Патогенетическая терапия хронических заболеваний печени, индуцированных метаболическими нарушениями

Хронические заболевания печени (ХЗП), развиваю­щиеся вследствие метабо­лической манифестации при алко­гольной или лекарственной инток­сикации, нарушениях жирового или углеводного обмена, имеют одинако­вые патофизиологические механизмы, формирующие схожие гистопатологи­ческие изменения со стороны ткани печени. Классическими примерами таких повреждений служат алкогольная (АБП) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Среди ХЗП, по данным многих эпидемиоло­гических наблюдений, метаболические заболевания имеют высокую распро­страненность и без коррекции метабо­лических и воспалительных процессов в ткани печени часто становятся при­чиной развития тяжелого фиброза– цирроза печени и/или гепатоцел­люлярной карциномы [1]. НАЖБП встречается в популяции у 20–40 % населения, из числа которых у 15–20 % пациентов при морфологическом исследовании выявляются признаки фиброза ткани печени II–IV степени [2, 3]. В России, по данным эпидемиоло­гического исследования DIREG (2007), НАЖБП диагностирована среди 27 % пациентов, посещающих терапевта [4]. При этом неалкогольный стеато­гепатит (НАСГ) развивается у 2–4 % больных НАЖБП [5]. Так же высо­ка распространенность АБП, на долю которой приходится до 24 % случаев ХЗП [6]. По официальным данным, в 2009 г. в России насчитывалось около 10 млн больных алкоголизмом [7].

Жировая дистрофия печени (ЖДП), являясь по своему течению доброка­чественным патологическим процес­сом, при наличии экзо- и эндоген­ных провоцирующих факторов служит причиной развития воспалительно­дистрофических изменений гепатоци­тов с формированием гепатита раз­личной степени активности, характер­ной особенностью которого является бессимптомное течение. В отсутствие т.н. самоизлечения от ЖДП, воз­можного только на фоне изменения образа жизни и питания, устранения и ингибирования воздействия повреж­дающего ткань печени внешнего и внутреннего агента, неизбежно про­исходят декомпенсация воспаления и нарушение функции гепатоцитов, которые устанавливаются при внима­тельном первичном лабораторном и инструментальном исследовании.

Патофизиологические механизмы трансформации ЖДП в стеатогепатит описываются в виде модели “двойного удара” [8, 9]. “Первый удар” – фор­мирование ЖДП при ожирении, осо­бенно висцеральном, а также в резуль­тате токсического действия этанола – приводит к нарушению в печени обмена липидов, что сопровождается увеличением содержания свободных жирных кислот, снижением скорости β-окисления последних в митохон­дриях, повышением продукции три­глицеридов и холестерина. По мере накопления жира печеночная клетка становится все более уязвимой и чув­ствительной к токсическим влияниям, теряя защитные свойства. Алкоголь и другие токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических мета­болитов.

В процессе оксидативного стресса – “второй удар” – отмечается чрезмер­ная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реак­ции перекисного окисления липидов, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины-6 и -8. Эти патологические реакции приво­дят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфиль­трации как в портальных трактах, так и в дольках. Так, при алкогольных пора­жениях печени расстройства метаболизма витаминов (снижение содержа­ния витаминов группы В, жирораство­римых витаминов), нарушения состава микроэлементов, накопление про­дуктов перекисного окисления липи­дов и снижение синтеза глутатиона приводят к преобладанию процессов свободнорадикального окисления над активностью антиоксидантных систем. У пациентов, длительно принимающих алкоголь, повышается проницаемость кишечной стенки, что сопровождается ростом выработки провоспалительных цитокинов и усилением эндотоксине­мии [10, 11].

При НАСГ возникает схожая карти­на: последовательно или одновременно с “первым ударом” развивается окси­дативный стресс (“второй удар”), что стимулирует избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, осо­бенно ФНО-α, клетками Купфера [11]. Оксидативный стресс в свою очередь активирует транскрипционный или ядерный фактор “каппа-би” (NF-κB), который индуцирует воспаление через синтез молекул клеточной адгезии, цитокинов и хемокинов. Происходит выделение реактивных форм кисло­рода, оксида азота (NO), цитокинов и эйкозаноидов. Гепатоциты с признака­ми стеатоза также могут самостоятель­но продуцировать прооксиданты, что обусловлено активацией CYP2Е1- и CYP4A-зависимого окисления избытка жирных кислот, сопровождающегося повышенным образованием реактив­ных форм кислорода и формирова­нием пула дикарбоксильных кислот, служащих субстратом для β-окисления [9, 11]. Таким образом, воспаление становится дополнительным источ­ником прооксидантов в печени, что активирует каскад реакций, приводя­щих к формированию стеатогепатита. Взаимодействие окислительного стресса и цитокинов влечет за собой нарушение функционирования звезд­чатых клеток, а изменение матрикса приводит к нарушению равновесия фиброгенез–фибролиз с активацией фиброгенеза [10]. Из сказанного сле­дует, что продукты перекисного окис­ления липидов, некроз гепатоцитов, провоспалительные цитокины ФНО-α и интерлейкин-6 служат активатора­ми стеллатных клеток. Их стимуляция сопровождается избыточной продук­цией компонентов соединительной ткани с развитием перисинусоидально­го фиброза, а при длительно текущем процессе – цирроза печени и гепато­целлюлярной карциномы [6]. К со­жалению, достаточно эффективного этиологического лечения повреждений печени не существует. Вопрос приме­нения статинов, гиполипидемических препаратов, влияющих на процессы ожирения печени, остается спорным.

