющих на прогрессирование фиброза, рассматривались возраст пациента в момент выполнения биопсии печени и возраст на момент диагностирования инфекции. Всем пациентам было выполнено гистологическое исследование ткани печени с оценкой изменений по шкале METAVIR. Возраст старше 40 лет был признан одним из независимых факторов риска прогрессирования фиброза наряду с ежедневным употреблением алкоголя в дозе 50 г чистого этанола и более и мужским полом. Длительность инфекции, достаточная для развития ЦП, составила 30 лет вне зависимости от генотипа вируса [18].
В другом исследовании изучались пациенты, инфицированные вирусом гепатита С при гемотрансфузиях. Ретроспективный анализ показал, что для пациентов, инфицированных в возрасте от 21 до 30 лет, время развития ЦП составило 33 года, а для инфицированных в возрасте старше 40 лет – 16 лет [15].
Патологические механизмы, лежащие в основе быстрого прогрессирования заболевания у пожилых пациентов, недостаточно изучены, однако предполагается, что определенную роль в этом играют повышение чувствительности к оксидативному стрессу, уменьшение печеночного кровотока и снижение функциональной активности митохондрий [20].
Как известно, риск развития гепато-целлюлярной карциномы (ГЦК) возрастает соответственно длительности инфекции HCV. По данным литературы, среднее время от момента инфицирования вирусом гепатита С до развития первичного рака печени также составляет около 30 лет. Причем с возрастом пациента риск развития ГЦК значительно возрастает, что, вероятно, связано как с длительностью инфицирования, так и с возрастными особенностями репарации ДНК [1, 3]. В течение 10 лет (1987–1997) 416 пациентов с ЦП HCV-этиологии класса А по Child-Pugh наблюдались в двух центрах Парижа. Конечной точкой наблюдения считалась либо дата окончания исследования, либо смерть пациента. Из 416 пациентов у 60 развилась ГЦК с частотой 13,4 % за пять лет, 83 пациента умерли (включая 34 пациента с ГЦК); смертность за тот период составила 15,3 %. Мультивариантный анализ показал, что риск развития ГЦК ассоциируется с возрастом, степенью портальной гипертензии, мужским полом, тромбоцитопенией, гипербилирубинемией. Для смерти, не связанной с развитием ГЦК, факторами риска также служили возраст, варикозное расширение вен пищевода, уровень тромбоцитов и альбумина. Таким образом, заболеваемость ГЦК и смертность были тесно связаны с возрастом пациента и выраженностью портальной гипертензии [6].
Так, у лиц в возрасте 65 лет и старше – как у тех, кто был инфицирован в юности, так и у недавно инфицированных, ХГС протекает тяжелее, чем у молодых, с более быстрым прогрессированием фиброза и низким уровнем АЛТ. Вследствие таких особенностей течения ХГС у пожилых пациентов ЦП наблюдается чаще. Пожилой возраст является также одним из независимых факторов риска формирования ГЦК [2, 30].
Принципы ПВТ ХГС у лиц пожилого возраста
При обсуждении проблемы проведения ПВТ пациентам возникает масса вопросов, касающихся определения показаний и противопоказаний к лечению, побочных эффектов терапии и терапевтической тактики при наличии сопутствующих заболеваний.
Исследования, посвященные изучению терапевтических стратегий при гепатите С, обычно включают пациентов в возрасте от 18 до 70 лет. Пациенты старше 70 лет в исследования не включались, однако однозначных аргументов в пользу отказа от лечения всех больных данной возрастной группы не существует.
Вопрос о целесообразности назначения ПВТ пожилым пациентам необходимо решать индивидуально, с учетом активности пациента и качества его жизни. Перед назначением ПВТ необходимо определить стадию заболевания, степень фиброза и гистологической активности, оценить тяжесть сопутствующих заболеваний, риск их осложнения, ставящие под сомнение целесообразность и безопасность проведения ПВТ, оценить вероятность побочных эффектов лечения.
Определение показаний
“Золотым стандартом” определения стадии заболевания, степени фиброза и индекса гистологической активности (ИГА) до настоящего времени остается биопсия печени, проведение которой не всегда безопасно для пожилых пациентов. В качестве альтернативы биопсии печени могут быть использованы фибро- и актитесты, оценивающие соотношение нескольких лабораторных показателей: α2-макроглобулин, гаптоглобин, γ-глутамилтранспептидаза, общий билирубин, аполипопротеин; учитываются возраст и пол пациента. Однако необходимо иметь в виду, что в исследования, сравнивавшие чувствительность данных лабораторных тестов и биопсию печени, пожилые пациенты не включались [19]. Другой альтернативой биопсии печени может служить неинвазивный и безопасный метод – эластография [5].
Противопоказания к терапии
Противопоказаниями к ПВТ служат тяжелая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, обструктивная болезнь легких, тяжелый плохо контролируемый сахарный диабет, тяжелые психические заболевания [12, 27].
Для исключения заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем, течение которых может значительно усугубляться в случае развития рибавирин-индуцированной анемии, перед началом лечения всем пациентам показано проведение рентгенологического исследования грудной клетки и ЭКГ.
