В настоящее время антихеликобактерная терапия считается основным стандартом лечения язвенной болезни (ЯБ), ассоциированной с Helicobacter pylori, что отражено в международных (I, II, III, IV Маастрихтские соглашения) и российских рекомендациях по лечению гастроэнтерологических больных.
Достоверно известно, что проблема хеликобактериоза касается не только патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и смежных областей, в частности стоматологии, т. к. многие авторы рассматривают полость рта как возможный источник инфицирования H. pylori и рецидивирования
ЯБ [1]. Активно обсуждается вопрос и об участии полости рта в реинфицировании организма H. pylori. Ряд российских и зарубежных ученых в своих работах отмечают высокую вероятность рецидива ЯБ и хронического гастрита, ассоциированных с H. pylori, из-за неполноценной эрадикационной терапии (ЭТ) в результате неэффективности некоторых хеликобактерных средств, недостаточности сроков лечения, сохранения резервуаров инфекции, в т. ч. в полости рта пациентов [2, 3].
В последние годы обсемененность полости рта H. pylori стали учитывать и как фактор, оказывающий влияние на развитие и течение стоматологических заболеваний [4]. Обсуждается возможность выделения такого термина, как H. pylori-ассоциированные заболевания пародонта [5]. В связи
с этим встает вопрос и об ЭТ как о базисной терапии лечения заболеваний пародонта и гастродуоденальной зоны у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки (ДПК), ассоциированной с H. pylori.
Эрадикация (уничтожение) H. pylori с помощью адекватных комбинаций антибактериальных средств
способствует регрессу воспалительнодистрофических изменений слизистой оболочки желудка и ДПК; восстановлению защитных свойств слизистой оболочки гастродуоденальной зоны; существенному снижению частоты рецидивов ЯБ (с 60–70 до 1–3 % в течение двух лет наблюдений), а следовательно, и ее осложнений; профилактике развития мальтомы и рака желудка.
При наличии H. pylori-ассоциированной патологии ЖКТ целью лечения является решение следующих задач:
• устранение в кратчайший срок симптомов болезни;
• уничтожение H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке;
• купирование активного воспаления в слизистой оболочке желудка и ДПК;
• обеспечение заживления язв и эрозий;
• предупреждение развития обострений и осложнений, включая лимфому и рак желудка.
По числу препаратов, входящих в схему эрадикации, выделяют:
• трехкомпонентную схему (два антимикробных препарата + антисекреторный);
• четырехкомпонентную схему – квадротерапию (три антимикробных препарата + антисекреторный).
Использование эффективных антисекреторных средств больными ЯБ имеет огромную клиническую значимость, поскольку это приводит к сокращению сроков рубцевания язвы, избавлению от болей и симптомов язвенной диспепсии, значительно снижает риск развития осложнений и, что особенно важно, достоверно и существенно повышает длительность ремиссии заболевания, снижает частоту ее рецидивов, а следовательно, снижает частоту рецидивов болезней пародонта.
В настоящее время наиболее оптимальными эрадикационными комплексами признаны схемы, включающие ингибитор протонной помпы (ИПП) и 2 или 3 антимикробных препарата (выбор тройной или квадросхем лечения зависит от чувствительности H. pylori в конкретном регионе к кларитромицину).
Десятилетие потребовалось для отработки наиболее эффективных схем лечения. Бесконтрольное назначение антибиотиков с целью достижения эрадикации в 1990-х гг. привело к лавинообразному нарастанию первичной и вторичной резистентности H. pylori с последующим снижением эффективности терапии. Иллюстрацией этого факта служит резистентность к производным нитроимидазола, которые используются в большинстве эрадикационных схем. Многоцентровое европейское исследование по изучению чувствительности к метронидазолу in vitro показало, что около 27,5 % (от 7 до 49 %) протестированных штаммов были резистентными.
В нашей стране к 2003 г. число штаммов H. pylori, резистентных к метронидазолу, достигло 55,5 %. Опасной можно назвать тенденцию к росту полирезистентных штаммов – 11,1 % [6]. Очевидно, проблему резистентности можно решить, лишь строго регламентируя подходы к режимам эрадикации.
