ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Побочные эффекты антихеликобактерной терапии в лечении пациентов с заболеваниями пародонта

Маев И.В., Айвазова Р.А., Самсонов А.А., Андреев Н.Г.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО “Московский государственный медико-стоматологический университет” Минздравсоцразвития РФ, Москва
Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована с самыми распространенными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки (язвенной болезнью, хроническим гастритом, раком желудка). Средой обитания бактерии является желудок и двенадцатиперстная кишка. Полость рта считается вторичным резервуаром H. pylori. Инфекция хорошо поддается лечению с помощью комплекса антибиотиков (эрадикационная терапия), однако риск рецидивов и побочных эффектов данного лечения достаточно велик. В данной статье обсуждаются вопросы сочетанной с хеликобактериозом патологии полости рта, пародонта, побочных эффектов эрадикационной терапии, ее переносимости. Предлагаются пути оптимизации лечения хеликобактерной инфекции с применением препаратов, способствующих восстановлению микроэкологии как желудочно-кишечного тракта в целом, так и полости рта в частности.

Ключевые слова

воспалительные заболевания пародонта
язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
полость рта
Helicobacter pylori
эрадикационная терапия
кларитромицин

В настоящее время антихеликобактерная терапия считается основным стандартом лечения язвенной болезни (ЯБ), ассоциированной с Helicobacter pylori, что отражено в международных (I, II, III, IV Маастрихтские соглашения) и российских рекомендациях по лечению гастроэнтерологических больных.

Достоверно известно, что проблема хеликобактериоза касается не только патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и смежных областей, в частности стоматологии, т. к. многие авторы рассматривают полость рта как возможный источник инфицирования H. pylori и рецидивирования
ЯБ [1]. Активно обсуждается вопрос и об участии полости рта в реинфицировании организма H. pylori. Ряд российских и зарубежных ученых в своих работах отмечают высокую вероятность рецидива ЯБ и хронического гастрита, ассоциированных с H. pylori, из-за неполноценной эрадикационной терапии (ЭТ) в результате неэффективности некоторых хеликобактерных средств, недостаточности сроков лечения, сохранения резервуаров инфекции, в т. ч. в полости рта пациентов [2, 3].

В последние годы обсемененность полости рта H. pylori стали учитывать и как фактор, оказывающий влияние на развитие и течение стоматологических заболеваний [4]. Обсуждается возможность выделения такого термина, как H. pylori-ассоциированные заболевания пародонта [5]. В связи
с этим встает вопрос и об ЭТ как о базисной терапии лечения заболеваний пародонта и гастродуоденальной зоны у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки (ДПК), ассоциированной с H. pylori.

Эрадикация (уничтожение) H. pylori с помощью адекватных комбинаций антибактериальных средств
способствует регрессу воспалительнодистрофических изменений слизистой оболочки желудка и ДПК; восстановлению защитных свойств слизистой оболочки гастродуоденальной зоны; существенному снижению частоты рецидивов ЯБ (с 60–70 до 1–3 % в течение двух лет наблюдений), а следовательно, и ее осложнений; профилактике развития мальтомы и рака желудка.

При наличии H. pylori-ассоциированной патологии ЖКТ целью лечения является решение следующих задач:
• устранение в кратчайший срок симптомов болезни;
• уничтожение H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке;
• купирование активного воспаления в слизистой оболочке желудка и ДПК;
• обеспечение заживления язв и эрозий;
• предупреждение развития обострений и осложнений, включая лимфому и рак желудка.
По числу препаратов, входящих в схему эрадикации, выделяют:
• трехкомпонентную схему (два антимикробных препарата + антисекреторный);
• четырехкомпонентную схему – квадротерапию (три антимикробных препарата + антисекреторный).

Использование эффективных антисекреторных средств больными ЯБ имеет огромную клиническую значимость, поскольку это приводит к сокращению сроков рубцевания язвы, избавлению от болей и симптомов язвенной диспепсии, значительно снижает риск развития осложнений и, что особенно важно, достоверно и существенно повышает длительность ремиссии заболевания, снижает частоту ее рецидивов, а следовательно, снижает частоту рецидивов болезней пародонта.

В настоящее время наиболее оптимальными эрадикационными комплексами признаны схемы, включающие ингибитор протонной помпы (ИПП) и 2 или 3 антимикробных препарата (выбор тройной или квадросхем лечения зависит от чувствительности H. pylori в конкретном регионе к кларитромицину).

