ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Патогенетические механизмы гнездной алопеции

Кажжанова А.М., Юсупова Л.А.

Казанская государственная медицинская академия – Филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Казань, Россия
В статье приводятся данные о гнездной алопеции (ГА), хроническом воспалительном заболевании, обусловленном выпадением волос с основным генетическим компонентом. Частота встречаемости ГА достигает 1–2% всего населения в целом. ГА может развиваться в любом возрасте. В то же время у большинства пациентов первый эпизод возникает в возрасте до 40 лет с максимальным началом между вторым и четвертым десятилетиями. У части пациентов выпадение волос может перерастать в тяжелое и хроническое и вызывать сильный психосоциальный стресс. Несмотря на обширные исследования в области ГА, современное понимание патогенеза все еще остается неполным. Известно, что генетические эпидемиологические исследования эффективны для изучения ассоциаций между вариациями генов с распространенными заболеваниями. Важность генетических факторов при ГА очевидна из-за высокой частоты положительного семейного анамнеза. В статье приводятся варианты генетической предрасположенности к ГА, рассматриваются связанные и несвязанные гены человеческого лейкоцитарного антигена при ГА.

Ключевые слова

гнездная алопеция
патогенетические механизмы
генетические факторы

Введение

Гнездная алопеция (ГА) является распространенным хроническим органоспецифическим аутоиммунным воспалительным заболеванием с генетической предрасположенностью, характеризуется поражением волосяных фолликулов и ногтевых пластин у 66% больных, стойким или временным нерубцовым выпадением волос в области головы, лица и в других участках кожного покрова, оказывает выраженное отрицательное влияние на качество жизни пациентов [1–3]. ГА следует дифференцировать от других заболеваний, когда может наблюдаться сильное выпадение волос, ногтевые пластинки утолщаются и легко отходят от поверхности ногтевого ложа [4]. Частота встречаемости ГА у пациентов, обращающихся в дерматологические клиники, составляет от 0,7 до 3,9%. Заболеваемость оценивается в 1‒2% от общей численности населения. В общей популяции как у мужчин, так и у женщин заболевание развивается одинаково часто. Начало заболевания обычно происходит в детстве или в молодом возрасте, но может появляться в любой период жизни [5]. В пожилом возрасте, когда старение кожи становится безвозвратным биологическим процессом в организме, обусловленным стойкостью клеточных структур к свободно-радикальному повреждению и разрушительным влияниям внешней среды, у пациентов с ГА активные формы кислорода функционируют как вторичные клеточные передатчики, образуюшиеся в ходе физиологических процессов клеточного метаболизма [6, 7]. В патогенезе алопеции в первую очередь подчеркивается роль иммунной системы и аутоиммунной детерминации этого заболевания. ГА, будучи аутоиммунным заболеванием, находится в числе дерматозов, при которых как первичное нарушение барьера вызывает развитие иммунологических реакций, так и иммунологические реакции становятся причиной нарушения кожного барьера [8].

Особенности генетической предрасположенности к ГА

Более высокая частота ГА наблюдается у генетически родственных лиц. Триггерами для возникновения ГА может выступать окружающая среда, в то же время на распространенность клинической картины, рефрактерность к методам лечения может влиять присутствие и взаимодействие нескольких генов. В ряде исследований подчеркивается, что ГА имеет генетическую основу. В исследованиях у монозиготных близнецов зарегистрирована ГА с аналогичным временем начала и сходными паттернами выпадения волос. Выявлены семьи с несколькими поколениями лиц, страдающих ГА, что предполагает генетическую обусловленность заболевания [9, 10].

Эпидемиологические исследования дают основные доказательства наличия генов предрасположенности к ГА. Многочисленные исследования показывают, что ГА может чаще экспрессироваться у генетически родственных особей. Как правило, от 10 до 20% пациентов с ГА указывают по крайней мере еще на одного заболевшего члена семьи. Напротив, высказано предположение, согласно которому пожизненный риск экспрессии ГА в общей популяции составляет 1,7%. Семейная заболеваемость может быть значительно выше, чем сообщается в эпидемиологических исследованиях, поскольку выраженные психосоциальные последствия выпадения волос препятствуют некоторым пациентам обращаться за подтверждением диагноза [11].