Резкое увеличение во всем мире числа штаммов H. pylori, устойчивых к нитроимидазолам, сделало актуальным поиск более действенных режимов эрадикации микроорганизма. В связи с этим наиболее эффективной в регионах с низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину остается схема на основе комбинации ИПП, макролидного антибиотика (кларитромицина) и амоксициллина (тройная терапия первой линии).
Если чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного индивидуума до назначения лечения не определялась, а резистентность к кларитромицину в данном регионе превышает 15–20 %, тройную терапию назначать не следует: рекомендуется сразу назначать квадротерапию. Квадротерапия существует в двух вариантах: классической (ИПП + висмут + тетрациклин + метронидазол) и модифицированной терапии первой линии, в состав которой помимо ИПП, амоксициллина и кларитромицина включается третий антимикробный компонент – препарат висмута. Классическая квадротерапия с препаратом висмута в качестве терапии первой линии приводит к эрадикации в 93,3 % случаев [7]. Примечательно, что подобные высокие показатели эрадикации (93,7 %) регистрируются при включении препарата висмута в состав обычной схемы тройной терапии с амоксициллином и кларитромицином [8]. Вместе с тем последняя комбинация предпочтительнее, поскольку позволяет преодолевать резистентность H. pylori к кларитромицину, самому эффективному
компоненту ЭТ, и легче переносится. Амоксициллин нарушает синтез гликопротеидов в стенке бактерий и обладает бактерицидным эффектом в отношении H. pylori, который существенно возрастает в нейтральной среде, препарат ингибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана (опорного белка клеточной стенки) в период деления и роста, вызывает лизис микроорганизмов. Резистентность H. pylori к амоксициллину развивается крайне редко. В стоматологической практике амоксициллин эффективно применяют в лечении периимплантационных
инфекционных осложнений, остро и хронически протекающих периодонтитов, денто-альвеолярных абсцессов и других гнойно-воспалительных процессов в челюстно-лицевой области.
Амоксициллин является одним из препаратов первого выбора при системной антибиотикотерапии заболеваний пародонта, может использоваться профилактически перед обширными хирургическими вмешательствами [9]. В многочисленных работах показана эффективность применения схем, включающих макролиды с целью эрадикации H. pylori. Макролиды демонстрируют максимальный бактерицидный эффект в отношении H. pylori среди всех антибиотиков, применяемых в схемах. Этот эффект является дозозависимым и реализуется при применении кларитромицина в дозе 1000 мг/сут [10]. В схемах эрадикации использовались различные антибиотики группы макролидов (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин). Тем не менее лишь кларитромицин благодаря своим фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям присутствует в рекомендациях
Маастрихт-II, -III и -IV.
В России в эрадикационных схемах хорошо зарекомендовал себя кларитромицин. По мнению ведущих специалистов, макролидные антибиотики, в частности кларитромицин, являются наиболее перспективной группой антибиотиков в лечении одонтогенной инфекции, в т. ч. и у больных, имеющих изменения со стороны иммунной системы, что позволяет широко использовать их в лечении заболеваний пародонта [11–14].
Важной проблемой при антихеликобактерной терапии являются ее побочные эффекты, а также переносимость и безопасность массивной антибиотикотерапии в целом, на фоне которой могут возникать аллергические, токсические и дисбиотические изменения в организме [15]. Частота побочных эффектов при использовании различных схем тройной терапии весьма вариабельна и составляет, по данным зарубежных авторов, от 20 до 59 % [16].
Каждый из антибиотиков сам по себе имеет немало побочных эффектов. Так, при приеме кларитромицина возможны умеренные диспепсические расстройства – чаще диарея, изменение вкуса, глоссит и др. Спектр подобных проявлений у амоксициллина еще более выражен, с акцентом на аллергические реакции вплоть до анафилактического шока и отека Квинке. Как указывалось, третьим антибактериальным средством, используемым в схемах эрадикационной терапии, является коллоидный субстрат висмута. Это соединение обладает выраженными цитопротекторным, противовоспалительным и бактерицидным действием в отношении H. pylori, однако и оно не лишено побочных эффектов [17]. К ним можно отнести появление головной боли, аллергических реакций; кроме того, при применении препарата из-за образования в кишечнике сульфида висмута кал способен приобретать черную окраску, что в сочетании с диареей может имитировать признаки желудочно-кишечного кровотечения [18].
