Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное опухолевое заболевание у женщин во всем мире. Наиболее часто заболевание выявляется на ранней стадии, но приблизительно 20% больных сталкиваются с болезнью на этапе местного или системного распространения болезни [11]. Несмотря на успехи онкологии за последние 10 лет, метастатическая болезнь по-прежнему остается неизлечимой. Особенностью злокачественных новообразований является способность к бесконтрольному росту вследствие гиперэкспрессии факторов роста и утере контрольной точки клеточного цикла [9, 17]. Способы преодоления резистентности к эндокринотерапии – одна из самых актуальных задач в лечении РМЖ. Исследование резистентности привело к пониманию фундаментальной роли перекрестного взаимодействия сигнальных путей разных рецепторов эстрогенов и влияние приобретенных мутаций рецепторов эстрогенов в формировании резистентности. Исследования доклинических моделей также предполагают, что адаптивная активация сигнальных путей факторов роста связана с приобретенной или имеющейся резистентностью к эндокринотерапии [1, 3]. К примеру, сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR напрямую и косвенно взаимодействует с рецепторами эстрогенов и активация этого сигнального пути посредством мутации PI3KCA (самая частая мутация при гормон-положительном РМЖ является потенциальной мишенью) или AKT обусловливает резистентность к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов и антагонистам рецепторов эстрогенов, таких как фулвестрант [19]. Мутации в PI3KCA, α-каталитической субъединице PI3-киназы, – частое генетическое явление при гормон-положительном РМЖ [25].
Активация CDK4/CDK6/E2F-сигнального пути – распространенное свойство люминального (гормон-положительного) РМЖ. Эндокринотерапия обеспечивает свой эффект посредством супрессии активности СDK4 и СDK6, реактивация этих киназ задействована в формировании резистентности к эндокринотерапии [20]. Различные исследования показывают, что клеточные линии не леченного эндокринотерапией и эндокринорезистентного люминального РМЖ чувствительны к ингибированию СDK4 и СDK6 и демонстрируют синергию с эндокринотерапией. В клеточных линиях комбинация супрессии СDK4 и СDK6 и фулвестранта приводила к снижению фосфориляции белка ретинобластомы, что в свою очередь приводило к устойчивому угнетению клеточного цикла и повышению маркеров клеточного старения [7, 12, 23].
Белок ретинобластомы выполняет функцию регулятора контрольной точки клеточного цикла в клетке млекопитающего. В своем гипофосфориллированном состоянии белок ретинобластомы подавляет экспрессию белков, необходимых для завершения S-фазы клеточного цикла. G1-циклин-зависимые киназы 4-го и 6-го типов (CDK 4 и 6), функционирующие совместно с циклинами D-типа, инициируют фосфорилирование белка ретинобластомы и блокируют супрессивное действие белка ретинобластомы на клеточный цикл [14, 21, 24]. Таким образом, комплекс циклин D-CDK4/6 является ключевым регулятором белка ретинобластомы.
Часто при РМЖ наблюдаются отклонения в сигнальном пути циклинзависимая киназа – белок ретинобластомы. В частности, в развитии этого заболевания важнейшую роль играет циклин D1 (кодируемый геном CCND1). Амплификация CCND1 наблюдается в 15–20%, а гиперэкспрессия циклина D1 – почти в 50% случаев при РМЖ [2].
До последнего времени принципы лечения гормон-положительного метастатического РМЖ (мРМЖ) оставались неизменными. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии позволяет достигать значительного увеличения выживаемости больных мРМЖ и сохранять при этом высокое качество жизни. Однако, несмотря на эти возможности, больные неминуемо сталкиваются с прогрессированием заболевания, которое в определенный момент становится показанием к началу химиотерапии. Изучение способов преодоления резистентности к эндокринотерапии является одной из базовых задач в терапии распространенного РМЖ.
Возможность использования средств, воздействующих на базовые механизмы регуляции клеточного цикла, стала предметом большого интереса. Первое поколение ингибиторов CDK (Cyclin-dependent kinases) оказалось широко направленным, воздействовало на большой спектр циклинзависимых киназ и сопровождалось токсичностью, сопоставимой с цитостатиками и неприемлемым профилем токсичности [10, 23]. Позже было разработано новое поколение более узконаправленных CDK4/6-ингибиторов: палбоциклиб (PD0332991, Pfizer), абемациклиб (LY2835219, Lilly), рибоциклиб (LEE011, Novartis).
