Вклинической практике для лечения остеопороза (ОП) используются лекарственные препараты, доказавшие свою эффективность в отношении снижения риска переломов. Среди них активно применяются бисфосфонаты и деносумаб, подавляющие костную резорбцию, а также терипаратид, оказывающий анаболическое действие на костную ткань при интермиттирующем введении. Еще один препарат с двойным механизмом действия – стронция ранелат, назначается в настоящее время реже в связи с полученными дополнительными данными о возможных осложнениях при его использовании пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Неотъемлемой частью терапии ОП являются также препараты кальция и витамина D (нативный или его активные метаболиты), т.к. было показано, что антиостеопоротическое лечение наиболее эффективно для пациентов, получающих адекватное количество кальция и имеющих нормальный уровень витамина D в сыворотке крови [1, 2].
Альфакальцидол – препарат, который более 20 лет применяется в России для лечения ОП и представляет собой синтетический активный метаболит витамина D3, у которого имеется гидроксильная группа в положении 1α [1α(ОН)D3]. Его использование позволяет миновать второй этап активации витамина D3 – 1α-гидроксилирование, которое происходит в почках, что важно при лечении пожилых больных, у которых отмечается естественное снижение функции почек, и взрослых лиц любого возраста, страдающих хроническими заболеваниями почек с развитием почечной остеодистрофии, вызванной нарушением метаболизма витамина D3. При попадании в организм альфакальцидол в последующем гидроксилируется в печени под действием 25-гидроксилазы и превращается в D-гормон [1α,25(ОН)2D3]. Механизм действия препарата состоит в связывании 1α,25(ОН)2D3 с рецепторами витамина D в органах-мишенях, прежде всего в кишечнике, что приводит к повышению там абсорбции кальция и фосфора, а также в почках, увеличивая реабсорбцию в них кальция. Альфакальцидол нормализует кальций-фосфорный обмен, что обусловливает увеличение минеральной плотности костей (МПК) и таким образом оказывает антиостеопоротический эффект. Препарат дозозависимо подавляет костную резорбцию (независимо от подавления секреции паратиреоидного гормона), стимулирует костеобразование, повышает МПК, механическую прочность кости.
Целью нашего исследования было установить частоту применения альфакальцидола в реальной клинической практике.
Материал и методы
Первая часть работы представляла собой анкетирование врачей с использованием специально разработанного вопросника, включившего разделы по частоте и числу консультируемых больных ОП, регистрации заболевания в талонах статистической отчетности, используемым методам диагностики и лечения. Заполненные вопросники были получены от 307 врачей шести основных специальностей, занимающихся проблемой ОП.
Вторая часть работы включала анкетирование пациентов с установленным диагнозом ОП, получавших не менее года терапию по поводу этого заболевания. В опросе приняли участие 1799 больных в возрасте от 25 до 92 лет (средний возраст – 63,3±8,4 года), проживающих в 5 регионах России. Характеристика пациентов, принявших участие в опросе, представлена в таблице. Среди анкетированных было 265(15 %) мужчин (средний возраст – 63,0±8,4 года) и 1534 (85%) женщин (средний возраст – 63,5±8,4 года). Приверженность проводимой антиостеопоротической терапии оценивалась за последние 12 месяцев перед анкетированием по следующим параметрам: длительность, отсутствие пропуска приемов, выполнение рекомендаций по приему препарата.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием параметрических (тест Стьюдента для несвязанных выборок) и непараметрических (тесты Вилкоксона, Манна–Уитни, точный критерий Фишера, χ2) критериев. При нормальном распределении данные представлены через среднее (М) и стандартное отклонения (СО). Данные, не имеющие нормального распределения, выражены через медиану (Ме), 25 и 75 процентили. Различия считались статистически значимыми при величине p<0,05.
Результаты
Частота консультаций больных по поводу ОП составила в среднем 12 [1; 40] в месяц по всем анкетированным врачам, при этом терапевты принимали 6 [3; 20], неврологи – 6 [3; 30], гинекологи – 6 [1; 8], травматологи – 12 [6; 18], эндокринологи – 16 [8; 20] и ревматологи – 20 [12; 40] пациентов ежемесячно. Ревматологи и эндокринологи наблюдали больных ОП чаще, чем врачи других специальностей (p<0,001 и p<0,05 соответственно). В качестве основной терапии ОП врачи в 24% случаев рекомендовали препараты кальция и витамина D, при этом треть от этих назначений приходилась на долю активных метаболитов витамина D в качестве монотерапии (рис. 1). Кроме того, врачи в 19% случаев назначали альфакальцидол в сочетании как с антирезорбтивными препаратами, так и со стронция ранелатом.
Опрос пациентов, страдающих ОП, показал, что у 43% из них диагностировали заболевание ревматологи, у 17% – терапевты, у 15% – травматологи, у 13% – эндокринологи, у 9% – неврологи и у 3% – гинекологи.