По нашим данным, побочные реакции развиваются среди 11,7 % пациентов, получающих ЭТ. Клинические наблюдения за состоянием ЖКТ и полости рта основывались на данных сравнительного анализа результатов применения одно- и двухнедельных схем ЭТ первой линии по Маастрихт-III. Первая группа получала терапию по следующей схеме: рабепразол 20 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки курсом 7 дней. Вторая
группа получала идентичную терапию, но в течение 14 дней. Результаты ЭТ были следующими: 83,4 % эрадикации у больных первой группы и 96,7 % – у второй, что свидетельствует о бóльшей эффективности терапии, пролонгированной до двух недель.
В целом у 7 (11,7 %) больных первой и второй групп, соответственно 3 и 4 (10,0 и 13,3 %) пациентов, на фоне ЭТ отмечены вновь появившиеся симптомы диспепсии как следствие применения ее компонентов. Это были явления умеренного чувства горечи во рту по утрам как при 7-дневном, так и
при 14-дневном курсах (по 2 случая) и 3 случая неустойчивого стула (диареи) у одного больного на фоне недельного лечения и у двух пациентов при проведении двухнедельной эрадикационной терапии. Следует отметить, что все указанные побочные эффекты антихеликобактерной терапии не повлекли отмены лечения, успешно купировались приемом смектита диоктаэдрического по 1 пакету через 1,5 часа после еды и на ночь и не возобновлялись после окончания курсов эрадикации H. pylori. К моменту контроля эрадикации (6-я неделя) все указанные явления исчезли.
В целом наш многолетний опыт применения кларитромицина и амоксициллина свидетельствует о хорошей переносимости данных лекарственных препаратов как при 7-дневной, так и при 14-дневной эрадикационной терапии, позволяющей проводить полноценное лечение практически 100 % нуждающихся в ней больных без каких-либо серьезных последствий.
Использование рабепразола при лечении ЯБ в качестве базисного препарата терапии первой линии по Маастрихт-III в режимах 7- и 14-дневной терапии имело ряд преимуществ перед антисекреторными препаратами предыдущих поколений, что было обусловлено более сильным, быстрым, продолжительным и достаточно предсказуемым антисекреторным действием. Препараты этой
группы не имели побочных эффектов, при их использовании резистентности и синдрома отмены не отмечено.
Второй общепризнанной проблемой при антибиотикотерапии является развитие дисбиозов полости рта и ЖКТ. Известно, что нерациональная антибиотикотерапия, неблагоприятная экологическая обстановка, возрастание стрессовых воздействий создают условия для повсеместного распространения дисбиоза ЖКТ, активизации хронических бактериальных инфекций, аллергизации организма взрослых и детей. Было доказано существенное влияние дисбиоза и иммунодефицита на длительность и тяжесть острых, а также хронических заболеваний полости рта, затруднение и повышение стоимости их диагностики и лечения [19].
Традиционное комплексное лечение заболеваний пародонта включает применение общих и местных антисептических, антимикробных, антибактериальных препаратов широкого спектра действия. В большинство схем лечения входят антисептические средства, содержащие хлоргексидин, оказывающий бактериостатическое действие. Известно, что применение данного антисептика в течение 2 недель приводит к нарушению состава микробной флоры полости рта, увеличению частоты выделения и количества дрожжеподобных грибов кандида, что можно трактовать как субклиническую стадию дисбиоза.