Палбоциклиб – пероральный селективный ингибитор СDK4 и СDK6, блокирующий пролиферацию за счет препятствия перехода клеточного цикла из G1- в S-фазу [15]. Появление данных об эффективности палбоциклиба для больных гормон-положительным распространенным РМЖ может внести существенные изменения в устоявшиеся представления о лечении данной формы болезни.
О предоперационном применении палбоциклиба известны предварительные данные лишь нескольких исследований II фазы. В 2015 г. L. Chow и соавт. представили первые результаты применения комбинации палбоциклиба и летрозола в течение 4 месяцев у 11 (из 45 планируемых для включения в исследование II фазы OOTR-N007) больных РЭ (рецепторы эстрогена)-положительным, HER2 (human epidermal growth factor receptor-2)-отрицательным РМЖ и опухолью более 2 см. Частота объективного ответа составила 89%, частота достижения полного морфологического ответа – 11% [4].
На ESMO (European Society for Medical Oncology) 2017 г. были доложены первые результаты рандомизированного исследования II фазы NeoPal, целью которого стало сравнить частоту достижения полного морфологического регресса после применения комбинации палбоциклиба с летрозолом и стандартной неоадъювантной химиотерапии, включившей 3 курса FEC (фторурацил+эпирубицин+циклофосфамид) и 3 курса доцетаксела, у больных РЭ+HER2-РМЖ (подтвержденным по результатам генетического анализа Prosigna®IC) II–III стадий.
В анализ были включены 106 больных по 53 в каждую группу, из которых были прооперированы 52 группы палбоциклиб+летрозол и 51 – группы химиотерапии. Около трети больных обеих групп имели метастазы в лимфоузлах, высокий риск, по данным генетического тестирования; имели 86,8 и 84,9% соответственно. Длительность терапии составила 18 недель. Частота достижения полного клинического ответа в группах оказалась одинаковой: у 16 (31,4%) – в группе эндокринотерапии и у 15 (30%) – в группе химиотерапии. Органосохранные операции удалось выполнить 36 (69,2%) и 35 (68,6%) больным соответственно. Полный лечебный патоморфоз был достигнут 2 (3,8%) больными в группе терапии палбоциклибом и 3 (5,9%) – в группе химиотерапии. Терапия палбоциклибом с летрозолом была более безопасной: не было отмечено ни одного эпизода фебрильной нейтропении, в то время как в группе химиотерапии – у 6% больных; серьезные нежелательные явления были зафиксированы у 2 и 17 больных соответственно. Редукция дозы палбоциклиба потребовалась 10 больным, доцетаксела – 16, преждевременное прекращение терапии потребовалось 2 больным группы эндокринотерапии и 7 – группы химиотерапии. В послеоперационном периоде 70% больных группы палбоциклиба получили адъювантную химиотерапию. В ближайшее время будут доложены результаты 3-летней бессобытийной выживаемости [5].
Ожидаются результаты еще двух исследований II фазы комбинации палбоциклиба с эндокринотерапией в неоадъювантном режиме (NCT 02764541, NCT 02296801), исследования NeoPalAna (NCT 01723774), а также одного исследования комбинации палбоциклиба с летрозолом и трастузумабом у больных ГР+HER2 РМЖ II–III стадий (NCT 02907918).
Проводится ряд исследований и адъювантного применения палбоциклиба больными РМЖ с гормон-положительными, HER2-отрицательными опухолями.
В исследовании III фазы PENELOPE-B (NCT 18644746) изучается эффективность 13 циклов палбоциклиба/плацебо в комбинации со стандартной эндокринотерапией пациентов с резидуальной болезнью после проведенной неоадъювантной химиотерапии. В исследование планируется включить 1100 пациентов, результаты терапии ожидаются к 2023 г.
Исследование III фазы PALLAS (NCT 02513394) изучает использование палбоциклиба в течение двух лет в дополнение к стандартной эндокринотерапии при II и III стадиях РМЖ. Планируемый набор в исследование – 4600 больных, результаты ожидаются к 2025 г.