Наблюдалась сильная связь между ГА и трисомией 21 (синдромом Дауна). Из 1000 пациентов и 1000 контрольных субъектов Дю Вивье и Манро наблюдали 60 случаев трисомии у 21 человека с АА против 1 в контрольной группе. Картер и Джегасотис выявили 19 случаев ГА у 214 пациентов с трисомией 21, и статистическая взаимо-связь дополнительно подтверждается в других исследованиях. Генетическая мутация аутоиммунного полиэндокринопатического синдрома 1-го типа ген аутоиммунного регулятора (AIRE) также связана с распространенностью ГА от 29 до 37%. Эти исследования предполагают, что локусы генов-кандидатов для предрасположенности к ГА могут присутствовать в 21-й хромосоме человека [9, 12].

Сообщалось также о связи ГА с другими аутоиммунными заболеваниями. От 7 до 27% пациентов с АА могут также иметь заболевания щитовидной железы, включая наличие зоба, микседему и тиреоидит Хашимото. Также сообщалось о совместной экспрессии витилиго и ГА в диапазоне от 4 до 9%. Однако статистическая значимость этих ассоциаций заболеваний по сравнению с соответствующими контрольными популяциями оспаривалась в других местах. В многочисленных отчетах о случаях подробно описывается сопутствующее наличие ГА с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет и миастения [13].

Есть несколько публикаций, в которых описывается связь ГА с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как витилиго или повышенная связь с сахарным диабетом 1 типа у родственников пациентов. Ряд исследователей показали, что тиреоидит Хашимото, как правило, чаще встречается у лиц, страдающих ГА [14].

Известно, что генетические варианты играют ключевую роль в развитии и прогрессировании заболевания. В частности, гены, которые опосредуют иммунологические ответы Т-клеток, нацеленных на аутоантигены волосяных фолликулов. Альфа-цепь рецептора интерлейкина-2 (ИЛ-2RA), который связывает ИЛ-2 и регулирует иммунные ответы Tregs, хорошо изучен на предмет его генетической связи с патогенезом ГА в разных популяциях.

В отношении ИЛ-2RA сообщалось, что rs3118470 является прогностическим маркером восприимчивости к ГА на основе анализа общегеномного ассоциативного исследования (GWAS) пациентов из Северной Америки и случаев из США и Центральной Европы. Кроме того, данные «случай–контроль» свидетельствуют о причастности rs3118470 к ГА среди китайской, иранской, немецкой и бельгийской популяций. В исследовании M.A. Alhamdi et al. показано, что варианты ИЛ-17RA rs879575 и ИЛ-31RA rs161704 не связаны с восприимчивостью к ГА среди иорданских пациентов [15–19].

N.AL-Aidan Laith et al. (2022) показали, что Toll-подобный рецептор 1 (TLR1) rs4833095, маннозосвязывающая белково-ассоциированная сериновая протеаза 2 (MASP2) rs2273346 и C11orf30 rs2155219 имеют значительную связь с восприимчивостью к ГА и cлужат потенциальными диагностическими и лечебными биомаркерами для ГА [20].

В недавних исследованиях выявлена связь между экспрессией микро-рибонуклеиновой кислоты (miR)-34а и ее вариантом rs266643 генотипов A/A и A/G с предрасположенностью к гнездной алопеции, что подтверждает потенциальное участие miR-34a в патогенезе ГА и возможную полезность этой биомолекулы в качестве потенциального молекулярного маркера для ГА [21].

Комплекс генов HLA при ГА

Гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на хромосоме 6 человека кодируют белки основного комплекса гистосовместимости (MHC), важные для презентации антигенов и самопознание иммунными клетками. Антигены MHC класса I включают локусы HLA-B, HLA-C и HLA-A в этом порядке. MHC класса II кодируется генами в области HLA-D, которая подразделяется на кластеры генов HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR. Антигены MHC класса I экспрессируются почти на всех ядросодержащих клетках. CD8+ лимфоциты обладают способностью распознавать клеточные антигены, представленные в ассоциации с МНС класса I, через их Т-клеточные рецепторы. Напротив, антигены MHC класса II обычно экспрессируются на антигенпредставляющих клетках (APC), таких как макрофаги и клетки Лангерганса, и экспрессия может индуцироваться на других ядросодержащих клетках во время воспалительных процессов, таких как ГA. CD4+ лимфоциты могут распознавать комплексы антиген плюс MHC класса II на APC. Различные белки MHC могут обладать превосходными презентационными свойствами для конкретных антигенов по сравнению с другими комплексами MHC, следовательно, некоторые комплексы антиген-MHC будут более эффективными в их активации лимфоцитов, чем другие. Частично это может определять способность лимфоцитов реагировать на антиген(ы) волосяного фолликула, на который нацелен ГA, и может определять, насколько мощным будет иммунный ответ против конкретного антигена [9, 22].

