Большая часть больных раком молочной железы (РМЖ) имеет рецептор-позитивные
(РП) опухоли. Их процент варьируется в зависимости от менопаузального статуса: 65 % у больных в пременопаузе и 80 % – в постменопаузе [1], и в целом составляет около 3/4 больных РМЖ [2].
При лечении РП заболевания эндокринотерапия – это оптимальное начало лечения, позволяющее не только получить длительный ответ, но и значительно снизить токсичность лечения. Выбор препарата первой линии зависит от ряда факторов. Больным с быстрым прогрессированием опухоли или имеющим значимые висцеральные поражения (легочный лимфангоит, поражение костного мозга, мозговых оболочек, обширное поражение печени) в связи с необходимостью быстрого ответа на лечение рекомендована химиотерапия.
Следует также учитывать биологические характеристики опухоли. Кроме экспрессии эстрогена/прогестерона имеет значение наличие или отсутствие гиперэкспрессии HER2 и индекс пролиферативной активности Ki-67. На основании молекулярных характеристик выделяют 2 подтипа РП РМЖ: люминальный А и В. К люминальному В-типу относятся опухоли с высоким индексом пролиферации, а также HER2-позитивные опухоли [3]. Прогноз в этом случае хуже, а эффективность эндокринотерапии ниже. Однако до настоящего времени нет однозначных рекомендаций и эндокринотерапия при лечении опухолей люминального типа В требует дополнительных исследований. Интересно исследование G. Viale [4], в котором при ретроспективной оценке значения уровня Ki-67 в опухоли показано, что при высоком уровне Ki-67 назначение ингибитора ароматазы по сравнению с тамоксифеном в адъювантном лечении улучшает результаты. Также показано, что повышение дозы фулвестранта с 250 до 500 мг улучшает результаты лечения при высоком уровне Ki-67 [5].
Активно обсуждается повторное определение эстрогеновых рецеп торов (ЭР), прогестероновых рецепторов (ПР), HER2 и Кi-67 в метастазах. Это может быть целесообразно, т. к. в метастазах рецепторный или HER2-статусы могут отличаться от таковых в первичной опухоли. Изменение может
произойти при прогрессировании или под воздействием адъювантного лечения. В то же время ряд исследователей отмечают, что такие изменения следует трактовать с осторожностью – с учетом клинических данных, т. к. нельзя исключать и ошибку лаборатории.
Одним из важнейших факторов при выборе эндокрино- или химиотерапии является, конечно, менопаузальный статус. Гормонотерапия менструирующих больных имеет свои ограничения. В нашей статье мы ограничимся рассмотрением тактики лечения больных в постменопаузе. К настоящему времени число исследований, сравнивающих результаты эндокрино- и химиотерапии при диссеминированном РП РМЖ, ограниченно.
Коллектив авторов из Австралии и Новой Зеландии в рандомизированном исследовании 339 больных в постменопаузе сравнили результаты лечения в трех группах. В первой группе применяли комбинацию циклофосфамида и доксорубицина (АС) с последующим назначением тамоксифена после прогрессирования, во второй – последовательность была обратной, в третьей группе больные получали комбинацию АС + тамоксифен. Эффект от химиотерапии был выше, чем от гормонотерапии, одновременное применение АС и тамоксифена еще несколько увеличило эффект. Однако общая выживаемость во всех трех группах была одинаковой. Следует отметить, что в этом исследовании рецепторный статус опухоли 75 % больных был неизвестен [6].
Мета-анализ ряда рандомизированных и нерандомизированных исследований, сравнивавших последовательность химиотерапия–гормонотерапия и наоборот, дал аналогичные результаты. Показано, что, хотя ответ на химиотерапию был выше, различий в общей выживаемости при обоих подходах не отмечено [7].
Следует подчеркнуть, что приведенные исследования охватывали период, когда в первой линии гормонотерапии современные препараты не использовались.