Эффективность применения палбоциклиба в монотерапии была изучена в исследовании II фазы у 37 больных РМЖ с экспрессией белка ретинобластомы, ранее получавших несколько линий лечения; 84% включенных в исследование больных имели гормон-положительный, HER2-негативный РМЖ. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни (ВБП) у всех включенных в исследование больных составила 3,7 месяца, в то время как медиана выживаемости среди пациентов с ГР+HER2-опухолями – 5,1. Объективного ответа в группе с гормон-положительными опухолями удалось добиться в 6%, контроля болезни – в 21% случаев соответственно [8]. Еще в одном исследовании, представленном на ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2017 г., было продемонстрировано, что палбоциклиб в монотерапии предлеченных больных (67% получили 1 линию эндокринотерапии и 33% – 2 линии; 1 линию химиотерапии получили 33% больных) позволил добиться контроля болезни в 60% случаев, медиана длительности которого составила 6 месяцев. Медиана ВБП составила 11,5 месяцев [18].
В рандомизированном исследовании II фазы PALOMA-1/TRIO-18 (NCT00721409) изучалась эффективность комбинации палбоциклиба с летрозолом против летрозола у больных гормон-положительным, HER2-отрицательным РМЖ. Исследование состояло из двух частей. Первая включала пациенток, ранее не получавших лечения по поводу распространенного РМЖ. Во второй части больным дополнительно проводился скрининг амплификации CCND1 и/или потери p16. Были рандомизированы 66 и 90 пациентов в каждую часть исследования соответственно. Частота ответа и частота контроля болезни в группе палбоциклиб+летрозол (n=84) составили 42 и 80% соответственно; в группе монотерапии летрозолом (n=84) – 32 и 57% (p=0,0046). ВБП для всех пациентов (n=165), получивших комбинацию палбоциклиба с летрозолом, составила 20,2 месяца по сравнению с 10,2 – в группе летрозола (отношение рисков [ОР]=0,48, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,319 до 0,748; p=0,0004). Тем не менее значительной разницы в общей выживаемости между группами не наблюдалось. Наиболее частыми побочными эффектами 3–4-й степеней были нейтропения (54 против 1%), лейкопения (19 против 0%), анемия (6 против 1%) и слабость (4 против 1%) [22].
Относительно недавно были опубликованы результаты исследования III фазы двойного слепого исследования PALOMA-2, изучавшего летрозол+/-палбоциклиб уже на 666 больных гормон-положительным, HER2-отрицательным РМЖ. Рандомизация проводилась в соотношении 2:1.
В исследование вошли пациентки с подтвержденной менопаузой. Более трети больных имели первично мРМЖ, около 20% – прогрессирование в сроки менее 12 месяцев от завершения адъювантной эндокринотерапии. Адъювантное или неоадъювантное применение ингибиторов ароматазы было возможным за исключением тех случаев, когда прогрессирование болезни наступало на фоне их применения или в течение 12 месяцев после завершения терапии. Соматический статус больных по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) составил 0–2, измеряемые проявления болезни оценивались в соответствии с критериями RECIST (Response evaluation criteria in solid tumours) 1.1. Допускалось включение больных, в т.ч. только костными метастазами.
Первичной целью исследования была оценка ВБП болезни. К вторичным целям исследования отнесены общая выживаемость, объективный ответ, длительность объективного эффекта, клиническая польза (подтвержденная полная или частичная регрессия или стабилизация болезни >24 недель), фармакокинетические исследования, безопасность и оценка биомаркеров в опухолевой ткани.
В группу летрозол+палбоциклиб были рандомизированы 444 пациентки, в группу летрозол+плацебо – 222. Их средний возраст составил 62 года в группе летрозол+палбоциклиб и 61 – в группе летрозол+плацебо. Среди всех пациенток у 48,6% имелись висцеральные метастазы, только костные метастазы – у 22,4%. Предшествовавшую нео- или адъювантную химиотерапию получили 48,6%, эндокринотерапию – 56,5% больных.
Исследование подтвердило результаты исследования PALOMA-1. Медиана ВБП в группе палбоциклиба составила 24,8 месяца (95% ДИ от 22,1 до неоцениваемого) против 14,5 месяцев в группе монотерапии летрозолом (ОР=0,58; ДИ от 0,46 до 0,72; p<0,001). На основании факторов стратификации и исходных характеристик подгрупповой анализ подтвердил существенное преимущество комбинации летрозол+палбоциклиб во всех подгруппах.
Частота объективного ответа в группе летрозол+палбоциклиб составила 42,1% (95% ДИ от 37,5 до 46,9). Среди пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания частота объективного ответа составила 55,3% (95% ДИ от 49,9 до 60,7). В группе летрозол+плацебо частота объективного ответа составила 34,7% (95% ДИ от 28,4 до 41,3), у пациентов с измеряемыми проявлениями болезни – 44,4% (95% ДИ – 36,9 и 52,2).
