Патогенетическая терапия при остеопоротических переломах позвонков в реальной клинической практике

В настоящее время изучение остеопороза (ОП) представляет собой мультидисциплинарную проблему, лежащую на стыке нескольких медицинских специальностей. Основной характеристикой ОП являются увеличение хрупкости костей и повышение риска возникновения переломов. Для остеопоротических переломов характерно их возникновение при минимальном травматическом воздействии (падение с высоты собственного роста и менее) или спонтанно. Одной из наиболее характерных локализаций малотравматичных переломов при ОП являются тела позвонков грудного или поясничного отдела. Важность данной проблемы подтверждается рядом нижеследующих фактов. Известно, что для жительниц Европы в возрасте 50 лет риск остеопоротического перелома позвонков (ОПП) в последующей жизни составляет 15,1 % [1]. Состоявшиеся ОПП увеличивают риск повторных переломов позвонков (ПП) в 4 раза и являются предвестником малотравматичных переломов других локализаций [2]. Среди 20 % лиц с ОПП второй перелом происходит в течение последующего года после первого [3]. В исследовании M.R. Mc -Clung и соавт. продемонстрировано, что у пациенток с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПК) и наличием ОПП риск перелома шейки бедра в возрасте после 70 лет увеличивается в 2 раза [4]. Существенны и экономические потери, вызванные этими переломами; так, в 2010 г. в 6 европейских странах затраты на лечение ОПП составили 1 млрд 55 млн евро [5].

Клинически ПП любого генеза в первую очередь проявляются болью в спине (БС), причем некоторые пациенты испытывают острую боль в течение нескольких дней, недель и даже месяцев. При этом основным отличием ОПП от травматических является отсутствие симптомов неврологического выпадения (двигательных и чувствительных нарушений). Однако около двух третей состоявшихся ОПП оказываются случайной рентгенологической находкой при обследовании пожилых пациентов по поводу различных заболеваний внутренних органов.

При снижении МПК происходит постепенное накопление т. н. ползучих деформаций в телах позвонков. Это связано с центральным (аксиальным) расположением позвоночного столба, особенностями костной структуры тел позвонков, с постоянной и разнообразной по характеру функциональной нагрузкой на позвоночник. Итогом этих накапливающихся изменений и являются ОПП, на фоне которых развиваются характерные грудной кифоз и компенсаторный поясничный гиперлордоз позвоночника, являющиеся причиной хронической БС у пациентов, страдающих ОП. Множественные ПП вызывают механическое сдавление мышечно-связочного аппарата, что также рассматривается как фактор возникновения БС. Таким образом, осте­опоротические изменения в позвонках сопровождаются нарушением анато­мической структуры позвоночного столба в целом и ведут к появлению хронической персистирующей боли, продолжающейся годами, приводя к ограничению выполнения обычных ежедневных обязанностей и само­обслуживания, тем самым ухудшая качество жизни и даже вызывая поте­рю возможности вести независимую жизнь. Немаловажным является и то обстоятельство, что пациенты вынуж­дены самостоятельно использовать различные лекарственные средства для уменьшения боли, в т. ч. и нестеро­идные противовоспалительные препа­раты, которые, как известно, облада­ют немалым количеством побочных эффектов, особенно с учетом полипрагмазии, характерной для пожилых людей.

Как известно, основой лечения ОП является патогенетическая тера­пия, главная цель которой состо­ит в предупреждении переломов. Дополнительным важным эффектом противоостеопоротических препаратов при их длительном применении явля­ется уменьшение хронической БС, что может рассматриваться как факт воз­можного повышения приверженности лечению.

Целью нашего исследования явилась оценка МПК, качества жизни, часто­ты и структуры противоостеопороти­ческой терапии (ПОПТ) в реальной клинической практике в течение года у пациентов, перенесших малотравма­тичный перелом позвонка.

