Менопауза – универсальный физиологический процесс, связанный с падением секреции овариальных гормонов (эстрогенов, прогестеронов). Диагноз «менопауза» правомочен в отсутствие менструации в течение 12 месяцев у женщин в возрасте 47–51 года [1]. Время наступления менопаузы зависит от многих факторов, таких как социальный статус женщины, характер питания, образ жизни (курение) и масса тела. Помимо климактерического синдрома, характеризующегося вазомоторными нарушениями, падение уровня половых стероидов служит причиной возникновения урогенитальных расстройств, включающих различные виды недержания мочи.
Урогенитальные расстройства – комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.
Показано, что к факторам риска развития недержания мочи у женщин в климактерии относятся беременность, роды, хирургические вмешательства в области малого таза и промежности, ожирение, диабет, когнитивные проблемы и др. В многочисленных работах показано ведущее значение продолжительности самой менопаузы в генезе симптомов нижних мочевых путей.
Большинство женщин старше 45 лет, страдающих симптомами гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), указывают на связь начала заболевания и наступления менопаузы. Прослеживается корреляция между частотой возникновения симптомов ГМП и длительностью постменопаузы. Так, при продолжительности постменопаузы до 5 лет симптомы ГМП встречаются в 15,5% случаев, а при длительности постменопаузы более 20 лет достигают 71,4% [2].
Анализ 29 статей, включивший 3 мета-анализа, 4 литературных обзора, 5 рандомизированных контролируемых и 12 когортных исследований, позволил сформулировать вывод о распространенности нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии [1].
Большинство авторов сообщают о пике распространенности стрессового недержания мочи среди женщин до 50 лет. После 60 лет доминирует смешанное недержание мочи [3].
Частота недержания мочи у женщин в менопаузе варьируется от 8 до 27% в зависимости от популяции [4, 5].
C.W. McGrother и соавт. выявили симптомы недержания мочи у 8% женщин в возрасте 40–59 лет (n=108) [4].
В двух других когортных исследованиях частота недержания мочи у женщин старше 60 лет встречалась в 4 и 5% случаев соответственно [5, 6]. В группе у 2860 женщин в возрасте 40–60 лет недержание мочи диагностировалось в 6% случаев [7]. M.K. Townsend и соавт. провели пролонгированное исследование и выявили частоту недержания мочи у 7% медсестер в возрасте 36–55 лет [7]. В ряде других сообщений показана более высокая частота симптомов недержания мочи – 25–29% случаев [8]. Подобная вариабельность частоты симптомов, вероятно, связана с различиями в дефиниции недержания мочи (недооценка легких случаев заболевания).
Американское проспективное когортное исследование SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) включило 1529 женщин без симптомов недержания мочи за предыдущие 6 лет наблюдения [9]. В зависимости от гормонального статуса все женщины были разделены на следующие группы: группа пременопаузы, группа ранней перименопаузы (наличие нерегулярных менструаций), группа поздней перименопаузы (аменорея в течение 3–11 месяцев), группа постменопаузы (аменорея 12 и более месяцев). Установлено повышение риска всех типов недержания мочи в группе поздней перименопаузы (отношение шансов [ОШ]=1,52; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,12–2,05) и в группе постменопаузы (OШ=0,88; 95% ДИ – 0,63–1,23). Показано достоверное повышение риска ургентного недержания мочи у женщин в группе поздней перименопаузы, в то время как риск стрессового недержания мочи значительно не повышался.
В исследовании L.E. Waetjen и соавт., включившем 2415 женщин, отмечено ухудшение симптомов недержания мочи (появление как минимум одного эпизода недержания мочи в течение месяца) и повышение массы тела после наступления менопаузы [10].
В противовес приведенным результатам исследований в ряде работ показано отсутствие корреляции различных типов недержания мочи и менопаузы. Так, M. Sherburn и соавт. не выявили статистически значимой взаимосвязи симптомов недержания мочи у 1897 женщин в постменопаузе [6]. Результаты другого продолжительного исследования NSHD (Survey of Health and Development) 1211 женщин показали повышение частоты стрессового недержания мочи у пациенток в перименопаузе (ОШ=1,39; 95% ДИ – 1,4–1,7), в то же время значимая зависимость ургентного недержания мочи от гормонального статуса отсутствовала [11].