Какова же оптимальная последовательность эндокринотерапии при назначении лечения больным диссеминированным РП РМЖ? История развития эндокринотерапии опирается на крупные рандомизированные исследования. С конца 1970-х гг. тамоксифен стал стандартом первой линии эндокринотерапии РМЖ, чему способствовала низкая токсичность лечения. Препарат в ряде рандомизированных исследований показал эффективность, близкую к другим видам гормонотерапии, активно применяемым в те годы, – эстрогенам, мегестрола ацетату, аминоглутетимиду, овариэктомии; при этом переносимость тамоксифена была очевидно лучшей. В конце 1990-х гг. ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, экземестан) вошли в практику и показали преимущество во второй линии лечения после прогрессирования на фоне тамоксифена по сравнению с мегестрола ацетатом [8–13]. С начала 2000-х гг. в первой линии эндокринотерапии новые препараты (анастрозол, летрозол, экземестан, фулвестрант) потеснили тамоксифен, показав более высокую эффективность и хорошую переносимость.
Последовавшие вскоре крупные рандомизированные исследования, сравнивавшие эффективность ингибиторов ароматазы с тамоксифеном в первой линии эндокринотерапии, показали более высокий объективный эффект при применении ингибиторов ароматазы. Время до прогрессирования было достоверно выше при применении анастрозола и летрозола [14, 15]. При применении экземестана показана тенденция к увеличению времени до прогрессирования, выявляемая при использовании более чувствительного теста Вилкоксона [16]. Значимых различий в общей выживаемости между больными, получавшими ингибиторы ароматазы и тамоксифен, не достигнуто.
Фулвестрант – антагонист рецептора эстрогена, в отличие от тамоксифена не имеющий агонистической активности, исходно был рекомендован к применению в дозе 250 мг в месяц. Во второй линии эндокринотерапии при прогрессировании на фоне тамоксифена его эффективность была
аналогичной таковой анастрозола [17]. Дальнейшие исследования показали, что повышение дозы до 500 мг приводит к достоверному увеличению безрецидивной выживаемости, различия в общей выживаемости незначимы [18]. В первой линии эндокринотерапии при сравнении фулвестранта
в дозе 500 мг с анастрозолом объективный эффект был аналогичным в обеих группах, при этом в группе фулвестранта время до прогрессирования было достоверно выше – 23,4 против 13,1 месяца [19, 20].
Попытки повысить эффективность лечения, комбинируя различные гормональные препараты, провалились. Один из примеров, подтвердивший это, – исследование FACT: рандомизированное сравнение комбинации фулвестранта с анастрозолом и монотерапии анастрозолом в первой линии
эндокринотерапии по поводу диссеминированного РП РМЖ в постменопаузе. В исследовании не получено различий в частоте объективного эффекта, его длительности, общей выживаемости [21].
Таким образом, в первой линии гормонотерапии целесообразно применять препарат из ряда наиболее эффективных, таких как ингибиторы ароматазы нестероидные (анастрозол или летрозол), ингибитор ароматазы стероидный (экземестан), фулвестрант (в дозе 250 или 500 мг). Выбор одного из этих препаратов в первой линии лечения диссеминированного заболевания зависит в т. ч. от вида и эффективности проведенного ранее адъювантного лечения. В случае если прогрессирование заболевания выявлено менее чем через 12 месяцев от окончания адъювантной гормонотерапии, возвращение к препарату, применявшемуся адъювантно, нецелесообразно. К препаратам первой линии по-прежнему может быть отнесен и тамоксифен, особенно после адъювантного лечения ингибиторами ароматазы.
Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы в случае отсутствия неприемлемых побочных эффектов продолжается до прогрессирования. Больным РП РМЖ, ответившим на эндокринотерапию первой линии, целесообразно назначение второй линии гормонотерапии.
Эффективность первой линии гормонотерапии является прогностическим фактором для ответа на вторую [22, 23].