Наиболее частым побочным эффектом 3-й ст. в группе палбоциклиба была нейтропения (56,1%), при этом фебрильная нейтропения наблюдалась у 1,8% пациентов. За исключением нейтропении и лейкопении у 57% больных отмечались побочные эффекты 1–2-й степеней, у 39,2% больных имели место побочные эффекты 3–4-й степеней. Гематологическая токсичность отмечена у 79,5% в группе летрозол+палбоциклиб и 6,3% в группе летрозол+плацебо. Гематологическая токсичность 3–4-й степеней включала нейтропению (66,4% в группе летрозол+палбоциклиб и 1,4% в группе летрозол+плацебо), лейкопению (24,8 и 0%), анемию (5,4 и 1,8%) и тромбоцитопению (1,6 и 0%). Самыми частыми негематологическими побочными эффектами были слабость (37,5 и 27,5%), тошнота (35,1 и 26,1%) и артралгии (33,3 и 33,8%). Среди других побочных эффектов, чаще встречавшихся в группе летрозол+палбоциклиб, были диарея (26,1 и 19,4%), кашель (25,0 и 18,9%) и стоматит (15,3 и 5,9%) [13].
Таким образом, в исследовании PALOMA-2 продемонстрировано, что комбинация палбоциклиб+летрозол в 1-й линии терапии позволяет получить прибавку ВБП более 10 месяцев, что по праву считается наилучшим результатом длительности ВБП заболевания за всю историю развития лекарственного лечения гормон-положительного, HER2-отрицательного мРМЖ.
Перспективные результаты применения палбоциклиба больными, ранее получавшими эндокринотерапию, продемонстрированные в исследованиях II фазы, стали основанием для дальнейшего изучения препарата во 2-й линии эндокринотерапии в III фазе.
Двойное слепое многоцентровое исследование III фазы PALOMA-3 изучало эффективность комбинации фулвестрант+палбоциклиб и фулвестрант+плацебо у 521 больной гормон-положительным, HER2-отрицательным распространенным РМЖ после рецидива или прогрессирования болезни на фоне эндокринотерапии [6]. Допускалось включение больных в пре- и перименопаузе при обязательном назначении им гозерелина. Как гормоночувствительные были расценены 79% больных, примерно треть больных получали химиотерапию по поводу РМЖ ранее, 40% больных поучали ингибиторы ароматазы, 15% – тамоксифен, 45% – оба препарата. Рандомизация пациенток в группы фулвестрант+палбоциклиб и фулвестрант+плацебо проводилась в соотношении 2:1. Больные получали фулвестрант в стандартном режиме (500 мг в/м в 1-й, 15-й дни и далее каждые 28 дней постоянно). Также пациентки получали палбоциклиб 125 мг/сут или плацебо в течение 3 недель с интервалом в 1 неделю; цикл – 28 дней. Исследуемое лечение продолжалось до прогрессирования заболевания непереносимой токсичности, отзыва информированного согласия или смерти.
Первичной задачей исследования стала оценка выживаемости ВБП. Оценка велась на основании критериев RECIST 1.1. Вторичной задачей исследования была оценка объективного ответа (полного и частичного регресса), контроля болезни, биомаркеров в опухолевой ткани и безопасности лечения.
Включена и рандомизирована в группы фулвестрант+палбоциклиб (n=347) и фулвестрант+плацебо (n=174) 521 пациентка. Исходные характеристики пациенток в обеих группах не имели принципиальных отличий. У 347 (67%) больных наблюдались метастазы в двух зонах и более, у 406 (78%) больных имелись измеряемые проявления заболевания. В группе палбоциклиба у большего, чем в группе плацебо, числа пациенток в анамнезе проводилось две линии эндокринотерапии: 140 (40%) из 347 против 61 (65%) из 174 больных; 177 (34%) больных в анамнезе получали химиотерапию по поводу метастатической болезни.
Медиана ВБП составила 9,5 месяцев в группе палбоциклиб+фулвестрант и 4,6 – в группе фулвестрант+плацебо (ОР=0,46; 95% ДИ от 0,036 до 0,5; p<0,0001). Объективный эффект в группе плацебо наблюдался только у 15 больных (10,9%; 95% ДИ – 6,2–17,3). Следует отметить, что эффект палбоциклиба наблюдался и у больных в пре- и постменопаузе [6].