Десятилетие потребовалось для отработки наиболее эффективных схем лечения. Бесконтрольное назначение антибиотиков с целью достижения эрадикации в 1990-х гг. привело к лавинообразному нарастанию первичной и вторичной резистентности H. pylori с последующим снижением эффективности терапии. Иллюстрацией этого факта служит резистентность к производным нитроимидазола, которые используются в большинстве эрадикационных схем. Многоцентровое европейское исследование по изучению чувствительности к метронидазолу in vitro показало, что около 27,5 % (от 7 до 49 %) протестированных штаммов были резистентными.

В нашей стране к 2003 г. число штаммов H. pylori, резистентных к метронидазолу, достигло 55,5 %. Опасной можно назвать тенденцию к росту полирезистентных штаммов – 11,1 % [6]. Очевидно, проблему резистентности можно решить, лишь строго регламентируя подходы к режимам эрадикации.

Резкое увеличение во всем мире числа штаммов H. pylori, устойчивых к нитроимидазолам, сделало актуальным поиск более действенных режимов эрадикации микроорганизма. В связи с этим наиболее эффективной в регионах с низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину остается схема на основе комбинации ИПП, макролидного антибиотика (кларитромицина) и амоксициллина (тройная терапия первой линии).

Если чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного индивидуума до назначения лечения не определялась, а резистентность к кларитромицину в данном регионе превышает 15–20 %, тройную терапию назначать не следует: рекомендуется сразу назначать квадротерапию. Квадротерапия существует в двух вариантах: классической (ИПП + висмут + тетрациклин + метронидазол) и модифицированной терапии первой линии, в состав которой помимо ИПП, амоксициллина и кларитромицина включается третий антимикробный компонент – препарат висмута. Классическая квадротерапия с препаратом висмута в качестве терапии первой линии приводит к эрадикации в 93,3 % случаев [7]. Примечательно, что подобные высокие показатели эрадикации (93,7 %) регистрируются при включении препарата висмута в состав обычной схемы тройной терапии с амоксициллином и кларитромицином [8]. Вместе с тем последняя комбинация предпочтительнее, поскольку позволяет преодолевать резистентность H. pylori к кларитромицину, самому эффективному
компоненту ЭТ, и легче переносится. Амоксициллин нарушает синтез гликопротеидов в стенке бактерий и обладает бактерицидным эффектом в отношении H. pylori, который существенно возрастает в нейтральной среде, препарат ингибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана (опорного белка клеточной стенки) в период деления и роста, вызывает лизис микроорганизмов. Резистентность H. pylori к амоксициллину развивается крайне редко. В стоматологической практике амоксициллин эффективно применяют в лечении периимплантационных
инфекционных осложнений, остро и хронически протекающих периодонтитов, денто-альвеолярных абсцессов и других гнойно-воспалительных процессов в челюстно-лицевой области.

Амоксициллин является одним из препаратов первого выбора при системной антибиотикотерапии заболеваний пародонта, может использоваться профилактически перед обширными хирургическими вмешательствами [9]. В многочисленных работах показана эффективность применения схем, включающих макролиды с целью эрадикации H. pylori. Макролиды демонстрируют максимальный бактерицидный эффект в отношении H. pylori среди всех антибиотиков, применяемых в схемах. Этот эффект является дозозависимым и реализуется при применении кларитромицина в дозе 1000 мг/сут [10]. В схемах эрадикации использовались различные антибиотики группы макролидов (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин). Тем не менее лишь кларитромицин благодаря своим фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям присутствует в рекомендациях
Маастрихт-II, -III и -IV.

В России в эрадикационных схемах хорошо зарекомендовал себя кларитромицин. По мнению ведущих специалистов, макролидные антибиотики, в частности кларитромицин, являются наиболее перспективной группой антибиотиков в лечении одонтогенной инфекции, в т. ч. и у больных, имеющих изменения со стороны иммунной системы, что позволяет широко использовать их в лечении заболеваний пародонта [11–14].

Важной проблемой при антихеликобактерной терапии являются ее побочные эффекты, а также переносимость и безопасность массивной антибиотикотерапии в целом, на фоне которой могут возникать аллергические, токсические и дисбиотические изменения в организме [15]. Частота побочных эффектов при использовании различных схем тройной терапии весьма вариабельна и составляет, по данным зарубежных авторов, от 20 до 59 % [16].