Переносимость ПВТ у пожилых пациентов
В ряде случаев снижение эффективности ПВТ связано с необходимостью уменьшения дозы препаратов или полного прекращения лечения. В исследовании, проведенном Nudo, анализ результатов показал, что у 50 % пожилых пациентов в сравнении с 29 % молодых в течение терапии приходилось снижать первоначальную дозу противовирусных препаратов. Терапия была прекращена у 53 % пациентов
пожилого возраста в сравнении с 34 % молодых пациентов. Интересен тот факт, что преждевременное прекращение лечения у молодых пациентов было связано с клиническими нежелательными явлениями, в то время как у пожилых чаще выявлялись изменения лабораторных тестов крови (анемия, тромбоцитопения, нейтропения) [17]. В другом исследовании, включившем 208 пациентов, больные были разделены на три возрастные группы: менее 50 лет, 50–59 лет и старше 60 лет. Доза препаратов была снижена или лечение прекращено у 38 % больных в возрасте до 50 лет, у 48 % – от 50 до 59 лет и у 77 % старше 59 лет. Возраст служил одним из независимых факторов, отрицательно влияющих на переносимость терапии [11].
Говоря об интерферон-индуцированных побочных эффектах, следует отметить, что у пожилых пациентов чаще, чем у молодых, наблюдаются интерферон-индуцированная депрессия, спутанность сознания, различные нарушения поведения [9].
Одной из основных проблем в процессе противовирусного лечения является обратимая рибавирининдуцированная гемолитическая анемия, риск развития которой увеличивается с возрастом [23, 25, 28]. Снижение дозы рибавирина рекомендуется при падении уровня гемоглобина ниже 100 г/л, прекращение приема – при снижении уровня гемоглобина ниже 85 г/л. В одном из исследований число пациентов, которым было показано снижение дозы рибавирина из-за развития анемии, составило 38 % в группе старше 50 лет в сравнении с 21 % в группе моложе 50 лет [7, 8].
ПВТ у пациентов с кардиологической патологией
Прямое токсическое воздействие компонентов ПВТ интерферона и рибавирина наблюдается редко. По данным литературы, применение интерферона ассоциировано с единичными случаями развития кариомиопатии [4].
У всех пациентов до начала ПВТ необходимо оценить риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы с учетом таких факторов, как курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, наследственность, кардиальный анамнез. Пациенты с кардиологической патологией могут рассматриваться как кандидаты на ПВТ терапии в зависимости от риска развития осложнений основного заболевания на фоне противовирусного лечения. Пациентам групп риска обязательно проведение фармакологических стресс-тестов или тестов с физической нагрузкой до начала лечения [14]. Комбинированная ПВТ не назначается пациентам, перенесшим инфаркт миокарда в течение трех предшествующих лет. Однако пациенты с отдаленной историей инфаркта миокарда могут быть кандидатами на ПВТ при условии нормальных показателей стрессовых тестов перед началом лечения [16].
У пациентов групп риска с отягощенным кардиальным анамнезом особое внимание следует уделять уровням гемоглобина и гематокрита, т. к. анемия может значительно усугубить течение заболевания, спровоцировав развитие кардиальной ишемии. У данной группы пациентов необходимо тщательно следовать алгоритмам снижения дозы рибавирина в зависимости от лабораторных показателей. У таких пациентов представляется целесообразным применение гемопоэтических факторов роста для предупреждения развития тяжелой анемии, таких как Эпоэтин альфа [13, 21].
Помимо этого нельзя забывать о возможности проведения монотерапии интерфероном [14]. Опубликовано исследование, в котором показатели устойчивого вирусного ответа (УВО) у пациентов старше 60 лет при монотерапии интерфероном были сопоставимыми с результатами лечения молодых пациентов (18 и 20 % соответственно). В другом исследовании показано, что проведение монотерапии интерфероном пациентам с ХГС старше 60 лет снижает риск смерти от заболеваний печени [10]. Проведение монотерапии интерфероном у пациентов, средний возраст которых состалял 57 лет, значительно снизило показатели заболеваемости ГЦК по сравнению с пациентами, которым лечение не назначалось [26].
ПВТ у пациентов с нарушением функции почек
Риск токсических реакций на рибавирин значительно возрастает у пациентов с нарушениями выделительной функции почек, т. к. большая часть препарата выводится почками. Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется исследование показателей гломерулярной фильтрации, клиренса креатинина. При наличии каких-либо нарушений выделительной функции почек рибавирин должен назначаться с большой осторожностью, начинать лечение следует с наименьшей возможной дозы, в процессе лечения необходим тщательный мониторинг почечной функции. Рибавирин не назначается пациентам с показателями клиренса креатинина < 50 мл/мин [22, 24].
Эффективность лечения
Как известно, пожилой возраст пациента служит одним из предикторов снижения эффективности ПВТ ХГС [25]. Некоторые ученые отмечают, что у пожилых пациентов реже наблюдался УВО на терапию. В одном из исследований из 20 пациентов в возрасте старше 65 лет УВО достигался в 45 % случаев [29]. В другом исследовании из 30 пациентов, средний возраст которых составил 65 лет, УВО наблюдался у 33 % больных, в то время как среди более молодых пациентов данный показатель достигал 51 % [17].
Заключение
Таким образом, при решении вопроса о целесообразности назначения ПВТ ХГС пациенту пожилого возраста нельзя ориентироваться лишь на биологический возраст больного: необходимо четко представлять соотношение возможного вреда, предполагаемой пользы и вероятных последствий отказа от лечения. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек проведение ПВТ возможно при внимательном мониторировании лабораторных показателей и, если это необходимо, при снижении доз препаратов, согласно разработанным алгоритмам. В ряде случаев возможно применение гемопоэтических факторов роста или использование монотерапии интерфероном, эффективность которой с точки зрения увеличения продолжительности жизни и профилактики ГЦК была показанной в клинических исследованиях.