Во второй и третьей линиях назначают один из неиспользованных в первой линии перечисленных выше препаратов (ингибитор ароматазы нестероидный или стероидный, фулвестрант,
тамоксифен). Исключается также препарат, применявшийся в адъювантном лечении при прогрессировании менее чем через 12 месяцев после окончания адъювантного лечения. У стероидных
и нестероидных ингибиторов ароматазы отсутствует перекрестная резистентность: после прогрессирования на фоне нестероидных можно назначать стероидный ингибитор ароматазы
и наоборот.
Вопрос о том, имеет ли значение последовательность гормональной терапии (например, ингибиторы ароматазы в первой линии и тамоксифен во второй или наоборот), обсуждался в рамках рандомизированного исследования, сравнивавшего летрозол и тамоксифен в первой линии гормонотерапии. После прогрессирования на фоне первой линии гормонотерапии 401 больная получила вторую линию в альтернативном режиме. Медиана времени до химиотерапии была достоверно выше в группе больных, исходно получавших летрозол (16 против 9 месяцев, р = 0,005).
В то же время достоверных различий в общей выживаемости не выявлено [24]. Аналогичные результаты получены в небольшой группе (60 больных) в рамках сравнительного исследования
анастрозола и тамоксифена в первой линии [25].
В четвертой линии эндокринотерапии можно применять ранее неиспользованные препараты: мегестрола ацетат, андрогены, высокие дозы эстрогенов. Есть работы, показывающие, что низкие или высокие дозы эстрогенов позволяют восстанавливать чувствительность опухоли при развитии рези-
стентности. От больных, имевших на первом этапе лечения хороший длительный ответ на тамоксифен, может быть получен эффект при повторном применении тамоксифена длительное время спустя в качестве 4–5-й линий гормонотерапии [26]. Возможно, это относится и к ингибиторам ароматазы,
однако в литературе таких данных нет.
Проблема развития резистентности к эндокринным препаратам заставляет искать комбинации, позволяющие избегать этой резистентности. На экспрессию ЭР негативно влияет гиперэкспрессия EGFR и HER2. Можно предположить, что ингибирование патологических сигнальных путей повысит
эффективность и длительность ответа опухоли на лечение. Проведен ряд рандомизированных клинических исследований, изучавших комбинацию таргетных и эндокринных препаратов. Однако положительные результаты получены лишь в отдельных случаях. HER2-позитивный РП РМЖ следует рассматривать как отдельную группу, подход к лечению таких больных существенно отличается от такового при HER2-негативном РП РМЖ. Предклинические данные о резистентности к эндокринотерапии клеточных линий с гиперэкспрессией HER2 подтверждены клиническими данными,
показавшими низкую эффективность тамоксифена при лечении HER2-позитивных опухолей, снижение времени до прогрессирования и общей выживаемости [27]. К настоящему времени роль эндокринотерапии при HER2-позитивном РП РМЖ неясна, нет достаточно веских аргументов, позволяющих делать выбор между химио- и гормонотерапией. С учетом низкой эффективности тамоксифена выбор следует делать между ингибиторами ароматазы и фулвестрантом. При применении ингибиторов ароматазы получены лучшие, чем при лечении тамоксифеном, результаты [28]. Неплохие результаты получены и при применении фулвестранта. В анализе результатов нескольких центров описана высокая эффективность фулвестранта у 102 HER2-позитивных больных, из которых только пятеро получали фулвестрант в комбинации с трастузумабом. Контроль болезни получен от 42 % больных, медиана длительности эффекта – 14,5 месяцев [29].
Несомненно, что добавление к эндокринным анти-HER2-препаратов (трастузумаба, лапатиниба) улучшает результаты лечения. В исследовании TANDEM [30] сравнивалась комбинация анастрозола и трастузумаба с монотерапией анастрозолом. Как эффект от лечения, так и длительность ответа были достоверно выше в группе пациентов, получавших комбинацию препаратов. Однако время до прогрессирования, составившее 4,8 против 2,4 месяца, нельзя считать удовлетворительным. Возможно, это еще один аргумент против гормонотерапии при HER2-позитивном РМЖ.