Генетические исследования при других аутоиммунных заболеваниях показали, что аллели, кодирующие HLA, разделяются с определенными фенотипами заболевания. Однако при анализе гаплотипов HLA класса I серий A и B и ГA обнаружены противоречивые результаты. В некоторых исследованиях сообщается о статистически значимых ассоциациях, но другие исследования не выявили ассоциации с HLA класса I. Сообщалось, что каждый из HLA-A2, B40 и Aw32, B18 ассоциирован с ГА. Также были предложены ассоциации между HLA-B12 у финских пациентов, HLA-B18 – у израильтян, B13 и B27 – у россиян.

Исследования генетического анализа при ГА в основном были сосредоточены на генах HLA-D (кодирующих MHC класса II) как наиболее вероятной области для генов, которые регулируют восприимчивость, тяжесть или устойчивость к заболеванию. Наблюдались устойчивые ассоциации между гаплотипами класса II и ГА, включая DR4, DR5, DR7 и широкий антиген DQ3. Более поздние исследования показали, что аллель DRB1*1104 (DR11) присутствует со значительно повышенной экспрессией у пациентов с ГА, и это было подтверждено в других исследованиях. Аллель DRB1*0401 (DR4) была сильно связана с подгруппами тотальной и универсальной ГA. DQB1*0301 (DQ7 по серологии) также была значительно экспрессирована только в ассоциации с тотальной и универсальной ГA. Другие исследования предполагают наличие у ГА других аллелей DQB1, DQB1*0302, DQB1*0601 и DQB1*0603. В настоящее время существует консенсус в отношении того, что ГА имеет генетическую основу, но не всегда находится в семейной совокупности [9, 23].

Было высказано предположение, согласно которому продукты гена HLA, антигены MHC могут быть важны для презентации неизвестного антигена ГA. Часто обнаруживается аберрантная экспрессия белков MHC в волосяных фолликулах, пораженных ГА, но вопрос о ее истинном значении остается открытым. Существует еще много аллелей, кодирующих другие факторы как внутри иммунной системы, так и за ее пределами, которые могут иметь жизненно важное значение для развития ГА [9].

Гены, не связанные с HLA при ГА

Область гена HLA является лишь одним из нескольких локусов гена, участвующих в ГА, т.к. в других областях генома были проведены ограниченные исследования. Одно исследование показало связь между ГА и аллелем 25 аллельного полиморфизма для гена ИЛ-1rn на хромосоме 2 человека, который кодирует антагонист рецептора ИЛ-1. Результаты показали, что аллель 2 присутствовала у 41% контрольных по сравнению с 44% лиц с неоднородным ГА (66% у лиц с тотальной и 77% – с универсальной алопецией). Известно, что аллель 2 влияет на выработку ИЛ-1B. Ряд авторов идентифицировали генотип ИЛ-16-1,2 как значительно повышенный по частоте у лиц с обширным, но не частичным ГА, что дополнительно указывает на то, что тяжелая форма заболевания может быть связана с повышенной выработкой ИЛ-1B. Гены генотипов тяжелых (Gm) и легких (Km) цепей иммуноглобулинов на хромосоме 14 человека также были вовлечены в восприимчивость к ГА с предположением, согласно которому ИЛ-1B (ИЛ-1fi-1,2) и легкая цепь (Km-1,3) генотипы могут взаимодействовать, повышая восприимчивость к ГА. Полиморфизмы гена фактора некроза опухоли (ФНО) α или смежные гены в области HLA также могут влиять на восприимчивость к ГА. Вовлечение всех этих генных локусов в качестве генов, модифицирующих восприимчивость или тяжесть, согласуется с аутоиммунным патогенезом ГА. Совсем недавно исследование генетики ГА перешло к общегеномным ассоциативным исследованиям. Данные все еще остаются предварительными, но по крайней мере одно исследование 804 неродственных лиц, страдавших ГА, и 2229 контрольных показало потенциальную связь с семью различными локусами [9, 19, 24].