Влияние на патогенетические меха­низмы ХЗБ возможно путем приме­нения препаратов, обладающих гепа­тотропным действием. Общепринятой классификации гепатотропных пре­паратов не существует. В настоящее время в отношении них наиболее часто употребляется термин “гепато­протекторы”. Механизмы действия гепатотропных средств различны [12]. На фармацевтическом рынке посто­янно появляются все новые препараты указанной группы, одним из которых является Прогепар.

Прогепар представлен следующими активными компонентами: в 1 таблетке содержится 70 мг гидролизата пече­ни молодых бычков, 21,5 мг цистеина гидрохлорида, что соответствует 16,57 мг L-цистеина, 100 мг холина гидротартра­та, 25 мг миоинозитола и 1,5 мкг циано­кобаламина. Каждый из этих компонен­тов через специфические молекуляр­ные механизмы способствует улучше­нию кровотока в печени, регенерации гепатоцитов, соответственно, интенси­фикации репаративных способностей печеночной ткани и процессов деток­сикации I и II стадий, что подтвержда­ется многоцентровыми клиническими исследованиями. В Японии в 1988 г. в 82 лечебных учреждениях проведено многоцентровое исследование, вклю­чившее 1015 пациентов с ХЗП. Больные принимали Прогепар по 2 таблетки 3 раза в день в течение 12 недель. На 8-й неделе приема отмечены нормали­зация показателей АСТ/АЛТ (аспара­гиновой и аланиновой трансаминаз), уменьшение жалоб со стороны печени и желудочно-кишечного тракта, улуч­шение общего состояния и гистологи­ческой картины ткани печени по дан­ным биопсии. Было зарегистрировано 23 случая побочных явлений, в част­ности в виде жалоб на тошноту, чув­ство распирания в желудке, неприят­ные ощущения в эпигастральной области, а также аллергических реакций в виде сыпи и головной боли [13]. Имеющиеся данные по эксперимен­тальной фармакологии препарата Прогепар и его компонентов также указывают на несомненный гепатопро­текторный эффект. В моделях остро­го парацетамолового и хронического алкогольного отравлений гистологиче­ское изучение образцов тканей пече­ни, почек и миокарда показало, что прием препарата приводил к умень­шению степени повреждения парен­химатозных элементов, их регенера­ции и улучшению кровообращения [14, 15]. Гепатопротекторный эффект был особенно заметен на алкогольной модели поражения печени: при приеме Прогепара нормализовались уровни АСТ, АЛТ, билирубина и малонового диальдегида. В парацетамоловой моде­ли при приеме Прогепара наблюда­лось значимое снижение уровня АСТ по сравнению с контрольной группой. Выявленные эффекты в отношении структуры печеночной ткани могут сви­детельствовать о выраженном защит­ном действии препарата, поскольку у экспериментальных животных, кото­рым после приема гепатотоксических веществ (парацетамол, алкоголь) вво­дился данный препарат, уровень патологического состояния гепатоцитов (дистрофия, некроз) оказался сравни­тельно ниже, в то же время регене­ративные изменения оказались более выраженными [15–18].

Комплексная терапия хрониче­ского алкогольного гепатита требует использования эффективных многофункциональных гепатопротекторов, способствующих сохранению и вос­становлению поврежденных тканей печени. Терапевтическое воздействие препарата более эффективно, когда он сочетает гепатопротекторный, антифибротический и детоксикаци­онный эффекты. Фармакологический дизайн препарата Прогепар (стандар­тизированный экстракт печени, цианокобаламин, мио-инозитол, холин, цистеин) отвечает этим требованиям. Компоненты Прогепара оказывают комплексное воздействие на печеноч­ный метаболизм, способствуя восста­новлению гепатоцитов, уменьшению фиброза, следовательно, улучшению белково-синтетической и детоксикационной функций печени.