Продолжаются исследования III фазы комбинаций трастузумаба с летрозолом или тамоксифеном у
HER2-позитивных РП больных. Лапатиниб, двойной ингибитор EGFR и HER2, в доклинических
исследованиях в комбинации с эндокринными препаратами повышал их эффективность на моделях, резистентных к эндокринотерапии. На этой предпосылке основано рандомизированное исследование EGF30008, в котором сравнивали комбинацию лапатиниба и летрозола с монотерапией летрозолом.
В исследование включены больные РП РМЖ независимо от HER2-статуса. При применении комбинации
получено увеличение времени до прогрессирования только для пациенток с гиперэкспрессией HER2, HER2-отрицательные пациентки не имели преимуществ при добавлении лапатиниба [31].
Комбинация гефитиниба с анастрозолом не показала преимуществ по сравнению с анастрозолом в неоадъювантном подходе [32], а также во второй линии гормонотерапии диссеминированного РП РМЖ [33]. Тем не менее в первой линии гормонотерапии диссеминированного РП РМЖ добавление гефитиниба увеличило медиану времени до прогрессирования с 8,2 до 14,5 месяцев [34]. Небольшое преимущество получено при добавлении гефитиниба к тамоксифену в первой линии лечения диссеминированного РМЖ, но только для больных, получавших адъювантное лечение без ингибиторов ароматазы [35].
Предполагается, что мутации сигнального пути PI3K/AKT также являются одним из механизмов развития резистентности к эндокринотерапии. Первым ингибитором медиатора этого сигнального пути mTOR явился препарат темсиролимус, исследованный в комбинации с эндокринотерапией при
РМЖ. В рандомизированном исследовании в сочетании с летрозолом темсиролимус не показал повышения эффективности по сравнению с монотерапией летрозолом. Следующий разработанный селективный ингибитор mTOR – эверолимус – имеет бóльший успех. В неоадъювантном исследовании добавление эверолимуса к эндокринотерапии летрозолом повысило эффект по сравнению с плацебо [36].
Исследование III фазы BOLERO-2 (Breast cancer trials of OraL EveROlimus-2) включило больных,
рефрактерных к гормонотерапии нестероидными ингибиторами ароматазы (летрозолом или анастрозолом). Сравнили эффект комбинации экземестана с эверолимусом и монотерапии экземестаном. В группе эверолимуса значительно увеличилось время до прогрессирования (11,0 по
сравнению с 4,1 месяца) Общий ответ и контроль болезни также были выше в группе пациенток, получавших эверолимус [37].
Похожие результаты получены в исследовании II фазы TAMRAD, имеющем аналогичные критерии включения. Проведена гормонотерапия второй линии тамоксифеном в сочетании с эверолимусом или без него. При применении эверолимуса был выше эффект от лечения, медиана времени до прогрессирования увеличилась с 4,5 до 8,5 месяцев. При ретроспективном анализе выявлено, что преимущество по времени до прогрессирования при добавлении эверолимуса к тамоксифену наиболее выражено при вторичной резистентности к гормонотерапии в первой линии [38].
Комбинация ингибитора фарнезилтрансферазы типифарниба с летрозолом при диссеминированном РП РМЖ не улучшила результаты лечения, увеличив его токсичность [39].
Таким образом, эндокринотерапия является эффективным и низкотоксичным методом лечения РП РМЖ. В первой линии лечения необходимо назначать наиболее эффективные современные гормональные препараты. Ответ на предшествующие линии является прогностическим фактором для последующей гормонотерапии. С целью преодоления резистентности к лечению исследуются комбинации различных
таргетных препаратов с эндокринотерапией. Некоторые такие комбинации уже показали свою эффективность, исследования продолжаются.