Каждый из антибиотиков сам по себе имеет немало побочных эффектов. Так, при приеме кларитромицина возможны умеренные диспепсические расстройства – чаще диарея, изменение вкуса, глоссит и др. Спектр подобных проявлений у амоксициллина еще более выражен, с акцентом на аллергические реакции вплоть до анафилактического шока и отека Квинке. Как указывалось, третьим антибактериальным средством, используемым в схемах эрадикационной терапии, является коллоидный субстрат висмута. Это соединение обладает выраженными цитопротекторным, противовоспалительным и бактерицидным действием в отношении H. pylori, однако и оно не лишено побочных эффектов [17]. К ним можно отнести появление головной боли, аллергических реакций; кроме того, при применении препарата из-за образования в кишечнике сульфида висмута кал способен приобретать черную окраску, что в сочетании с диареей может имитировать признаки желудочно-кишечного кровотечения [18].

По нашим данным, побочные реакции развиваются среди 11,7 % пациентов, получающих ЭТ. Клинические наблюдения за состоянием ЖКТ и полости рта основывались на данных сравнительного анализа результатов применения одно- и двухнедельных схем ЭТ первой линии по Маастрихт-III. Первая группа получала терапию по следующей схеме: рабепразол 20 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки курсом 7 дней. Вторая
группа получала идентичную терапию, но в течение 14 дней. Результаты ЭТ были следующими: 83,4 % эрадикации у больных первой группы и 96,7 % – у второй, что свидетельствует о бóльшей эффективности терапии, пролонгированной до двух недель.

В целом у 7 (11,7 %) больных первой и второй групп, соответственно 3 и 4 (10,0 и 13,3 %) пациентов, на фоне ЭТ отмечены вновь появившиеся симптомы диспепсии как следствие применения ее компонентов. Это были явления умеренного чувства горечи во рту по утрам как при 7-дневном, так и
при 14-дневном курсах (по 2 случая) и 3 случая неустойчивого стула (диареи) у одного больного на фоне недельного лечения и у двух пациентов при проведении двухнедельной эрадикационной терапии. Следует отметить, что все указанные побочные эффекты антихеликобактерной терапии не повлекли отмены лечения, успешно купировались приемом смектита диоктаэдрического по 1 пакету через 1,5 часа после еды и на ночь и не возобновлялись после окончания курсов эрадикации H. pylori. К моменту контроля эрадикации (6-я неделя) все указанные явления исчезли.

В целом наш многолетний опыт применения кларитромицина и амоксициллина свидетельствует о хорошей переносимости данных лекарственных препаратов как при 7-дневной, так и при 14-дневной эрадикационной терапии, позволяющей проводить полноценное лечение практически 100 % нуждающихся в ней больных без каких-либо серьезных последствий.

Использование рабепразола при лечении ЯБ в качестве базисного препарата терапии первой линии по Маастрихт-III в режимах 7- и 14-дневной терапии имело ряд преимуществ перед антисекреторными препаратами предыдущих поколений, что было обусловлено более сильным, быстрым, продолжительным и достаточно предсказуемым антисекреторным действием. Препараты этой
группы не имели побочных эффектов, при их использовании резистентности и синдрома отмены не отмечено.

Второй общепризнанной проблемой при антибиотикотерапии является развитие дисбиозов полости рта и ЖКТ. Известно, что нерациональная антибиотикотерапия, неблагоприятная экологическая обстановка, возрастание стрессовых воздействий создают условия для повсеместного распространения дисбиоза ЖКТ, активизации хронических бактериальных инфекций, аллергизации организма взрослых и детей. Было доказано существенное влияние дисбиоза и иммунодефицита на длительность и тяжесть острых, а также хронических заболеваний полости рта, затруднение и повышение стоимости их диагностики и лечения [19].

Традиционное комплексное лечение заболеваний пародонта включает применение общих и местных антисептических, антимикробных, антибактериальных препаратов широкого спектра действия. В большинство схем лечения входят антисептические средства, содержащие хлоргексидин, оказывающий бактериостатическое действие. Известно, что применение данного антисептика в течение 2 недель приводит к нарушению состава микробной флоры полости рта, увеличению частоты выделения и количества дрожжеподобных грибов кандида, что можно трактовать как субклиническую стадию дисбиоза.

По мнению ряда ведущих ученых, заболевания пародонта на фоне дисбиотического сдвига ЖКТ и полости рта имеют следующие особенности [20]:
• более раннюю, чем среди лиц без фоновой патологии, генерализацию патологического процесса;
• более выраженные признаки воспаления в тканях пародонта, нередко сопровождающиеся выделением гноя из пародонтальных карманов;
• рецидивирующий характер течения пародонтита у пациентов с сочетанной патологией ЖКТ и полости рта;
• резистентность к традиционной терапии;
• нестойкость ремиссии заболевания. Таким образом, развитие дисбиоза в полости рта является наиболее мощным фактором, способствующим развитию и поддержанию болезней пародонта.
Являясь вторичной патологией, дисбиоз полости рта усугубляет тяжесть и ухудшает прогноз течения основного процесса, а успешное устранение дисбиотических нарушений улучшает результаты
лечения первичного заболевания.