Достоверная взаимосвязь возраста и частоты изолированного стрессового недержания мочи установлена в большом перекрестном китайском исследовании 20 тыс. женщин в возрасте 20–99 лет (ОШ=1,26; 95% ДИ – 1,04–1,52) [12].
Полученные данные о влиянии концентрации эстрогенов крови на симптомы недержания мочи в период менопаузы весьма противоречивы. Так, недавнее когортное исследование показало повышение частоты недержания мочи при падении уровня эндогенных эстрогенов [13]. Анализ результатов исследования SWAN не выявил какой-либо связи между этими факторами [14]. Авторы шведского когортного исследования 6917 женщин в возрасте 50–59 лет обнаружили положительную ассоциацию между высоким уровнем эндогенного эстрадиола и недержанием мочи [15].
Возникновение симптомов урогенитальной атрофии при наступлении менопаузы связано с особенностями эмбриогенеза и рецепцией мочеполового тракта у женщин. Установлено, что мочевыводящие и половые пути имеют общее происхождение из промежуточной мезодермы раннего зародыша. Первой формируется выделительная система, которая в процессе своего развития проходит ряд стадий, повторяющих ее филогенетическую историю. Урогенитальный синус формируется через 28 дней после оплодо-творения. Он подразделяется на короткую узкую цилиндрическую долю (тазовую часть) и более просторную — фаллическую часть [16]. Фаллическая часть связана с развитием наружных половых органов. У женщин пузырно-уретральный канал дает начало мочевому пузырю и уретре. Вольфовы каналы открываются в урогенитальный синус. Матка, маточные трубы и большая часть влагалища развиваются из мюллерового протока.
Большинство эмбриологов считают, что верхняя четвертая-пятая части влагалища образуются из урогенитального канала, а оставшийся нижний его отдел – из урогенитального синуса [17]. Другие исследователи полагают, что все влагалище целиком происходит из урогенитального синуса.
Доминирует теория, согласно которой мочевой пузырь и проксимальная часть уретры имеют эндодермальное происхождение, а преддверие влагалища и дистальная часть уретры — эктодермальное. В связи с этим уретра и влагалище не являются раздельными структурами. Имея общее происхождение из урогенитального синуса, они сливаются в 2/3 дистальной части уретры.
Предполагается, что из эктодермы происходят преддверие влагалища и дистальная часть уретры. Производными мезодермы служат мочеточники, основание треугольника Льето и эпителий мочевого пузыря. К производным эндодермы относят эпителий, покрывающий треугольник Льето, стенки мочевого пузыря, верхние 2/3 влагалища. Шейка мочевого пузыря имеет смешанное (экто- и эндодермальное) происхождение.
Общее эмбриональное происхождение структур урогенитального тракта объясняет наличие в них рецепторов к эстрогенам, прогестерону и андрогенам, а также их высокую чувствительность к стероидным гормонам.
C помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-эстрогеновых рецепторов (ЭРα, ЭРβ), прогестероновых (ПРА и ПРВ) и рецепторов к андрогенам.
Установлено, что рецепторы к половым гормонам располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечно-полосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенки мочевого пузыря и уретры [18]. Наибольшую плотность имеют ЭР, которые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, определяют эффекты заместительной гормонотерапии (ЗГТ) в лечении симптомов ГМП.
Показано, что популяция и плотность рецепторов к половым стероидам в структурах мочевых путей и влагалища различны (см. таблицу), что, по-видимому, объясняет противоречивый ответ разных структур на гормонотерапию.
Помимо представленных рецепторов в структурах урогенитального тракта недавно выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов – эстрогенсвязанных рецепторов ЭРС, включающих три изоформы (ЭРСα, ЭРСβ, ЭРСγ) [20].
Авторами показано, что содержание ЭРα существенно не различается среди пациенток в пре- и постменопаузе в отличие от ЭРβ, уровень которых снижается в постменопаузе. Выявлено, что терапия эстрогенами существенно не влияет на уровень рецепторов ЭРβ. Выдвинуто предположение о коэкс-прессии ЭРα и ЭРСα в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровень экспрессии м-РНК ЭРβ, ЭРСα и ЭРСγ в биоптатах влагалищной стенки. Присутствие рецепторов эстрогенов в области автономных и сенсорных нейронов влагалища и вульвы объясняет положительный эффект при терапии эстрогенами. Показано, что в отличие от плотности андрогеновых рецепторов плотность ЭР снижается по направлению от влагалища к вульве.