Ни эффективность комбинации фулвестрант+палбоциклиб, ни вероятность прогрессирования болезни в срок более 6 месяцев после включения в исследование не зависели от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона.
Статус гена PIK3CA не оказывал существенного влияния на степень клинической пользы, связанной с применением комбинации фулвестрант+палбоциклиб или с рецепторным статусом. Связи между экспрессией рецепторов эстрогенов и наличием мутаций PIK3CA также не отмечено.
Токсичность 3–4-й степеней включала нейтропению (65 против 1,0%), лейкопению (28 против 1%), анемию (3 против 2 %), тромбоцитопению (3 против 0%) и слабость (2 против 1%) в группах палбоциклиб и плацебо соответственно. Фебрильная нейтропения была редким побочным эффектом в обеих группах. Инфекции, алопеция, сыпь и стоматит также чаще встречались в группе палбоциклиба.
Серьезные побочные эффекты наблюдались у 44 (13%) из 345 больных в группе фулвестрант+палбоциклиб и 30 (17%) из 172 пациентов в группе фулвестрант+плацебо. У 187 (54%) больных группы фулвестрант+палбоциклиб отмечалось временное прекращение лечения вследствие токсичности, у 123 (36%) – задержка очередного цикла, у 117 (34%) выполнена хотя бы однократная редукция дозы палбоциклиба, в группе фулвестрант+плацебо – 10 (6%), 3 (2%) и 3 (2%) соответственно. У 14 (4%) больных в группе фулвестрант+плацебо и 3 (2%) в группе фулвестрант+плацебо лечение отменили в связи с побочными эффектами.
Несмотря на большую частоту побочных эффектов, в т.ч. 3–4-й степеней, качество жизни больных, получавших фулвестрант с палбоциклибом, на протяжении длительного времени сохранялось неизменным (65,9–66,1%), в то время как в процессе терапии плацебо+фулвестрант отмечено достоверное (р=0,0313) снижение глобального качества жизни (с 65,3 до 63%) [16].
Таким образом, в исследовании PALOMA-3 существенное увеличение ВБП болезни имело место в группе фулвестрант+палбоциклиб у пациенток с рецептор-положительным, HER2-отрицательным РМЖ, которые получали эндокринотерапию ранее. Также применение комбинации фулвестрант+палбоциклиб сопровождалось существенным увеличением частоты объективного ответа, клинической пользы и безрецидивной выживаемости. Эффективность палбоциклиба не зависела от числа линий эндокринотерапии в анамнезе, чувствительности к предыдущей эндокринотерапии, биомаркеров, влиявших на эффективность лечения (таких, как уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона). Кроме того, комбинация оказалась эффективной у больных с двумя неэффективными линиями эндокринотерапии в анамнезе.
Пациентки данной категории чаще всего рассматриваются как рефрактерные к эндокринотерапии, и в дальнейшем им назначается химиотерапия в монорежиме (таксаны, капецитабин, эрибулин и т.д.), выбор которой достаточно лимитирован. Объективный эффект наблюдался у 66 (25%) из 268 пациенток с измеряемыми проявлениями болезни, получавших фулвестрант+палбоциклиб, что в целом сопоставимо с эффектом химиотерапии. При этом профиль токсичности комбинации фулвестрант+палбоциклиб представляется более благоприятным по сравнению с химиотерапией.
Заключение
На протяжении 15 последних лет принципы лечения распространенного гормон-положительного, HER2-отрицательного РМЖ существенно не изменялись. Не наблюдалось принципиальных сдвигов в результатах лечения данной категории больных. С появлением палбоциклиба – перорального селективного ингибитора СDK4 и СDK6 и его последующим внедрением в широкую клиническую практику, мы можем стать свидетелями драматических изменений в судьбе пациенток и самом характере течения данной формы распространенного РМЖ.
С нашей точки зрения, основными кандидатами для терапии комбинацией на основе палбоциклиба могут стать больные гормон-положительным, HER2-отрицательным РМЖ, включая пациенток с висцеральным поражением (без признаков висцерального криза), которым до появления возможности лечения палбоциклибом однозначно была бы рекомендована химиотерапия в связи с распространением болезни. Вескими аргументами в пользу назначения указанного режима терапии являются преимущества по профилю безопасности и существенное увеличение ВБП по сравнению со стандартной терапией.