Современные подходы к лечению хронических заболеваний полости рта учитывают комплексное применение этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии. При коррекции дисбиотических нарушений в состав комплексного лечения следует включать препараты, способствующие восстановлению микроэкологии и нормализации системы местного иммунитета.

Использование микробных биопрепаратов, действующим началом которых является нормальная микрофлора с высокими антагонистическими и ферментативными свойствами, является перспективным направлением в лечении заболеваний пародонта. В зависимости от составляющих компонентов их подразделяют на вакцины, биологически активные добавки, эубиотики, про- и пребиотики.

Наиболее перспективной группой лекарственных средств, механизм действия которых направлен на восстановление колонизационной резистентности в целом, можно считать иммуномодуляторы бактериального происхождения. Лизаты микроорганизмов, являясь представителем указанного класса препаратов, представляют собой поливалентный антигенный комплекс, спектр которого соответствует видовому представительству традиционных возбудителей инфекционных процессов в полости рта, повышают фагоцитарную активность макрофагов, увеличивает содержания лизоцима и интерферона, стимулируют продукцию секреторного иммуноглобулина A иммунокомпетентными клетками, подавляют синтез микробных гидролаз; угнетают образование сенсибилизированных антител.

Лизаты микроорганизмов хорошо совмещаются с лекарственными средствами различных групп и могут быть включены в состав комплексного лечения [21, 22].

Для восстановления микрофлоры кишечника применяют бифидосодержащие лечебно-диетические продукты питания. Наиболее популярными и массовыми в настоящее время во всем мире являются йогурты, в состав которых входят молочнокислые бактерии разных видов [23].

Эубиотики – это бактерийные препараты, действующим началом которых являются живые лиофильно высушенные культуры микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры. Ведущие российские ученые доказали, что применение эубиотиков достоверно улучшает клиническое состояние пародонта, способствуя исчезновению отека, гиперемии слизистой оболочки десны, уменьшению кровоточивости десен, снижению концентрации патогенных и условнопатогенных видов микроорганизмов (стафилококков, протея, гемолитического стрептококка), восстановлению
лактофлоры [24].

Пробиотики – ферменты, подавляющие рост патогенных микроорганизмов. Пробиотики являются активаторами роста нормальной микрофлоры [25].

При заболеваниях слизистой оболочки полости рта также широко используются пребиотики, препараты лактулозы, которые не перевариваются в кишечнике и стимулируют рост нормальной флоры.

Некоторые ученые при лечении дисбиозов основную ставку делают на фаготерапию, предварительно определив чувствительность к фагам, которые являются естественными рычагами регуляции численности популяции микроорганизмов, биологическими ограничителями. Бактериофаги обладают высокой специфичностью к патогенным микроорганизмам, селективно лизируют только специфические бактерии; в отсутствие “хозяина” выводятся из организма и являются индифферентными по отношению к нему, а также обладают более высокой избирательностью действия, чем антибиотики.

Таким образом, комплексный индивидуальный подход, внимательное наблюдение за пациентами с патологией полости рта, сочетанной с хеликобактериозом, оптимальная антихеликобактерная терапия, при которой из большой палитры выбирают средства, улучшающие ее переносимость и положительно влияющие на состоянии как ЖКТ в целом, так и полости рта в частности, и пародонта могут существенно облегчить переносимость лечения и в целом улучшить показатели ЭТ.