Исследования на моделях грызунов показали, что ГА является иммуно-опосредованным заболеванием и убедительно свидетельствуют о том, что механизм является аутоиммунным по своей природе. Вполне вероятно, что гены, модифицирующие восприимчивость к ГА и тяжесть заболевания, в первую очередь будут задействованы в иммунной системе, но другие гены восприимчивости могут контролировать функцию волосяных фолликулов. Из наблюдений на людях и животных моделях ГА можно описать как полигенное заболевание с переменным спектром тяжести. В то время как предыдущие исследования, по понятным причинам, были сосредоточены на области HLA и идентификации маркерных генов, выделяющихся с фенотипом ГА, существует явная необходимость в общегеномных ассоциативных исследованиях для определения дальнейшей восприимчивости к кандидатам, модификации степени тяжести и, возможно, локусов генов устойчивости. Анализ человеческой популяции предполагает, что потенциальные локусы генов могут располагаться на хромосомах 2, 6, 14 и 21. Тщательная классификация образцов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) на основе фенотипического представления выпадения волос у индивидуума может быть важной для определения подкатегорий ГА [9].

Мета-анализ исследований по ГА путем объединения данных двух общегеномных исследований ассоциации (GWAS) и репликации с дополненными данными иммуночипов в 3253 случаях показал, что наиболее сильной областью ассоциации является основной комплекс гистосовместимости, где определили 4 независимых эффекта, все из которых связаны с человеческим лейкоцитарным антигеном DR в качестве ключевого этиологического фактора. Вне основного комплекса гистосовместимости идентифицировали два новых локуса, которые превышают порог статистической значимости, содержащих ACOXL/BCL2L11 (BIM) (2q13); GARP (LRRC32) (11q13.5), а также третью номинально значимую область SH2B3 (LNK)/ATXN2 (12q24.12). Анализ экспрессии генов восприимчивости кандидатов в этих регионах демонстрирует экспрессию в соответствующих иммунных клетках и волосяном фолликуле. Результаты проведенного исследования раскрывают новые молекулярные пути, нарушенные при ГА, включая аутофагию/апоптоз, передачу сигналов трансформирующего фактора роста β регуляторные Т-лимфоциты (Tregs) и янус (JAK)-киназы [25].

Генетические исследования смогли подтвердить многие теории о патогенезе ГА. Ассоциация ГА с генами, участвующими в механизмах выведения активными формами кислорода, которые кодируют белки, связанные с опасностью, такие как стресс-индуцированные белки (MICA), связывающие белки (ULBP) и белки теплового шока (HSP), подтверждают теорию локального коллапса, в то время как ассоциация ГА с генами, участвующими в дифференцировке и функционировании регуляторных Т-клеток, подтверждает отсутствие центральной и периферической самотолерантности гипотез в патогенезе ГА. Гены, связанные с аутофагией, представляют собой новую категорию генов, связанных с восприимчивостью к ГА. Эти гены выполняют широкий спектр функций в иммунной системе, меланогенезе и цикле волос, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять их точную роль в патогенезе ГА [26, 27].

Заключение

Таким образом, проведенные исследования подтверждают многофакторную и полигенную природу ГА, при которой генетические факторы варьируются от этнической принадлежности, факторов окружающей среды и могут играть большую роль в патогенезе заболевания, являются потенциальными диагностическими и лечебными биомаркерами для ГА.

Список литературы

1. Гнездная алопеция. Клинические рекомендации. 2020. 61 с.

2. Догов А.М., Мурашкин Н.Н., Амбарчян Э.Т. и др. Психический статус и качество жизни пациентов детского возраста с гнездной алопецией: одномоментное (опросное) исследование. Фарматека. 2022;14:55–61.

1. Шатохина Е.А., Круглова Л.С., Полонская А.С.Диффузная алопеция: триггерные факторы и лечение. Фарматека. 2019;8:18–21.

3. Юсупова Л.А. Современное состояние проблемы эксфолиативного дерматита. Лечащий врач. 2019; 11:6–8.

4. Joss-Wichman E., Broniarczyk-Dyła G. Współczesne poglądy na etiopatogenezȩ łysienia plackowatego. Post Derm Alergol. 2005;22:189–98.

5. Юсупова Л.А. Современный взгляд на проблему старения кожи. Лечащий врач. 2017;6:75.

6. Кажжанова А.М. Изучение атиоксидантных ферментов у пациентов гнездной алопецией. Сборник материалов III Всероссийского Конгресса клинической медицины с международным участием им. С.С. Зимницкого. 2022. С. 45–8.

7. Юсупова Л.А., Мингазетдинова Н.И. Сов-ременное состояние проблемы сухой кожи. Лечащий врач. 2014;5:41.

8. Hartl M. Autoimmune skin diseases. Pathogenesis, diagnosis, treatment. Springer-Verlag/Wien. 2011. 593 р.

9. Sharma V.K., Dawn G., Kumar B. Profile of focal alopecia in Northern India. Int J Dermatol. 1996;35:22–7. Doi: 10.1111/j.1365-4362.1996.tb01610.x.

