Современная химиотерапия солидных опухолей должна сохранять качество жизни больных, важнейшей составляющей которой является удобство и безопасность лечения. К препаратам, отвечающим этим принципам и расширяющим возможности лечения, относится лекарственная форма винорелбина для приема внутрь (ВПВ).
Основная область применения винорелбина – немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) и распространенный рак молочной железы (РМЖ). Как альтернатива внутривенной лекарственной форме винорелбина ВПВ был создан и выведен на рынок в феврале 2001 г. На сегодняшний день Навельбин капсулы применяется более чем в 52 странах мира, включая Россию. Биодоступность перорального винорелбина составляет 40%, доза ВПВ 60 мг/м2 эквивалентна дозе винорелбина 25 мг/м2 при внутривенном введении, доза ВПВ 80 мг/м2 эквивалентна 30 мг/м2 [1] при сравнимом профиле токсичности.Согласно проведенным исследованиям, большинство (74%) больных отдают предпочтение приему винорелбина внутрь, а не его внутривенной форме в связи с удобством лечения и лучшей переносимостью [2].
Рак легкого
В первой линии лечения НМКРЛ обычно применяют платиносодержащие дублеты с включением таксанов, гемцитабина или винорелбина. В общей популяции больных при различных спектрах токсичности режимы имеют равную эффективность. К настоящему времени установлена сравнимая эффективность обеих форм винорелбина в комбинации с производными платины [3, 4].
В первой линии комбинация цисплатина и ВПВ индуцирует объективный эффект в отношении 27,3% больных, контроль болезни составил 57,6%, медиана времени до прогрессирования (ВДП) – 4,8 и общей выживаемости (ОВ) – 11,5 месяца [5].
При наличии ограничений в отношении применения препаратов платины к опции первой линии терапии НМКРЛ с отсутствием активирующих мутаций относится самостоятельное применение винорелбина. В исследовании II фазы при НМКРЛ IIIb и IV ст. (преимущественно плоскоклеточном – 52%) у ранее не получавших лечение больных в 80% случаев была продемонстрирована равная эффективность и безопасность применения ВПВ (60 мг/м2) и внутривенного винорелбина [6]. Лечебный эффект был достигнут у 52 и 49% больных соответственно.
Перспективным представляется применение капсул винорелбина пожилыми больными. К настоящему времени установлена равная лечебная эффективность самостоятельного применения таксанов, гемцитабина и винорелбина [7–9].
Актуальным и, возможно, наиболее интересным представляется применение ВПВ в фазе поддержки в отсутствие прогрессирования после 4 курсов индукционной химиотерапии. К настоящему времени целесообразность указанного подхода доказана для НМКРЛ. Имеется ряд данных о рациональности такого варианта лечения. В многоцентровом исследовании после проведения 4 курсов химиотерапии цисплатином и винорелбином внутрь больные продолжали прием одного ВПВ (80 мг/м2) [10]. Из 56 включенных в исследование больных 25 (43,9%) получили поддерживающее (консолидирующее) лечение. Объективный эффект составил 26,5%, стабилизация болезни – 44,9%. Медиана длительности эффекта достигла 6 месяцев. Медиана ВДП составила 4,2, а ОВ – 10 месяцев. Основные побочные эффекты были представлены нейтропенией 3–4-й ст. у 29,1% больных. Представляет интерес достижение высокой медианы ВДП, сравнимой с таковой при применении пеметрекседа.
Эти результаты были подтверждены в многоцентровом исследовании [11], в котором комбинацию карбоплатина (AUC-5, день 1) и ВПВ (60 мг/м2, дни 1, 8 и 15 с последующей эскалацией дозы до 80 мг/м2) в течение каждого 3-недельного курса получили 56 больных НМКРЛ IIIb–IV ст. В отсутствие прогрессирования после 4 курсов лечение продолжали одним только винорелбином (60–80 мг/м2 еженедельно). Медиана интенсивности дозы винорелбина в комбинации составила 50,1 мг/м2/нед (67,3%); 36 из 52 больных (69,2%) получали дозу 80 мг/м2. В фазе поддержки она составила 56,2 мг/м2/нед (70,2%). Частичный эффект был достигнут 17,9% больных, стабилизация – 53,6%. Медиана ВДП составила 4,3 месяца при медиане ОВ 9,7 месяца.