Особо следует отметить следующие эффекты препарата:

- улучшение показателей функ­ционирования печени (АСТ, АЛТ, билирубин), в частности белково-синтетической функции (альбумин, тимоловая проба);

- уменьшение системного воспаления (улучшение показателей уровней лейкоцитов и интерлейкина-6);

- клинических проявлений полигиповитаминоза, прежде всего гиповитаминозов В5, В6, РР и А;

- частоты функциональных расстройств со стороны желудочно­кишечного тракта;

- снижение отечности, улучшение диуреза, сопровождающееся улуч­шением биохимических показателей функции почек (снижение белка и оксалатов в моче, креатинина и мочевины в крови; повышение уров­ней альбумина в крови).

Многогранное действие Прогепара обусловлено его многокомпонент­ным составом, который был достаточ­но тщательно изучен специалистами Института микроэлементов ЮНЕСКО [17, 18].

С учетом вышеизложенного в 2009– 2010 гг. нами было проведено открытое контролируемое нерандомизирован­ное клиническое исследование, целью которого стала оценка клинической эффективности и переносимости ком­плексного метаболического препарата Прогепар у пациентов с повышенными уровнями АСТ/АЛТ на фоне доказан­ных метаболических ХЗП.

Материал и методы

В исследование были включены 58 больных, среди которых большую часть составили пациенты с НАЖБП/ НАСГ – 28 (48,3 %); лекарственным поражением печени – 12 (20,7 %); АБП/АСГ – 9 (15,5 %). Девять (15,5 %) человек имели неустановленные метаболические поражения печени. Средний возраст пациентов соста­вил 51,5 ± 22,4 года, женщин было 35 (6,3 %), мужчин – 23 (39,7 %). Диагноз ХЗП метаболического характера уста­навливался на основании исключения у пациентов вирусной инфекции при отрицательных серологических мар­керах вирусов гепатитов А, В, С, D, Е и других гепатотропных вирусов, в отсутствие указаний на аутоиммунные, наследственные и генетически детерминированные поражения печени, при наличии длительного и необъяс­нимого повышения активности АСТ и АЛТ сыворотки крови среди лиц старше 45 лет на фоне метаболических нарушений – абдоминального ожире­ния, сахарного диабета 2 типа (СД2), инсулинрезистентности и/или дислипидемии [19], по данным анамнеза о наличии злоупотребления алкоголя в ежедневной дозе выше 40 мл чисто­го этанола или использования лекар­ственных препаратов с гепатотоксич­ным эффектом за последние 3 месяца.

Критерии включения в исследова­ние:

1. Возраст от 18 до 75 лет;

2. Индекс массы тела (ИМТ) > 25кг/м²;

3. Положительные биохимические тесты на токсико-метаболические поражения печени, нарушения липидного и углеводного обме­на: повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровней ферритина, билирубина и триглицеридов в сыворотке крови > 2,0 ммоль/л; снижение уровня холе­стерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 1,0 ммоль/л; наличие маркеров нарушения толе­рантности к глюкозе или СД2; повы­шение уровня мочевой кислоты;

4. Признаки ЖДП при ультразвуко­вом исследовании и компьютерной томографии печени [20].

Важным критерием включения в исследование было отсутствие по данным анамнеза поливалентной аллергии на лекарственные препара­ты, особенно к компонентам (вита­минам), входящим в состав препарата Прогепар, заболеваний кожи и тяже­лой сопутствующей патологии других органов и систем, требующей постоян­ного приема более двух лекарственных средств.

Пациенты были разделены на две группы: 1-я группа – 29 пациентов, получавших немедикаментозную тера­пию, включавшую отмену токсическо­го вещества (алкоголя или лекарства), гипокалорийную диету, режим и физи­ческие упражнения длительностью более 20 минут в день, а также препарат Прогепар внутрь по 2 капсулы 3 раза в день; 2-я группа – 29 пациентов, полу­чавших указанную немедикаментоз­ную терапию без препарата Прогепар. Кроме того, пациенты обеих групп продолжали прием препаратов, посто­янно назначенных им по поводу СД2, гиперлипидемии и/или артериальной гипертензии. Наблюдение осуществля­лось в течение 60 дней. После начала терапии контрольные исследования проводились на 30-й и 60-й день.

Для определения эффективно­сти лечения оценивались следующие показатели: динамика клинических симптомов – астеновегетативных, дис­пепсических, тяжести в правом подре­берье (в баллах), ИМТ, биохимические показатели сыворотки крови (маркеры цитолиза, холестаза, параметры липид­ного и углеводного спектра, уровень мочевой кислоты), ультразвуковые параметры (размеры печени, эхогенность ткани печени), наличие побоч­ных реакций (вид, степень и частота).