Материал и методы

В исследование были включены 40 женщин в возрасте 50 лет и старше (средний возраст – 68,9 ± 8,0 года) с малотравматичными ПП. Контрольную группу составили 40 женщин с диа­гностированным ОП, не осложненным переломами (средний возраст – 68,6 ± 6,2 года). У 6 (15 %) пациенток в анам­незе уже были диагностированы остео­поротические деформации позвонков, а еще у 6 (15 %) женщин в предшеству­ющие 5 лет до вновь возникшего ПП имелись малотравматичные переломы других локализаций. Первичный опрос проводился в течение 2 недель после произошедшего перелома с использо­ванием унифицированных анкет для сбора социально-демографической информации. Качество жизни оцени­валось до малотравматичного перело­ма и сразу после него c применением вопросника EQ-5D. При первичном анкетировании всем включенным в исследование предлагалось в дальней­шем посетить НИИР РАМН для прове­дения денситометрии и консультации специалистом Центра профилактики остеопороза МЗиСР РФ. Далее осу­ществлялось проспективное наблю­дение в течение 12 месяцев. Через 4 и 12 месяцев проводились повторные опросы пациенток по телефону или в ходе визитов в НИИР РАМН. Анкета включала вопросы по проводимому лечению – обезболивающей терапии и ПОПТ, ее продолжительности и при­чинам ее отсутствия в соответствую­щих случаях. Всем лицам, явившимся в Центр профилактики остеопороза, проводилось количественное исследо­вание МПК проксимального отдела поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и дистального отде­ла предплечья с использованием двух­энергетического рентгеновского остео­денситометра “Discovery A” (Hologic). Денситометрия была выполне­на 31 пациентке, что состави­ло 78 % всех женщин, включенных в наблюдение.

Результаты и обсуждение

Проведенное денситометрическое обследование женщин с малотравма­тичными ПП показало, что ОП хотя бы в одной из областей измерения был выявлен у 77,4 % больных, а остеопе­ния имела место у 22,6 % обследован­ных. ОП выявлялся достоверно чаще (p < 0,05) в поясничном отделе позво­ночника и дистальном отделе предпле­чья по сравнению с проксимальным отделом бедра (в 67, 60 и 35 % случаев соответственно).

Качество жизни пациенток, оценен­ное по вопроснику здоровья ЕQ-5D, на момент включения в исследование оказалось резко сниженным по срав­нению с “допереломным” уровнем у этих больных (p < 0,001), значение которого было сопоставимым с тако­вым в контрольной группе женщин без остеопоротических переломов в анам­незе. Последний факт свидетельствует об адекватной оценке женщинами с недавно состоявшимся ПП качества их жизни до перелома. Через 4 меся­ца после произошедшего ПП качество жизни оставалось значительно более низким, чем до перелома. Через 12 месяцев наблюдения индекс здоровья ЕQ-5D также оставался ниже исходного уровня (p < 0,05). Аналогичные данные были получены и при оценке обще­го состояния здоровья по визуально­аналоговой шкале (ВАШ): показатели через 4 и 12 месяцев наблюдения также оказались сниженными по сравнению с “допереломным” уровнем (рис. 1, 2).

Рис. 1. Динамика качества жизни по индексу EQ-5D в течение 12 месяцев после перелома

Рис. 2. Динамика самооценки здоровья по «ВАШ-термометру» в течение 12 месяцев после перелома

При оценке БС оказалось, что до перелома 70 % женщин испытыва­ли умеренную БС, а у 30 % – она отсутствовала. На момент включения в исследования 60 % пациенток испы­тывали сильную БС, 40 % – умерен­ную. Через 4 месяца после перелома у 13 % женщин сохранялась сильная БС, у 80 % – умеренная, у 7 % БС отсутствовала. Через 12 месяцев ана­логичные показатели составили 8, 82 и 10 % соответственно. Необходимо отметить, что через год после ПП 12 (30 %) пациенток были вынуждены продолжить пользоваться корсетом в связи с болевым синдромом, а 4 (10 %) женщины использовали при ходьбе трость. Кроме того, через год после перелома позвонка 4 (10 %) пациентки продолжали регулярный прием аналь­гетиков (до перелома в подобной тера­пии необходимости не было).

Анализ приема противоостеопоро­тических препаратов лицами, перенес­шими ОПП, показал, что лечение в течение первых 4 месяцев получали 32 женщины, которым врачами первич­ного контакта были даны рекоменда­ции по патогенетической ПОПТ. При этом оказалось, что только 10 (32 %) пациенток из их числа начали при­нимать соответствующие препараты (13 % – бисфосфонаты и 19 % – каль­цитонин), а более 2/3 пациенток из числа лечившихся получали только препараты кальция и витамина D, что является с позиций доказательной медицины явно недостаточным.