Было установлено, что 452 (25%) пациента принимали альфакальцидол в качестве монотерапии и в комбинации с другими антиостеопоротическими препаратами (рис. 2), мужчины и женщины с одинаковой частотой (23 и 26% соответственно; p>0,05). Рекомендации по приему альфакальцидола пациенты получали в 29% случаев от ревматологов, реже – от травматологов (24%), неврологов (23%), эндокринологов (21%) и терапевтов (20%), при этом ревматологи рекомендовали альфакальцидол пациентам достоверно чаще, чем терапевты и эндокринологи (χ2=18,02; p=0,006).
В качестве монотерапии ОП альфакальцидол принимали 52 (12%) пациента, среди них 5 (10%) человек в возрасте моложе 50 лет. Опрос больных ОП показал, что достоверно реже они получали рекомендацию по монотерапии альфакальцидолом от ревматологов (в 6% случаев), чем от терапевтов и травматологов (23 и 21% соответственно; р<0,05).
Обнаружено, что альфакальцидол принимали пациенты с достоверно более длительной продолжительностью заболевания и чаще имевшие остеопоротические переломы в анамнезе. В то же время эти больные принимали большее количество таблеток в день по всем другим заболеваниям и были менее привержены лечению ОП (см. таблицу).
Больные, принимавшие комбинированную терапию, в состав которой входил альфакальцидол, по возрасту были достоверно старше (средний возраст – 64,4±8,6 года), чем получавшие лечение в сочетании с кальцием и нативным витамином D (средний возраст – 63,1±8,4 года; p<0,01).
Обсуждение
Как показало наше исследование, пациентам с диагностированным ОП опрошенные врачи в 8% случаев рекомендовали альфакальцидол в качестве монотерапии, в 19% – в сочетании с другими лекартсвенными средствами для лечения ОП. Наиболее часто по сравнению с другими врачами рекомендации по приему альфакальцидола пациенты получали от ревматологов, что было ожидаемо, т.к. именно эти специалисты наблюдали большее число больных ОП и ими же этот диагноз был поставлен 43% анкетированных пациентов. В то же время было выявлено, что ревматологи реже других специалистов рекомендовали монотерапию альфакальцидолом, отдавая предпочтению комбинированному назначению активных метаболитов витамина D с другими антиостеопоротическим препаратами.
В настоящее время опубликованы результаты исследований как монотерапии альфакальцидолом, так и его комбинаций с другими препаратами, свидетельствующие об эффективности препарата при лечении ОП.
Например, были продемонстрированы преимущества альфакальцидола по сравнению с нативным витамином D в отношении влияния на МПК у женщин с постменопаузальным ОП и нормальным уровнем витамина D в сыворотке крови, у которых отсутствовали причины вторичного ОП и которые ранее не получали лечения по поводу данного заболевания. Прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием приводил через 12 месяцев терапии к большему приросту МПК в позвоночнике по сравнению с контрольной группой, получавшей 880 МЕ нативного витамина D и кальций (2,33 против 0,70%; р=0,018), а к 18-му месяцу – увеличение МПК в группе альфакальцидола составило в среднем 2,87%, тогда как в группе, применявшей нативный витамин D, дальнейшего увеличения плотности кости не наблюдалось (р=0,005). Исследование также показало снижение риска новых переломов у пациенток основной группы по сравнению с контролем (7,1 против 11,9%), а по побочным эффектам группы между собой не различались. В группе альфакальцидола отмечалось увеличение средней концентрации кальция в крови, не выходящей за пределы нормы, которое значимо не отличалось от таковой у пациенток контрольной группы [3].
Эффективность монотерапии альфакальцидолом (1 мкг/сут) была продемонстрирована и у мужчин с ОП: больший прирост МПК в области позвоночника и бедра, меньшее количество произошедших позвоночных и периферических переломов и значимо меньшее число падений, чем у пациентов, принимавших нативный витамин D, без достоверного увеличения числа нежелательных явлений на фоне приема альфакальцидола. Значимое снижение риска внепозвоночных переломов имело место у больных с клиренсом креатинина <60 мл/мин на фоне лечения альфакальцидолом (р=0,0019) [4].
Еще одно показание к монотерапии альфакальцидолом – глюкокортикоидный ОП. Так, в трехлетнем рандомизированном клиническом исследовании прием 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция в сутки был более эффективным, чем 1000 МЕ витамина D3 и 500 мг кальция, у пациентов, длительно принимавших системные глюкокортикоиды. В группе больных, принимавших альфакальцидол, отмечалось достоверно большее увеличение МПК поясничного отдела позвоночника (+2,4%) и шейки бедра (+1,2%) по сравнению с группой сравнения (-0,8 и +0,8% соответственно); достоверное снижение риска переломов позвонков на 39% [относительный риск (ОР) – 0,61; 95% доверительный интервал (ДИ) – 0,24; 0,81; p=0.005] и периферических переломов на 59% (ОР – 0,41; 95% ДИ – 0,06; 0,68; p=0,081), а переломов любой локализации на 48% (ОР – 0,52; 95% ДИ – 0,25; 0,71; p=0,001). По сравнению с нативным витамином D альфакальцидол значимо уменьшал интенсивность болей в спине (p<0,0001). Только у трех пациентов в группе альфакальцидола и двух – в группе витамина D было выявлено увеличение уровня кальция в крови [5, 6].