ПР функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы ПР. Показано, что прогестины усугубляют симптомы недержания мочи, редуцируя мышечный тонус мочевого пузыря и уретры.
Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы к андрогенам. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [21].
Несмотря на то что по отдельным деталям эмбриогенеза продолжается дискуссия, в настоящее время признано единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта, что подтверждает патогенетическую связь развития урогенитальных нарушений с наступлением менопаузы и эффекты ЗГТ на мочевой тракт.
На сегодняшний день лечению симптомов ГМП посвящены многочисленные научные публикации. Это связано с появлением новых лекарственных препаратов и расширением научных знаний о причинах заболевания. Однако многие аспекты патогенеза ГМП остаются недостаточно изученными, а эффективность лечения неудовлетворительной.
Согласно международным рекомендациям, лечение симптомов ГМП проводят комплексно, в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания [22]. Первой линией терапии ГМП служат поведенческая терапия, включающая ограничение количества потребляемой жидкости, кофеина, газированных напитков; ведение дневника мочеиспускания; обучение методике запланированных и отсроченных мочеиспусканий; тренировку мышц тазового дна. Поведенческая терапия, как правило, сочетается с медикаментозным лечением.
Вторая линия терапии симптомов ГМП представлена пероральными формами антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов. Реже назначают трансдермальные формы оксибутинина.
К третьей линии терапии ГМП относят интрадетрузорное введение ботулотоксина А, периферическую стимуляцию тибиального нерва, сакральную нейромодуляцию. Последние методы лечения, как правило, применяют при недостаточной эффективности или побочных эффектах антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов.
Эффективность М-холинолитиков (толтеродин, солифенацин, оксибутинин, троспиум хлорид, фезотеродин, дарифенацин) в терапии симптомов ГМП подтверждена в многочисленных рандомизированных исследованиях [22–24], однако возможные побочные эффекты вынуждают снижать дозу или отменять лечение. Побочные эффекты стандартных доз антимускариновых препаратов включают сухость во рту, запоры, сухость глазного яблока, диспепсию, задержку мочи, инфекции мочевых путей и нарушение когнитивных функций. Кроме того, все антимускариновые препараты противопоказаны при язвенной болезни желудка и закрытоугольной форме глаукомы, частота которой увеличивается с возрастом. В связи с этим постоянно ведется поиск комбинированной терапии, направленной на различные звенья патогенеза ГМП и позволяющей снижать частоту побочных эффектов при сохраненной эффективности, что особенно актуально для возрастных пациентов. Одним из направлений в лечении симптомов ГМП у женщин в климактерии считается сочетание стандартных методов (поведенческая терапия, М-холинолитики, агонисты β3-адренорецепторов) с ЗГТ, что патогенетически обосновано.
Выявлено, что эстрогены улучшают трофику эпителия влагалища, уретры, мочевого пузыря; повышают периуретральную васкуляризацию, являющуюся важным фактором регуляции давления закрытия уретры; увеличивают максимальное давление закрытия уретры, концентрацию и чувствительность адренорецепторов [25]. Установлено, что препараты ЗГТ восстанавливают соотношение протеогликан/коллаген до перименопаузального уровня. Одновременно увеличивается содержание м-РНК для коллагена I и Ш типов и улучшаются обменные процессы в структуре коллагена. Полагают, что именно этот механизм положительного влияния гормональной терапии лежит в основе восстановления эластичности соединительной ткани и терапевтического действия при стрессовом недержании мочи [18].
Эффективность ЗГТ в лечении недержания мочи, выявленная в ходе многочисленных работ, неоднозначна и зависит от типа нарушений, состава и пути введения препарата. Мета-анализ 11 рандомизированных исследований показал достоверное улучшение симптомов ГМП при терапии эстрогенами по сравнению с плацебо: снижение частоты поллакиурии, ноктурии, урежение эпизодов ургентности и ургентного недержания мочи. При уродинамическом исследовании отмечено увеличение времени первого позыва и емкости мочевого пузыря [26]. Однако статистически значимый положительный эффект на все симптомы ГМП выявлялся только при локальном введении эстрогенов (вагинальном, интравезикальном). Системное введение эстрогенов оказывало положительное влияние только на число эпизодов недержания мочи и время первого позыва.
Несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований подтвердили положительный эффект вагинальных форм эстрогенов на симптомы нижних мочевых путей у женщин в постменопаузе, особенно при сочетании с вагинальной атрофией [27].
