Терапия диабетической полиневропатии (ДПН) представляет сложную медико-социальную проблему, главной задачей которой является устранение последствий нейрональной дисфункции с учетом сложного характера патофизиологии и клинических проявлений этого серьезного осложнения сахарного диабета (СД). Основная роль в развитии ДПН принадлежит хронической гипергликемии, что подтверждается взаимосвязью длительности СД и частотой диагностирования поражения периферических нервов [1].
На основании анализа научных данных сформулированы главные механизмы патогенеза ДПН: сосудистый (уменьшение в плазме количества оксида азота, увеличение активности протеинкиназы С и блокада обмена жирных кислот с уменьшением содержания сосудистых простагландинов с развитием гипоксии и ишемии); активация полиолового пути обмена глюкозы (с накоплением сорбитола и фруктозы, уменьшением содержания миоинозитола, со снижением активности Na+-, K+-АТФазы); блокирование гексозаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, а именно глюкозо-6-фосфата, с ативацией сигнальных полимераз (поли(АДФ-
рибоза)-полимераза – PARP); неферментативное гликирование белков с образованием избыточного количества конечных продуктов гликирования; снижение уровня факторов роста нервов, инсулиноподобного фактора роста, нейротрофина-3 и нарушение аксонального транспорта; иммунологический [1, 2].
Центральным механизмом в развитии поздних осложнений СД являются нарушения энергетического обмена, играющего первостепенную роль в жизнедеятельности тканей, особенно нервной, а также усиление оксидативного стресса [2]. Данные процессы приводят к ослаблению антиоксидантной
защиты, что служит мощным фактором повреждения нервной ткани, приводя к демиелинизации и аксональной дегенерации, сопровождаясь снижением скорости проведения возбуждения по нерву и, соответственно, нарушением его функции. Оксидативный стресс играет ключевую роль в повреждении эндоневрального кровотока [3].
Оксидативный стресс – один из наиболее важных факторов развития ДПН. Причиной развития оксидативного стресса при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточности собственных антиоксидантных систем [3–5]. Эту гипотезу отчасти подтверждает
взаимосвязь сроков развития ДПН от полиморфизма генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP [2, 3].
Важным остается вопрос о возможности профилактики развития ДПН и улучшении функции периферических нервов при нормализации углеводногообмена. В исследовании DCCT/EDIC
(Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) было
продемонстрировано уменьшение риска развития ДПН у больных СД 1 типа при хорошем гликемическом контроле [6]. Результаты исследований UKPDS и ADVANCE не показали достоверного влияния хорошего гликемического контроля в течение длительного времени на состояние периферических нервов больных СД 2 типа [7, 8].
Современные представления о механизмах формирования ДПН определяют использование в качестве патогенетической терапии метаболических препаратов с выраженным антиоксидантным эффектом, снижающих оксидативный стресс, обеспечивающих профилактику развития и прогрессирование невропатии.
Наиболее перспективным из них, обладающим мощными антиоксидантными свойствами, является тиоктовая кислота (Тиогамма, Верваг Фарма, Германия) [2, 3, 9]. Тиоктовую кислоту впервые выделили из экстрактов говяжьей печени в 1951 г. Она представляет собой естественный коэнзим в полиферментных комплексах митохондрий, эндогенный метаболит, являющийся неотъемлемой частью клеток организма. Ее физиологическое действие многообразно: играет важную роль в утилизации углеводов, белков, липидов, окислении жирных кислот; влияет на основной обмен и потребление кислорода клетками головного мозга; снижает уровень глюкозы и содержание холестерина крови; нормализует содержание оксида азота и стресс-белков; уменьшает активацию фактора транскрипции NF-κB; улучшает фильтрационную функцию почек. Имеются данные о ее способности повышать секреторные возможности β-клеток поджелудочной железы, способствуя утилизации глюкозы [10, 11]. Существуя в двух формах (в К+изоформе и в форме дигидролипоевой кислоты), оказывает мощный антиоксидантный эффект. Этот эффект обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы свободных радикалов. Дигидролипоевая кислота не применяется в качестве лекарственного препарата, поскольку быстро окисляется при хранении.
Получены убедительные данные, что тиоктовая кислота не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает восстановление эндогенных систем защиты организма от свободных радикалов [11, 12].
Эффективность Тиогаммы при ДПН продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Первым двойным слепым плацебоконтролируемым исследованием эффективности внутривенного введения тиоктовой кислоты явилось проведенное в Германии исследование ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic
Neuropathy) [13]. Пациенты с СД 2 типа были разделены на 4 группы: получавшие тиоктовую кислоту в дозах 100, 600, 1200 мг и плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptoms Score), позволяющая оценивать интенсивность и частоту появления главных позитивных невропатических симптомов (стреляющая боль, жжение, онемение,
парестезии). Для оценки болевого синдрома использовался опросник HPAL (Hamburg Pain Adjectiva List) с подсчетом NDS (Neuropathy Disability Score) для оценки негативной неврологической симптоматики.