По мнению ряда ведущих ученых, заболевания пародонта на фоне дисбиотического сдвига ЖКТ и полости рта имеют следующие особенности [20]:
• более раннюю, чем среди лиц без фоновой патологии, генерализацию патологического процесса;
• более выраженные признаки воспаления в тканях пародонта, нередко сопровождающиеся выделением гноя из пародонтальных карманов;
• рецидивирующий характер течения пародонтита у пациентов с сочетанной патологией ЖКТ и полости рта;
• резистентность к традиционной терапии;
• нестойкость ремиссии заболевания. Таким образом, развитие дисбиоза в полости рта является наиболее мощным фактором, способствующим развитию и поддержанию болезней пародонта.
Являясь вторичной патологией, дисбиоз полости рта усугубляет тяжесть и ухудшает прогноз течения основного процесса, а успешное устранение дисбиотических нарушений улучшает результаты
лечения первичного заболевания.
Современные подходы к лечению хронических заболеваний полости рта учитывают комплексное применение этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии. При коррекции дисбиотических нарушений в состав комплексного лечения следует включать препараты, способствующие восстановлению микроэкологии и нормализации системы местного иммунитета.
Использование микробных биопрепаратов, действующим началом которых является нормальная микрофлора с высокими антагонистическими и ферментативными свойствами, является перспективным направлением в лечении заболеваний пародонта. В зависимости от составляющих компонентов их подразделяют на вакцины, биологически активные добавки, эубиотики, про- и пребиотики.
Наиболее перспективной группой лекарственных средств, механизм действия которых направлен на восстановление колонизационной резистентности в целом, можно считать иммуномодуляторы бактериального происхождения. Лизаты микроорганизмов, являясь представителем указанного класса препаратов, представляют собой поливалентный антигенный комплекс, спектр которого соответствует видовому представительству традиционных возбудителей инфекционных процессов в полости рта, повышают фагоцитарную активность макрофагов, увеличивает содержания лизоцима и интерферона, стимулируют продукцию секреторного иммуноглобулина A иммунокомпетентными клетками, подавляют синтез микробных гидролаз; угнетают образование сенсибилизированных антител.
Лизаты микроорганизмов хорошо совмещаются с лекарственными средствами различных групп и могут быть включены в состав комплексного лечения [21, 22].
Для восстановления микрофлоры кишечника применяют бифидосодержащие лечебно-диетические продукты питания. Наиболее популярными и массовыми в настоящее время во всем мире являются йогурты, в состав которых входят молочнокислые бактерии разных видов [23].
Эубиотики – это бактерийные препараты, действующим началом которых являются живые лиофильно высушенные культуры микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры. Ведущие российские ученые доказали, что применение эубиотиков достоверно улучшает клиническое состояние пародонта, способствуя исчезновению отека, гиперемии слизистой оболочки десны, уменьшению кровоточивости десен, снижению концентрации патогенных и условнопатогенных видов микроорганизмов (стафилококков, протея, гемолитического стрептококка), восстановлению
лактофлоры [24].
Пробиотики – ферменты, подавляющие рост патогенных микроорганизмов. Пробиотики являются активаторами роста нормальной микрофлоры [25].
При заболеваниях слизистой оболочки полости рта также широко используются пребиотики, препараты лактулозы, которые не перевариваются в кишечнике и стимулируют рост нормальной флоры.
Некоторые ученые при лечении дисбиозов основную ставку делают на фаготерапию, предварительно определив чувствительность к фагам, которые являются естественными рычагами регуляции численности популяции микроорганизмов, биологическими ограничителями. Бактериофаги обладают высокой специфичностью к патогенным микроорганизмам, селективно лизируют только специфические бактерии; в отсутствие “хозяина” выводятся из организма и являются индифферентными по отношению к нему, а также обладают более высокой избирательностью действия, чем антибиотики.
Таким образом, комплексный индивидуальный подход, внимательное наблюдение за пациентами с патологией полости рта, сочетанной с хеликобактериозом, оптимальная антихеликобактерная терапия, при которой из большой палитры выбирают средства, улучшающие ее переносимость и положительно влияющие на состоянии как ЖКТ в целом, так и полости рта в частности, и пародонта могут существенно облегчить переносимость лечения и в целом улучшить показатели ЭТ.