Наиболее часто для местного применения используют препарат Овестин®, активным компонентом которого является эстриол. Препарат выпускается в свечах по 0,5 мг, в виде вагинального крема в тубах по 15 г (одна доза 0,5 мг) и в таблетках по 2 мг. Под влиянием терапевтических доз эстриола активизируются пролиферативные процессы влагалищного и шеечного эпителия, улучшается кровоснабжение нижних отделов урогенитального тракта, снижается рН, нормализуется микрофлора влагалища, повышается число лактобактерий и резистентность к инфекциям. Таким образом, эстрогены нормализуют работу тех структур, которые подверглись изменениям в результате гипоэстрогении [28]. Местная терапия Овестином (0,5 мг/сут per vaginum в течение 3 недель, затем по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение 2 месяцев) при легкой степени НМ, комбинированный прием Овестин+Cолифенацин при тяжелой степени НМ нивелируют дистрофические изменения. Использование Овестина (0,5 мг/сут per vaginum в течение 3 недель, затем по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение 2 месяцев) приводит к восстановлению слизистой оболочки влагалища у женщин, исходно имеющих изменения, характерные для эстрогенодефицита. Вместе с тем крем или свечи Овестин рекомендуется применять в поддерживающем режиме длительно для предотвращения возобновления урогенитальных расстройств [29]. Правильно подобранная дозировка при однократном введении практически не имеет побочных действий, системного эффекта и ограничений по длительности применения и возрасту начала терапии [30].
Эффективность и предпочтительность комбинации классических антимускариновых препаратов и экзогенных эстрогенов в терапии симптомов ГМП до конца не изучены. Результаты контролируемого исследования 229 женщин, страдающих симптомами ГМП, не выявили статистически значимого различия эффективности комбинированного лечения (толтеродин, вагинальные формы эстрогенов) и монотерапии толтеродином [31].
Недавнее рандомизированное исследование по сравнению эффективности сочетанного введения оксибутинина и вагинальных форм эстрогенов по сравнению с монотерапией оксибутинином в терапии симптомов ГМП не выявило значимых различий между предложенными схемами лечения [32].
С другой стороны, в работах L.H. Tseng и соавт., проведших лечение 80 пациенток с ГМП, показана достоверная предпочтительность применения комбинации толтеродина и вагинальных форм эстрогенов по сравнению с толтеродином [33].
Анализ результатов 8 контролируемых и 14 проспективных неконтролируемых исследований показал отсутствие эффекта эстрогенов в лечении стрессового недержания мочи [34].
Данные известного исследования WHI (Womens’ Health Initiative study) показали негативное влияние ЗГТ на все типы недержания мочи [35]. Так, среди женщин в постменопаузе с отсутствием симптомов недержания мочи на момент включения, принимающих эстрогены и прогестины в течение года, выявлен риск развития недержания мочи de novo. Представленный риск составил 1,87 (95% ДИ – 1,61–2,18) для стрессового недержания мочи, для ургентного и смешанного типов недержания мочи этот показатель был равен 1,15 (95% ДИ – 0,99–1,34) и 1,49 (95% ДИ – 1,10–2,01) соответственно. При изолированном приеме эстрогенов риск развития всех типов недержания мочи был также повышен: 2,15 (95% ДИ – 1,77–2,62); 1,32 (95% ДИ – 1,10–1,58); 1,79 (95% ДИ – 1,26–2,53) соответственно.
У пациенток, имевших исходно симптомы недержания мочи, на фоне приема гормонотерапии отмечен риск повышения числа и частоты эпизодов потери мочи: при приеме эстрогенов и прогестинов эти показатели составили 1,20 (95% ДИ – 1,06–1,36) и 1,36 (95% ДИ – 1,28–1,49); при монотерапии эстрогенами – 1,59 (95% ДИ – 1,82–1,9) и 1,47 (95% ДИ – 1,35–1,61) соответственно.
J.E. Steinauer и соавт. проанализировали двойное слепое рандомизированное исследование по оценке профилактического воздействия препаратов ЗГТ на кардиоваскулярные риски (Heart Oestrogen/Progestin Replacement Study). Авторы выявили достоверное повышение риска развития ургентного и стрессового недержания мочи у женщин уже через 4 месяца лечения по сравнению с плацебо. В течение четырех лет наблюдения риск возникновения ургентного и стрессового недержания мочи кумулировался и составил 12 и 16% соответственно [36].