Через 12 месяцев после ОПП лишь 27 (67 %) пациенток получали тера­пию по поводу ОП, в т. ч. 13 человек лечились только препаратами кальция и витамина D3. В то же время несколь­ко увеличилось число больных, при­нимавших патогенетическую терапию: 9 – бисфосфонаты, 4 – стронция ране­лат и 1 пациентка продолжала при­нимать кальцитонин. Итак, структура назначаемых препаратов несколько изменилась в пользу более частого приема патогенетических средств. Так, уже менее половины (48 %) женщин из получавших ПОПТ лечились только препаратами кальция и витамина D, в составе терапии треть (33 %) паци­енток применяли бисфосфонаты, а 15 % – стронция ранелат.

Таким образом, адекватную терапию по поводу ОП через 4 и 12 месяцев после перенесенного ОПП получали только 25 и 35 % пациенток соответ­ственно из общего числа включенных в исследование. При этом только поло­вина женщин, начавших принимать базисную ПОПТ в течение первых 4 месяцев, продолжала прием препара­тов в течение всего года наблюдения.

Необходимо отметить, что 5 (12,5 %) пациенток в течение года наблюдения перенесли повторные малотравматич­ные переломы различных локализаций. Среди этих женщин одна не получала никакой противоостеопоротической терапии, двое принимали только пре­параты кальция и витамина D3, а для двух пациенток проведено курсовое прерывистое лечение кальцитонином; этого было недостаточно для преду­преждения повторных переломов.

На сегодняшний день средствами первой линии для лечения ОП явля­ются бисфосфонаты. Одним из первых зарегистрированных препаратов этого класса стал алендронат, который при­меняется в клинической практике с 1995 г. во всем мире. Механизм дей­ствия алендроната, как и всех бисфос­фонатов, связан с подавлением резорб­ции, осуществляемой остеокластами, вследствие чего метаболические про­цессы в костной ткани восстанавлива­ются до пременопаузального уровня, предотвращаются микроархитектур­ные нарушения и уменьшение МПК. Для доказательства эффективности алендроната проведено несколько ран­домизированных клинических двой­ных слепых плацебо-контролируемых исследований, в т. ч. FIT, в котором наблюдение за женщинами, прини­мавшими алендронат, велось в тече­ние 3 лет [6]. В качестве продолжения FIT проведено исследование FLEX, в котором оценивалась динамика МПК в течение 10 лет у больных, принимав­ших алендронат или переведенных на плацебо после 5 лет активной тера­пии [7]. Алендронат оказался высоко­эффективным препаратом по воздей­ствию на МПК: в группе пациентов, принимавших его в течение всего пери­ода 10-летнего наблюдения, прирост МПК составил 5,4 % в шейке бедра, 6,7 % – в общем показателе бедра, 13,7 % – в позвоночнике. На фоне лечения было достигнуто достоверное снижение частоты наиболее распро­страненных остеопоротических пере­ломов: позвоночника – на 48 %, бедра – на 51–56 %, предплечья – на 48 %. По данным рентгеноморфометрических исследований, отмечено умень­шение прогрессирования деформаций позвонков на 64 % [6, 8].

В НИИР РАМН проведено открытое одногодичное контролируемое иссле­дование алендроната для женщин с постменопаузальным ОП. При срав­нении динамики МПК между группа­ми был отмечен достоверный прирост в поясничном отделе позвоночника и области шейки бедра у больных, получавших алендронат, относитель­но группы сравнения, в которой жен­щины принимали только препараты кальция и витамина D3 (р = 0,00001 и р = 0,03 соответственно). В ходе данного исследования оценивалось не только влияние препарата на МПК, но и его воздействие на болевой син­дром, а также ограничение физической активности (ОФА). Уже через 3 месяца лечения отмечено снижение болевого и ОФА индексов, которые продолжали уменьшаться в течение всего перио­да наблюдения (р = 0,04 и р = 0,008 соответственно). В группе сравнения данные показатели не различались ста­тистически значимо в течение всего периода наблюдения [9].

В России, как и в других странах, среди лиц, страдающих ОП, распро­странен гиповитаминоз D. По нашим данным, только у 3,5 % женщин Москвы выявлен нормальный уровень витамина D (более 100 нмоль/л, или 40 нг/мл), в то время как выраженный D-дефицит (менее 25 нмоль/л, или 10 нг/мл) отмечен среди 17,6 % обследо­ванных. Большинство (78,9 %) женщин имели недостаточность или гиповита­миноз D [10]. Поэтому в российских национальных рекомендациях по лече­нию ОП указано, что важной составной частью любой схемы терапии ОП явля­ется адекватное употребление витами­на D, содержащегося в продуктах или лекарственных препаратах [11]. Однако получить с пищей необходимое коли­чество витамина D практически невоз­можно, в связи с чем единственным возможным путем восполнения его дефицита является применение соот­ветствующих лекарственных средств.