В более поздней публикации результатов этого исследования приведены данные о частоте развития нейтропении 3/4-й ст., составившей 67,9% в период комбинации и только 20% в период консолидации, что помимо высокой эффективности свидетельствовало о безопасности поддерживающего лечения винорелбином [12].
Рациональность проведения поддерживающей фазы лечения винорелбином была продемонстрирована и в исследовании NAVotrial 01 [13]. При неплоскоклеточном раке легкого сравнивали эффективность цисплатина (75 мг/м2) и пеметрекседа (500 мг/м2) с комбинацией цисплатина (80 мг/м2) и ВПВ (60–80 мг/м2). В отсутствие признаков прогрессирования после 4 курсов из режимов исключался цисплатин и лечение продолжали пеметрекседом или винорелбином. Из 153 включенных в исследование больных 51 получал пеметрексед и 102 – ВПВ. Объективный эффект составил 31,4 и 24,0%, контроль болезни – 76,5 и 75,0% в группах пеметрекседа и ВПВ соответственно. Заслуживают внимания равно высокие медианы ВДП, составившие 4,3 и 4,2 месяца при медианах ОВ 10,8 и 10,2 месяца соответственно. В фазе поддержки частота нейтропении 3/4-й ст. у получавших пеметрексед была выше (30,3 против 20,8%); случаев фебрильной нейтропении не было. Частота негематологической токсичности была сравнимой в обеих группах.
Прием винорелбина внутрь привлекателен в качестве компонента адъювантной химиолучевой терапии. При прямом сравнении режимов было продемонстрировано отсутствие статистической разницы в медианах ОВ и ВДП для обеих форм винорелбина. Профиль побочных эффектов был схожим, однако у получавших винорелбин внутрь осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались чаще. Это позволяет сделать вывод, согласно которому прием винорелбина внутрь служит адекватной заменой внутривенной формы в комбинации с цисплатином в адъювантной терапии [14].
Таким образом, при НМКРЛ замена внутривенной формы винорелбина на ВПВ не снижает эффективность лечения, позволяя избегать ряд осложнений терапии. С учетом благоприятного профиля побочных эффектов и удобства приема применение ВПВ представляется рациональным не только в первой линии, но и в фазе поддерживающего лечения как компонента химиолучевой адъювантной терапии и при самостоятельном использовании пожилыми и ослабленными больными.
Рак молочной железы
Эффективность приема винорелбина внутрь в качестве 1–2-й линий лечения метастатического РМЖ была изучена в нескольких исследованиях. Превалирующее большинство больных ранее получали нео- или адъювантное лечение антрациклин- и/или таксан-содержащими режимами. Частота достижения объективного эффекта в этих прогностически неблагоприятных группах варьировалась от 25 до 41%, медиана ВДП составила 4–7 месяцев [15]. Режимы применения ВПВ (60 мг/м2 в период 1-го курса с последующей эскалацией до 80 мг/м2) переносились удовлетворительно. Побочные эффекты 3–4-й ст. были представлены нейтропенией с частотой 7–39%. Практически не было случаев развития алопеции. Сравнимые данные были получены в других исследованиях, где в 1-й линии лечения метастатического HER2-негативного РМЖ самостоятельный прием винорелбина индуцировал объективный эффект у 29%, а стабилизацию болезни у 39% больных при медианах ВДП 5,2 и ОВ 16,0 месяцев [16].
С учетом удобства применения представляется адекватной возможность замены инъекционной формы винорелбина на капсулы в популярной комбинации винорелбина и капецитабина (VinCap). Установлена высокая эффективность режима в первой линии лечения HER2-негативного РМЖ [17]. Частота достижения объективного эффекта составила 51%, лечебного – 63% при медиане длительности эффекта 7,2 месяца. Медианы ВДП и ОВ составили 8,4 и 29,2 месяца соответственно. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты 3–4-й ст. были представлены нейтропенией (49%, в т.ч. фебрильной – 4%), рвотой (9%), стоматитом (7%). Алопеция 2-й ст. имела место только у 9% больных. Эти результаты были подтверждены в трех аналогичных исследованиях, где противоопухолевый эффект достигнут более чем в 50% случаев.