Результаты приведенных наблюдений были включены в мета-анализ данных 19 313 женщин, страдавших недержанием мочи, из них 9417 принимали эстрогены в 33 исследованиях (16 из которых проведены только при наличии стрессового недержания мочи) [37]. Выявлено, что ухудшение симптомов недержания мочи отмечено только при системном приеме гормонотерапии (относительный риск [ОР]=1,32, 95% ДИ – 1,17–1,42). Локальные формы эстрогенов, напротив, снижали частоту эпизодов ургентного недержания мочи (ОР=0,74, 95% ДИ – 0,64–0,86) и полакиурии.
F. Grodstein и соавт. проанализировали результаты исследования медсестер в возрасте 30–55 лет (Nurses’ Health Study, NHS), принимавших ЗГТ. Показана значимая связь между эпизодами недержания мочи и типом введения гормональных препаратов: при приеме пероральных эстрогенов ОР составил 1,54 (95% ДИ – 1,44–1,65); при трансдермальной форме эстрогенов – 1,68 (95% ДИ – 1,41–2,00); при комбинированном приеме пероральных эстрогенов и прогестинов – 1,34 (95% ДИ – 1,24–1,44); при трансдермальном применении эстрогенов и прогестинов – 1,46 (95% ДИ – 1,16–1.84). В целом риск недержания мочи повышался лишь на 1,6% и исчезал после прекращения приема ЗГТ [38].
Корреляция между симптомами недержания мочи и продолжительностью приема эстрогенов выявлена в когортном исследовании женщин в постменопаузе [39]. Пролонгированный прием эстрогенов (более пяти лет) ассоциировался с повышением риска развития недержания мочи, ОР=3,97 (95% ДИ – 1,02–15,4) и ухудшением течения симптомов заболевания, ОР=3,99 (95% ДИ – 1,21–13,1).
В ряде работ показано влияние терапии эстрогенами на симптомы недержания мочи у пациенток после проведения антистрессовой операции.
В проспективном рандомизированном исследовании оценивался эффект вагинального введения эстрадиола 183 женщинам в постменопаузе после хирургической коррекции стрессового компонента недержания мочи субуретральным слингом (ТVT-O) [40]. Показано, что на фоне введения локальных эстрогенов частота поллакиурии и ургентного недержания мочи ниже по сравнению с контрольной группой – 2 и 11% (р=0,02) и 3 и 12% случаев (р=0,01) соответственно. Объективные уродинамические параметры в данном исследовании не оценивались.
M. Zullo и соавт. подтвердили положительное влияние локальных эстрогенов на частоту ургентного недержания мочи после хирургической коррекции стрессового компонента [41].
Анализируя представленные данные, можно сделать следующий вывод: менопауза повышает риск развития нарушений мочеиспускания, главным образом ургентного и смешанного недержания мочи. Влияние эстрогенов в составе ЗГТ на симптомы недержания мочи парадоксально и зависит от типа заболевания и пути введения препарата. Пероральные формы ЗГТ негативно воздействуют на течение стрессового недержания мочи и увеличивают риск его развития de novo. Воздействие гормонотерапии на ургентное недержание мочи весьма вариабельно. Негативное влияние системной ЗГТ на симптомы ургентного недержания мочи, возможно, перекликается с подобным увеличением частоты заболевания во время беременности, сопряженной с резким повышением концентрации эндогенных эстрогенов [42].
Установлено, что вагинальные формы эстрогенов оказывают терапевтический эффект на все симптомы ГМП, включая ургентное недержание мочи. Локальная гормонотерапия положительно воздействует на секрецию влагалищного эпителия и уротелия, снижая вероятность инфекционных осложнений нижних мочевых путей [43, 44].
Ведущие исследователи не рекомендуют использовать эстрогены (с/без прогестерона) для лечения ургентного недержания мочи. Однако при наличии симптомов ГМП у женщин в постменопаузе назначение вагинальных форм эстрогенов целесообразно и патогенетически обосновано [45].
Таким образом, недержание мочи у женщин – комплексный феномен, связанный с возрастом, гормональным фоном, массой тела и другими динамическими факторами. Проведение пролонгированных исследований с оценкой факторов риска развития нарушений мочеиспускания, определением неинвазивных и доступных диагностических и прогностических маркеров, разработкой комбинированных схем лечения женщин в различные физиологические периоды жизни крайне актуально и позволит улучшить исходы заболевания.