В настоящее время в мире широко применяется комбинированный пре­парат Фосаванс, состоящий из 70 мг алендроната и 2800 МЕ витамина D, назначаемый один раз в неделю. В 15-недельном рандомизированном клиническом исследовании показано, что комбинация этих компонентов в одной таблетке не снижает их эффек­тивности, не ухудшает профили безо­пасности и переносимости [12].

По данным исследования, прове­денного в НИИР РАМН (как одном из центров, принимавших участие в международном многоцентровом кли­ническом исследовании), через 15 недель терапии у больных, получав­ших Фосаванс, были достигнуты более высокие концентрации витамина D в сыворотке по сравнению с больными, получавшими монопрепарат алендро­ната (рис. 3). Для 64 % больных, при­нимавших Фосаванс, сывороточная концентрация витамина D составила ≥ 20 нг/мл, в то же время в груп­пе приема алендроната таких паци­ентов было достоверно меньше – лишь 37 %.

Рис. 3. Уровень 25(OH)D к 15-й неделе терапии у пациентов, принимавших комбинированный препарат Фосаванс и монопрепарат алендроната (Фосамакс)

Динамика биохимических маркеров костного обмена является наиболее ранним показателем эффективно­сти ПОПТ. В данном исследовании в качестве маркера костной резорбции оценивали N-телопептид коллагена 1-го типа (NTx), содержание которого измерялось в моче по отношению к сывороточному креатинину.

Через 15 недель терапии отмечена достоверная динамика уровней NTx/ Cr в группах алендроната и Фосаванса (р < 0,001 по сравнению с исходны­ми). Оригинальный алендронат сни­жал NTx/Cr на 53,27 % от исходного значения, комбинированный препарат Фосаванс уменьшал этот показатель на 53,4 %. Различие между группами алендроната и Фосаванса по влиянию на костную резорбцию, оцененную с помощью NTx/Cr, было недостовер­ным (-0,13; 95% доверительный интер­вал: -3,67, 3,41; рис. 4).

Рис. 4. Костная резорбция у пациентов, принимавших комбинированный препарат Фосаванс и монопрепарат алендроната (Фосамакс)

Совместный прием двух компо­нентов – алендроната и холекальци­ферола, в одной таблетке не повлиял на частоту нежелательных явлений (НЯ). Так, частота НЯ среди паци­ентов двух групп не различалась, а выбыли из исследования вслед­ствие НЯ со стороны желудочно­кишечного тракта два пациента, при­нимавших алендронат, один человек – из группы, получавшей Фосаванс (см. таблицу).

Таблица. Нежелательные явления к 15-й неделе исследования у пациентов, принимавших Фосаванс или алендронат

При анализе данных продленной фазы (39 недель приема Фосаванса) достоверное увеличение уровня вита­мина D сохранялось в течение всего периода наблюдения. Необходимо подчеркнуть, что не было зарегистри­ровано ни одного случая гиперкаль­циемии и гиперкальциурии среди пациентов, получавших Фосаванс, что несомненно доказывает безопасность приема 2800 МЕ холекальциферола 1 раз в неделю.

По данным денситометрического обследования установлено, что среди пациентов, принимавших Фосаванс в течение всех 39 недель исследования, прирост МПК составил 8,2 % в пояс­ничном отделе позвоночника и 1,45 % – в шейке бедра, что превысило анало­гичные показатели среди пациентов, принимавших в течение 15 недель толь­ко алендронат, а затем переведенных на прием Фосаванса (рис. 5). Так как МПК вносит основной вклад в проч­ность костной ткани, следует ожидать, что такой прирост МПК в поясничном отделе позвоночника приведет к зна­чимому снижению риска ПП.

Рис. 5. Динамика МПК к 39-й неделе исследования у пациентов, принимавших комбинированный препарат Фосаванс (ФСВ) или алендронат АЛН/ФСВ

Таким образом, объединение двух действующих начал – алендроната и витамина D – в одной таблетке являет­ся высокоэффективным и безопасным патогенетическим подходом к лечению ОП, применение которого оправданно при длительной патогенетической тера­пии данного хронического заболева­ния. Фосаванс может широко исполь­зоваться для профилактики остеопоро­тических переломов, в т. ч. для лечения больных, перенесших малотравма­тичные ПП, которые на сегодняшний день в реальной клинической практике получают патогенетическую ПОПТ в недостаточном объеме.