Результаты и обсуждение

Исследование завершили 57 (98,3 %) пациентов: 29 (100,0 %) больных 1-й группы и 28 (96,7 %) 2-й. Один пациент выбыл из исследования по причине необоснованной неявки на контроль­ное исследование. Астеновегетативные симптомы, проявлявшиеся жалобами на слабость, быструю утомляемость, нарушение настроения и сна, до лече­ния наблюдались у всех пациентов: слабость отмечали 36 (62,1 %) больных, утомляемость – 27 (46,6 %), нарушение настроения – 29 (50,0 %) и сна – 42 (72,4 %). Симптомы диспепсии (нару­шение аппетита, отрыжка, тяжесть в эпигастрии, вздутие живота) имели 52 (89,7 %) пациентов, жалобы на тяжесть в правом подреберье предъявляли 32 (55,2 %) человека. Желтушность кож­ных покровов и видимых слизистых имела место у 15 (25,9 %) больных, тре­мор верхних конечностей – у 9 (15,5 %). При сравнении клинических показа­телей между группами статистически достоверной разницы не отмечено.

На фоне лечения улучшение само­чувствия отметили 49 (84,5 %) боль­ных обеих групп: в 1-й группе – 28 (98,3 %), во 2-й – 21 (72,4 %) пациент. Симптомы диспепсии исчезли у 45 (86,5 %) больных обеих групп, а чувство тяжести в правом подреберье и призна­ки желтухи – у всех пациентов, кото­рые имели эти симптомы до лечения. Тремор уменьшился у 7 из 9 (77,8 %) больных. Достоверных различий в динамике симптомов между группами отмечено не было, но в целом на фоне приема препарата Прогепар наблюда­лась более ранняя нормализация кли­нической картины.

Повышенный ИМТ > 25 кг/м²отме­чен до лечения у 25 (58,6 %) больных. Через 2 месяца терапии уменьшение массы тела отметили 8 пациентов 1-й группы (23,5 %) и ИМТ у получавших Прогепар больных в среднем составил 27,2 ± 6,9 кг/м²против 29,6 ± 4,1 в кон­трольной группе (р > 0,01).

При оценке биохимических пока­зателей сыворотки крови (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, билирубин, ферритин, триглицериды, холестерин ЛПВП, общий холестерин, мочевая кислота и глюкоза) исходно различия между группами отсутствовали (см. таблицу). На фоне проведенной терапии у паци­ентов 1-й группы отмечено более выра­женное высокодостоверное улучшение по следующим показателям: АЛТ – до 33,1 ± 5,2 ЕД/л, АСТ – до 31,5 ± 2,7 ЕД/л, ГГТП до 44,9 ± 3,1 ЕД/л; в контрольной группе соответствую­щие показатели – 48,7 ± 4,1; 43,9 ± 3,6 и 67,7 ± 9,3 ЕД/л (р < 0,01).

Таблица. Динамика биохимических показателей на фоне лечения препаратом Прогепар в сравнении с контрольной группой

При УЗИ у больных обеих групп выявлены диффузные изменения пече­ни, гепатомегалия различной степени выраженности; преимущество тера­пии, включившей Прогепар, отмечено только в отношении гепатомегалии, которая до лечения наблюдалась у всех обследуемых и составила в среднем в 1-й группе 209,2 ± 27,8, во 2-й – 211,6 ± 29,2 мм. На 60-й день терапии разме­ры печени уменьшились у 24 (82,8 %) пациентов 1-й группы, составив в сред­нем 168,9 ± 10,3 мм (р < 0,05), тогда как в контрольной группе этот показатель снизился до 175 ± 12,2 мм (р > 0,1); различие между группами статистиче­ски значимо (р > 0,001).

В ходе нашего исследования у 3 (10,3 %) пациентов 1-й группы, прини­мавших Прогепар, в первые 2 недели приема препарата были отмечены явле­ния диспепсии, которые отсутствовали до лечения, в виде горечи по рту, изжо­ги, тяжести в эпигастрии, головной боли, что не потребовало коррекции проводимой терапии. Через 2–3 неде­ли после начала лечения эти явления исчезли. Следует отметить, что паци­енты 2-й группы также периодически отмечали возникновение симптомов, соответствующих критериям побочных эффектов, что, по-видимому, было связано с нарушением диетических рекомендаций и усилением физиче­ской нагрузки.

Заключение

Таким образом, использование пре­парата Прогепар в терапии больных с повышением активности АСТ/АЛТ на фоне доказанных метаболических ХЗП оказывает положительный клиниче­ский эффект – приводит к улучшению самочувствия пациентов, нормализации биохимических показателей сыворот­ки крови, способствует уменьшению гепатомегалии, не вызывает значимых нежелательных явлений и в целом пред­упреждает прогрессирование болезни, что позволяет рекомендовать его как средство патогенетического действия в составе комплексной терапии.