На основании результатов исследования ALADIN сделаны следующие выводы:
1. Предложены адекватные критерии оценки ДПН, использованные в последующих исследовательских
работах.
2. Продемонстрирована дозозависимая эффективность тиоктовой кислоты, причем доза 600 мг признана оптимальной, т. к. прием препарата в дозе 1200 мг не приводил к увеличению эффективности терапии и сопровождался гастроинтестинальными побочными эффектами.
3. Доказаны эффективность и безопасность лечения ДПН при внутривенном применении препарата.
Особого интереса заслуживает двойное слепое исследование SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy
Trial), проведенное в России [9, 14]. Больных СД 1 и 2 типов с ДПН разделили на 2 группы с ежедневным
тестированием по шкалам TSS и NIS (Neuropathy Impairment Score) до и после лечения. Пациенты первой группы получали внутривенные инфузии тиоктовой кислоты по 600 мг/сут, пациенты второй группы – инфузии плацебо (раствор рибофлавина 0,04 мг) в течение 3 недель. При изучении динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) получено достоверное уменьшение выраженности всех симптомов к 4-й неделе наблюдения за больными первой группы по сравнению с группой, получавшей рибофлавин. При стимуляции n. suralis во время электромиографического исследования было выявлено достоверное уменьшение дистальной латенции. Достоверных изменений показателей вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма не отмечено [14].
Результаты мета-анализа, полученные и сопоставленные в четырех исследованиях (ALADIN, ALADIN
III, SYDNEY, NATHAN II), отчетливо демонстрируют, что внутривенное введение Тиогаммы в течение 14 дней безопасно и приводит к существенному снижению позитивной неврологической симптоматики [15].
Тиоктовая кислота обычно переносится хорошо, побочные эффекты нетяжелые, их частота развития носит дозозависимый характер. При внутривенном введении тиоктовой кислоты побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при приеме дозы 1200 мг (32,6 %), чем при приеме 600 мг (19,8 %) и введении плацебо (20,7 %) [1, 4, 16]. Несколько случаев развития на фоне приема тиоктовой кислоты аутоиммунного инсулинового синдрома были описаны в литературе; данное состояние характеризовалось частыми гипогликемиями и было сопряжено с наличием у больных гаплотипов HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*0403 [17].
В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном под руководством Т. Танковой, лечение Тиогаммой проводилось по схеме: 600 мг/сут внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием той же дозы еще в течение 50 дней.
Существенный клинический эффект отмечен уже после первых 10 дней терапии. У пациентов, получавших Тиогамму, в отличие от контрольной группы на 40 % снизилась интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах, оцененная по визуальной аналоговой шкале; на 35 % возросла вибрационная чувствительность. К окончанию курса терапии эта динамика стала еще отчетливей: интенсивность боли снизилась более чем в 4 раза, вибрационная чувствительность увеличилась в 1,6–2,2 раза. Тактильная и температурная чувствительность возросла в 3 и 4 раза соответственно.
При изучении показателей, отражавших выраженность автономных нарушений, было установлено, что за 60 дней терапии автономный счет (на основании 5 кардиоваскулярных проб по Ewing) сократился на 40 %, в 2,5 раза уменьшилось падение артериального давления при ортостатической пробе. Выявленная динамика свидетельствовала об оптимизации функции вегетативной нервной системы [2].
У пациентов с ДПН, получавших Тиогамму, отмечена тенденция к увеличению скорости распространения возбуждения на 10–20 % как по двигательным, так и по чувствительным
волокнам в отличие от группы контроля.
Были также обнаружены изменения в состоянии антиоксидантной системы, свидетельствующие о
снижении оксидативного стресса. Антиоксидантная способность плазмы выросла почти на 10 %, увеличилась активность супероксиддисмутазы в сыворотке крови и в эритроцитах на 28 и 35 % соответственно [2].
Сравнительный анализ российских и зарубежных исследований показал, что терапия Тиогаммой приводит к наиболее выраженному регрессу субъективных показателей ДПН. Уменьшаются спонтанные боли (по шкале McGill), субъективные симптомы (жжение, онемение, парестезии, слабость, судороги, боли – по шкале NSS, интенсивность и частота основных симптомов ДПН – по шкале TSS),
снижается потребность в анальгетических препаратах.
В исследовании, проведенном под руководством Э.П. Касаткиной, показана высокая эффективность применения Тиогаммы по 300–600 мг перорально среди детей и подростков с ДПН. Доза определялась в соответствии с возрастом: пациенты 8–10 лет получали по 300 мг Тиогаммы в сутки, пациенты от 10 до 17 лет – по 600 мг; курс лечения составил 3 месяца [2]. На фоне приема препарата болевой синдром у детей и подростков уменьшился с 60 до 10 %, судороги – с 50 до 10 %, ахилловы и коленные рефлексы снизились с 70 до 40 % и с 40 до 20 % соответственно. При проведении электронейромиографического исследования двигательного нерва (n. peroneus) была выявлена тенденция к увеличению амплитуды Af-ответа и скоростипроведения возбуждения, а чувствительного нерва (n. suralis) – тенденция к увеличению потенциала действия [2].