В мета-анализе, включавшем 54 исследования по оценке влияния активных метаболитов витамина D как на МПК позвоночника, так и на риск переломов, было показано положительное их действие на МПК позвоночника при длительном приеме глюкокортикостероидов (ГКС) по сравнению с плацебо, нативным витамином D и/или кальцием (ES – 0,35; 95% ДИ – 0,18; 0,52). Аналогичные данные получены при изучении влияния активных метаболитов витамина D на риск позвоночных переломов при ГКС-остеопорозе: показано снижение их риска в 1,8 раза при приеме альфакальцидола по сравнению с приемом плацебо, нативного витамина D и/или кальция (ОР – 0,56; 95% ДИ – 0,34; 0,92), однако по отношению к бисфосфонатам эффективность активных метаболитов витамина D была ниже (ОР – 1,20; 95% ДИ – 0,32; 4,55) [7, 8].
Анкетированные врачи назначали альфакальцидол как в сочетании с антирезорбтивными препаратами, так и со стронция ранелатом. Однако в клиническом исследовании эффективность альфакальцидола была доказана только при комбинированном его назначении с бисфосфонатами в ходе исследования ААС (Alfacalcidol Alendronate combined – комбинированая терапия алендронатом и альфакальцидолом) по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в сочетании с кальцием, а для алендроната еще и с нативным витамином D у больных с постменопаузальным или мужским ОП. Во всех группах отмечен прирост МПК в позвоночнике и бедре, однако в группе, принимавшей алендронат и альфакальцидол, результат оказался значимо лучше, чем в группе комбинированного приема алендроната и нативного витамина D уже через 12 месяцев лечения. Аналогичный результат получен по влиянию на частоту падений [9].
Еще одно исследование по изучению аддитивного влияния 1 мкг альфакальцидола на МПК и прочность кости при лечении алендронатом продемонстрировало достоверно большее увеличение МПК в позвоночнике, а также рост объемной минеральной плотности в кортикальной кости предплечья за 3 года лечения, которое было выявлено с помощью периферической компьютерной томографии, по сравнению с лицами, получавшими только алендронат и кальций [10]. В группе комбинированной терапии наблюдалась положительная динамика показателей кальциевого гомеостаза, лишь у одной пациентки выявлена гиперкальциемия к концу третьего года лечения.
Опрос больных ОП выявил, что 25% анкетированных лиц принимали альфакальцидол в качестве как основной терапии ОП, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими препаратами, при этом он использовался практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин, из которых у 12% пациентов – в качестве монотерапии.
Одним из преимуществ альфакальцидола является его способность уменьшать риск падений, что особенно актуально для пожилых больных, имеющих часто возрастное снижение функции почек. В одном из мета-анализов было продемонстрировано снижение риска падений на 21% (ОР – 0,79, 95%ДИ – 0,64; 0,96) против 6% (ОР – 0,94, 95% ДИ – 0,87, 1,01) при приеме нативного витамина D [11]. При клиренсе креатинина менее 65 мл/мин уменьшалось число пациентов, подверженных падениям (снижение ОР составило 74%; р=0,019) на фоне приема альфакальцидола [12]. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии альфакальцидола на увеличение мышечной массы и мышечной силы по сравнению с нативной формой витамина D [13, 14].
Возможно, не случайно оказалось, что среди опрошенных нами пациентов лица, принимавшие альфакальцидол, были старше по возрасту и как следствие – имели более длительный стаж болезни.
Еще одно показание к назначению альфакальцидола – это его прием после 3–5-летней непрерывной терапии бисфосфонатами во время «лекарственных каникул», которые возможны для пациентов с МПК в области шейки бедра >-2SD и отсутствии переломов позвонков. Исследование J.D. Ringe и E. Schacht показало, что альфакальцидол не только стабилизировал МПК после завершения приема бисфосфонатов, но и способствовал ее увеличению, а также приводил к уменьшению количества падений по сравнению с нативным витамином D, при одинаковой частоте побочных эффектов [15].
Проведенные клинические исследования с использованием альфакальцидола показали безопасность его длительного приема, частота нежелательных явлений была сопоставимой с таковой при использовании нативного витамина D. Анализ безопасности длительного применения альфакальцидола в дозе 0,5–1,0 мкг/сут в течение шести лет и более продемонстрировал, что суммарная частота развития побочных эффектов составила 1,1%, а гиперкальциемии – лишь 0,22%, случаев формирования мочекаменной болезни отмечено не было [16]. В другом обзоре было показано, что относительный риск гиперкальциемии у пациентов, принимавших витамин D или его аналоги (в сочетании с кальцием или без него) составил всего 2,35% [17].
Заключение
Опрос врачей и пациентов с ОП продемонстрировал, что в реальной клинической практике на долю альфакальцидола – препарата, доказавшего свою эффективность у пациентов с первичным и вторичным ОП как в качестве монотерапии, так и в комбинации с антирезорбтивными препаратами, а также как препарата выбора во время «лекарственных каникул» после терапии бисфосфонатами, приходится более четверти всех назначений врачами антиостеопоротической терапии, и он используется 25% пациентов, страдающих данным заболеванием.