10. Safavi H., Muller S.A., Suman V.J., et al. 3rd incidence of focal alopecia in Olmsted County, Minnesota. Mayonnaise Clin. Proc. 1995;70:628–33.

11. Betterle K., Greggio N.A., Volpato M. Clinical review 93. Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1049–55. Doi: 10.1210/jcem.83.4.4682.

12. McElwee K.J., Boggess D., Olivri T., et al. Comparison of focal alopecia in human mammals and non-human species. Pathobiol. 1998;66:90–107.

13. Kurtev A., Iliev E. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with focal alopecia. Int. J Derm. 2005;l44:457–61. Doi: 10.1111/j.1365-4632.2005.01971.x.

14. Ito T., Tokura Yu. The role of cytokines and chemokines in the T-cell-mediated autoimmune process in focal alopecia. Exp Dermatol. 2014;23:787–91. Doi: 10.1111/exd.12489.

15. Betz R. K., Petukhova L., Ripke S., et al. A genome-wide meta-analysis of focal alopecia eliminates HLA associations and identifies two new loci of susceptibility. Natural Commune. 2015;66:1–8.

16. Moravvey H., Tabatabai-Panah P.S., Abgun R., et al. Association of genetic variants PTPN22, CTLA4, IL2RA, as well as HLA frequencies with a predisposition to focal alopecia. Immunol Invest. 2018;47:666–79. Doi: 10.1080/08820139.2018.1480032.

17. Petukhova L., Duvich M., Gordinsky M., et al. A genome-wide study of the association in focal alopecia suggests the presence of both innate and adaptive immunity. Nature. 2010;466:113–17. Doi: 10.1038/nature09114.

18. Alhamdi M.A., AL-Aidan L.N., Al jamal H.A., et al. Genetic association of single nucleotide polymorphisms IL 2RA, IL17RA, IL23R and IL 31RA with focal alopecia. Saudi J Biol Sci. 2022;29(11):103460. Doi: 10.1016/j.sjbs.2022.103460.

19. AL-Aidan L.N., Al hamdi M.A., Al Momani R.O., et al. Genetic predisposition to focal alopecia in Jordanians: a case-control study. Ecol Collect. 2022;8(4):e09184. Doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e09184.

20. Mahir Sh.A., Ismail N.A., Tora E.A., et al. Serum expression of microRNA-34a associated with hair follicles and rs2666433A/G variant in patients with alopecia: cross-sectional analysis. Biomolecules. 2022;12(5):602. Doi: 10.3390/biom12050602.

21. Broker E.B., Ehternacht-Happle K., Hamm H., Happle R. Abnormal expression of major histocompatibility antigens of class I and class II and in focal alopecia: modulation by local immunotherapy. J Invest Dermatol. 1987;88:564–68. Doi: 10.1111/1523-1747.ep12470166.

22. Kolomb B.V., Lu C.D., In Price X. The genetic basis of focal alopecia: associations of the HLA system with focal focal alopecia in comparison with total and universal alopecia. J Invest Dermatol. Symp Proc. 1999;4:216–19.

23. Galbraith G.M., Palesh U., Gore E.A., J. Pandey.P. Contribution of interleukin 1beta and KM loci to focal alopecia. Hum Inherited. 1999;49:85–9. Doi: 10.1159/000022850.

24. Betz R.S., Petukhova L., Repke S., et al. A genome-wide meta-analysis of focal alopecia eliminates associations with HLA and identifies two new susceptibility loci. Nat Communicat. 2015;6:5966. doi: 10.1038/ncomms6966.

25. Rajabi F., Abdollahimaid F., Jabalameli N. Immunogenetics of focal alopecia. Achievements in experimental medicine and biology. Immunogenet Dermatol Dis. 2022;1367:19–59.

26. Brown R.S. Autoimmune thyroiditis in childhood. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5(1):45–9. Doi: 10.4274/jcrpe.855.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Алина Максутовна Кажжанова, соискатель кафедры дерматовенерологии и косметологии, Казанская государственная медицинская академия – Филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Казань, Россия; skinderma@rambler.ru">href="mailto:skinderma@rambler.ru">skinderma@rambler.ru

ORCID: 
А.М. Кажжанова (A.M. Kazhzhanova), https://orcid.org/0000-0002-9803-5732; eLibrary SPIN: 5514-7647
Л.А. Юсупова (L.A. Yusupovа), https://orcid.org/0000-0001-8937-2158, eLibrary SPIN: 5743-6872

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.