Установлена равная эффективность приема винорелбина и капецитабина и режима доцетаксел+капецитабин в 1-й линии лечения больных метастатическим HER2-негативным РМЖ, ранее получавших антрациклины в нео- или адъювантном лечении [18]. Контроль болезни достигнут в 70,5 и 70,8% случаев; медианы ОВ составили 22,2 и 24,2 месяца соответственно. При этом профиль осложнений был различный. У получавших VinCap реже наблюдали нейтропению, инфекционные осложнения, ладонно-подошвенный синдром, астению и алопеции. В свою очередь комбинация доцетаксел+капецитабин реже осложнялась гастроинтестинальной токсичностью.
Режим VinCap был эффективен и в «поздних» линиях лечения, при рефрактерности к антрациклинам и таксанам. Комбинация ВПВ 60 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и капецитабина 2000 мг/м2 в дни 1–14 индуцировала объективный эффект у 38,8% больных, стабилизацию у 37,8%. Медиана ВДП составила 7 месяцев, ОВ – 10, что служит высоким показателем для этих, прогностически неблагоприятных больных [19].
Представляет интерес влияние интенсивности дозы винорелбина на лечебные результаты у больных при прогрессировании после антрациклин- и таксансодержащих режимов.
В исследование комбинации VinCap была включена 41 больная [20]. Частичный эффект был достигнут в 43,9%, стабилизация – в 36,6% случаев; медианы ВДП и ОВ составили 9 и 27,2 месяца соответственно. С учетом редукции доз и увеличения интервалов между курсами медиана интенсивности дозы винорелбина составила 43,2 мг/м2 (72% от планируемой), а капецитабина – 1500 мг/м2 (75% от запланированной). Частота достижения эффекта не имела достоверных различий при запланированной и редуцированной дозах винорелбина и капецитабина. Медианы ВДП и ОВ были выше у больных, получивших запланированные дозы препаратов, но статистически достоверной разницы между показателями в подгруппах не было. Таким образом, снижение дозы обоих препаратов на 25% у большинства больных не отразилось явно на лечебной эффективности. Объективности ради следует отметить, что к указанным результатам необходимо относиться с осторожностью, т. к. они были получены в ретроспективном исследовании, включившем небольшую группу больных.
Актуальным представляется применение капсул винорелбина как компонента лечения больных HER2-позитивным РМЖ. В комбинации с трастузумабом в первой линии лечения метастатической болезни эффективность составила 61–84%, включая полный эффект в отношении 18% больных, при медиане ВДП 9–12 месяцев и ОВ 31,0–35,6 месяца и выше [15].
Складывается впечатление, будто включение в режим капецитабина улучшает лечебные результаты при HER2-позитивном РМЖ. По данным двух исследований, в 1-й линии тройная комбинация (винорелбин+капецитабин+трастузумаб) индуцирует общий эффект для 77–85% больных при медианах ВДП 12–13 месяцев. Медианы ОВ к моменту публикации достигнуты не были [21, 22].
Аналогичные данные были получены в двух параллельных проспективных исследованиях II фазы режимов VinCap+трастузумаб с обеими формами винорелбина [23]. Была продемонстрирована высокая и практически одинаковая лечебная эффективность обоих режимов. Частота достижения объективного эффекта была сравнимой в группах с внутривенным и капсулированным винорелбином, составив 73,1 и 76%, включая полный эффект у 12,2 и 13% больных соответственно. Медианы ВДП достигли 8,2 и 8,8 месяца, ОВ – 32,4 и 34,3 месяца соответственно.
Таким образом, винорелбин для приема внуть с учетом удобства применения, эффективности и благоприятного профиля побочных эффектов служит рациональной альтернативой его внутривенной форме как при самостоятельном применении, так и в комбинациях. Перспективным назначение ВПВ представляется при НМКРЛ IIIb–IV ст. в фазе поддерживающего лечения и как компонента химиолучевой адъювантной терапии. При РМЖ ВПВ может назначаться как самостоятельно, так и в комбинациях. Опционально его применение в первой линии лечения метастатического HER2-позитивного РМЖ в комбинации с анти-HER2-агентами. Винорелбин эффективен и безопасен для пожилых больных при соблюдении регулярного врачебного мониторинга.