Эффективность перорального применения тиоктовой кислоты была подтверждена в открытом контролируемом исследовании под руководством профессора Л.Г. Стронгина. В данное исследование были включены 50 пациентов с СД 2 типа с кардиальной автономной невропатией и хронической сердечной недостаточностью, из которых 27 человек получали терапию Тиогаммой в дозе 600 мг/сут перорально в течение 3 месяцев, 23 человека лечения Тиогаммой не получали. На фоне лечения Тиогаммой наблюдалось достоверное улучшение показателей вариабельности сердечного ритма: показатель SDNN (стандартное отклонение интервалов между кардиоциклами при 5-минутной регистрации электрокардиограммы – диагностика кардиальной автономной невропатии) увеличился с 18 до 28 мс, к окончанию курса терапии – до 30 мс. В контрольной группе было выявлено выражен-
ное ухудшение показателя SDDN до 13 мс к 3-му месяцу терапии. На фоне приема Тиогаммы улучшились не только показатели вариабельности ритма сердца, но и функциональное состояние пациентов. У пациентов основной группы не определялось достоверного снижения результата Т6МХ (тест 6-минутной ходьбы – оценка тяжести хронической сердечной недостаточности), в то время как в контрольной группе было выявлено достоверное ухудшение результата (с 295 м исходно до 274 к 3-му и до 240 м к 6-му месяцу) [18].
Таким образом, исследование подтвердило эффективность перорального применения Тиогаммы в дозе 600 мг в течение 3 месяцев достоверным улучшением показателей вариабельности ритма сердца и положительным влиянием на толерантность к физической нагрузке больных СД 2 типа, с кардиальной автономной невропатией и хронической сердечной недостаточностью. Наблюдение за данными пациентами показало, что эффект после 3-месячного курса терапии сохранялся на протяжении почти 3 месяцев [18].
Влияние Тиогаммы на выраженность автономных расстройств изучалась также командой исследователей под руководством А.Л. Верткина, накопивших собственный опыт длительного наблюдения за эффективностью применения тиоктовой кислоты пациентами с диабетической автономной невропатией. Шестьдесят больных СД с диабетической автономной невропатией были разделены на две группы (первая группа пациентов получала лечение Тиогаммой, вторая – без лечения). Оценивалась динамика состояния вегетативной нервной системы в обеих группах через 3 месяца, 1 год, 2, 3 года. Лечение Тиогаммой начиналось с внутривенных капельных инфузий по 600 мг препарата в 150 мл физиологического раствора в течение 10 дней. Далее пациентов переводили на
пероральный прием в дозе 600 мг/сут в течение 80 дней. Все последующие 3-месячные курсы лечения включали только пероральный прием препарата. Максимальная продолжительность лечения составила 3 года [19].
Исследование выявило отчетливую положительную динамику кардиоваскулярных тестов, нарастающую по мере увеличения продолжительности курсов лечения Тиогаммой. Симптомы, обусловленные периферической полиневропатией, регрессировали быстрее, чем симптомы, обусловленные автономным дисбалансом. В контрольной группе больных без лечения Тиогаммой неуклонно нарастала тяжесть вегетативных нарушений при проведении кардиоваскулярного
монстрировало эффективность лечения Тиогаммой при начальных проявлениях поражения вегетативных волокон, что определяет раннее начало терапии на субклинической стадии автономной невропатии. Грубые вегетативные расстройства требуют длительной метаболической терапии. Наиболее отчетливая положительная динамика под влиянием тиоктовой кислоты отмечена после первого года терапии. Длительный прием Тиогаммы в течение второго и третьего года позволял
длительно сохранять достигнутый эффект и предупреждать прогрессирование диабетической автономной невропатии [19].
Анализ экспериментальных и клинических данных об эффективности и безопасности приема Тиогаммы в виде как внутривенных инфузий, так и в таблетированной форме, подтвердил ее патогенетическую направленность в лечении ДПН и улучшении состояния вегетативной нервной системы.
Различные формы выпуска препарата (таблетки по 600 мг, ампулы темного стекла для приготовления раствора для инфузий 30 мг/мл – 20 мл, флаконы темного стекла с готовым раствором для инфузий 12 мг/мл – 50 мл) позволяют подбирать и разрабатывать удобные схемы лечения больных. Обычно рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения препарата в дозе 600 мг в течение 2–4 недель с последующим переходом на пероральный прием в течение длительного времени, т. к. короткие курсы терапии не сопровождаются значительными изменениями в состоянии здоровья
больных. Следует также учитывать, что использование бóльшей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, поскольку эффект от использования 600 и 1200 мг идентичен. Как показали
исследования, применение препарата перспективно в составе комплексной терапии больных СД с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями вариабельности сердечного ритма.