Список литературы

1. Marshall BJ, ed. Helicobacter pioneers: firsthand accounts from the scientists who discovered helicobacters, 1892–1982. Victoria, Australia 2002.
2. Butt AK, Khan AA, Suleman BA, Bedi R. Randomised clinical trial of Helicobacter pylori from dental plaque.
Br J Surg 2001;88(2):206–08.
3. Робакидзе Н.С. Состояние полости рта у Helicobacter pylori-инфицированных при различных вариантах течения язвенной болезни. Дис. канд. мед. наук. СПб., 2000. 20 с.
4. Борисенко А.В., Линовицкая О.В. Роль микробных ассоциаций и Helicobacter pylori в развитии
генерализованного пародонтита // Современная стоматология 2000. № 3. С. 40–2.
5. Уразова Р.З., Шамстудинов Н.Ш., Казанцева Т.Ю. Состояние слизистой оболочки полости
рта и тканей пародонта у детей с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Helicobacter
pylori // Стоматология 2001. № 1. С. 20–22.
6. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России //Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2003. № 3. С. 7.
7. Malfertheiner P, Megraud F, Giguere M, Riviere M. Quadruple Therapy With Bismuth Subcitrate
Potassium Metronidazole, Tetracycline, and Omeprazole is Superior to Triple Therapy With Omeprazole, Amoxicillin, and Claritromycin in Eradication of Helicobacter pylori. DDW, Abstr. 2010.
8. Sun Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapybased, bismuth-containing quadruple therapy
for initial H. pylori eradication. Helicobacter. 2010;15:233–38.
9. Царев В.Н., Ушаков Р.В. Антимикробная терапия в стоматологии. М., 2004. 143 с.
10. Захарова Н.В. Кларитромицин – стандартный компонент антихеликобактерной терапии //Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2003. № 3.
11. Филатова Н.А. Использование препаратов группы макролидов в комплексном лечении заболеваний
пародонта. Дис. канд. мед. наук. М., 1997.
12. Грудянов А.И., Стариков Н.А. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях пародонта // Пародонтология 1998. № 2. С. 6–17.
13. Дмитриева Л.А. Терапевтическая стоматология. М., 2003. 537с.
14. Царев В.Н., Дмитриева Л.А., Филатова Н.А. и др. Опыт применения рулида, сумамеда и макропена
в комплексном лечении генерализованного пародонтита в стадии обострения // Стоматология
1997. № 76. С. 4–9.
15. Hudson N, Brydon WG, Eastwood MA, et al. Successful H.pylori eradication incorporating a oneweek
antibiotic regimen. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:47–50.
16. Veldhuyzen van Zanten S, Fedorak RN, Lambert J, et al. Absence of symptomatic benefit of
lansoprazole, clarithromycin, and amoxicillin triple therapy in eradication of Helicobacter pylori positive,
functional (nonulcer) dyspepsia. Am J Gastroenterol 2003;98(9):1963–69.
17. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Влияние антисекреторных и антацидных средств на чувствительность уреазного теста при диагностике хеликобактерной инфекции // Фарматека 2003. № 10. С. 57–60.
18. Булгаков С.А. Побочные эффекты при антихеликобактерной терапии // Альманах клин. мед.
2006. Т. 14. С. 20–3.
19. Грудянов А.И., Дмитриева Л.А.,Максимовский Ю.М. Пародонтология: современное состояние, вопросы и направления научных разработок // Пародонтология 1998. № 3 (9). С. 5–7.
20. Балобанова И.Г., Чуршина Т.В., Балобанов В.Ю. О взаимосвязи пародонтита с гастродуоденальной и гепатобилиарной патологией у лиц молодого возраста. Современные тенденции развития гастроэнтерологии (Тез. докл. науч.-практич. конф., 20–21 апр. 1995 г.). Ижевск, 1995.
С. 11–2.
21. Грудянов А.И., Безрукова И.В. Идиопатические поражения пародонта с прогрессирующим лизисом кости // Пародонтология 2000. № 4.С. 19–22.
22. Ефимович О.И., Рабинович И.М., Разживина Н.В., Дмитриева Н.А. Применение имудона в комплексной терапии дисбактериозов полости рта. Воспалительные заболевания слизистой оболочки глотки, полости рта и пародонта. Научный обзор Solvay pharma.C. 27–9.
23. Манвелова М.А., Чешева В.В., Плясунова Н.Г. Медицинские аспекты микроб. эколог.Сборник трудов МНИИЭМ им. Габричевского / Под ред. Б.А. Шендеров. М., 1991. С. 18–26.
24. Грудянов А.И., Дмитриева Н.А., Фоменко Е.В. Применение пробиотиков в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта. М., 2006.
25. Пичхадзе Г.М., Русанов В.П., Новоселов В.Е. Антагонистическая активность эубиотика Максилин к раневой инфекции и его влияние на резистентность микроорганизмов к антибиотикам // Стоматология 2000. № 4(79). С. 22–7.

Об авторах / Для корреспонденции

Маев Игорь Вениаминович – член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО “Московский государственный медико-стоматологический университет” Минздравсоцразвития РФ. e-mail: proped@mail.ru;
Айвазова Регина Андрониковна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО “Московский государственный медико-стоматологический университет” Минздравсоцразвития РФ.
Самсонов Алексей Андреевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО “Московский государственный медико-стоматологический университет” Минздравсоцразвития РФ. e-mail: aleksey.samsonov@gmail.com;
Андреев Николай Германович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО “Московский государственный медико-стоматологический университет” Минздравсоцразвития РФ.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.