Язвенная болезнь (ЯБ) – хроническое заболевание с полициклическим течением, характеризующееся возникновением язвенного дефекта в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК). В связи с распространенностью заболевания, трудностями диагностики, тяжестью возможных осложнений, сложностями профилактики и лечения ЯБ следует рассматривать как одну из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии [1].
Сведениями о ЯБ владели и врачи глубокой древности. О возможности развития язвы желудка знали Celsius и Galenus, установившие правила ее лечения с помощью специальной нераздражающей диеты. Описание этого заболевания имеется в труде Авиценны «Канон врачебной науки», который указывал, что при язве бывают поздние боли, прекращающиеся после еды, т.к. «вредные вещества, вызывающие боли, смешиваются с пищей и теряют способность раздражать желудок». В самостоятельную нозологическую форму ЯБ была выделена после основополагающих работ J. Cruveilhier в 1829–1835 гг., а также предшествовших им клинических наблюдений Ф. Удена (1816) и J. Abercrombie (1824).
В 1981–1983 гг. австралийский патолог J. Worren и терапевт R. Marshall привлекли внимание многих исследователей к спиральной бактерии Helicobacter (Campillobacter) pylori, выявленной ими в желудке человека, что послужило существенным толчком к уточнению этиопатогенеза ЯБ и разработке новых схем терапии данного заболевания [2]. Это был период, когда в качестве аксиомы авторы многих публикаций считали, что эрадикационная терапия, направленная на уничтожение H. pylori, ускоряет сроки заживления язв и удлиняет ремиссию ЯБ.
С началом массового обязательного лечения инфекции H. pylori были достигнуты определенные успехи в терапии и профилактике ЯБ. На сегодняшний день, без сомнения, консервативный метод лечения ЯБ остается основным, плановые хирургические вмешательства при данной патологии практически не выполняются. Также в последнее десятилетие существенно изменился профиль госпитализаций пациентов, т.к. ЯБ перешла в разряд амбулаторных форм заболеваний и больные подлежат госпитализации, в основном при наличии осложнений. Однако впечатление о благоприятной ситуации кардинально меняется при анализе результатов деятельности стационаров хирургического профиля. Согласно статистическим данным, доля пациентов с осложненными формами ЯБ, поступивших в стационар в экстренном порядке, ежегодно увеличивается, составляя в настоящее время около 5% от общего числа госпитализаций по неотложным показаниям. Увеличивается также не только число ранее не диагностированных т.н. немых дуоденальных язв, дебютирующих с осложнения ЯБ, но и число рецидивов после консервативного и оперативного лечения, в т.ч. после проведенной эрадикационной терапии [3].
Многолетние наблюдения за динамикой клинического течения ЯБ и анализ данных литературы позволяют сегодня говорить о том, что ульцерогенез – это процесс, не всегда связанный с хеликобактериозом. Еще в 1995 г. Т. Azuma и соавт. выявили генетические различия у пациентов с H. pylori-негативной и H. pylori-позитивной ЯБ. Было показано, что H. pylori-негативная ЯБ ассоциируется с DQA1*0102-генотипом, тогда как DQA1*0301-генотип чаще встречается у пациентов с H. pylori-ассоциированной ЯБ. Результаты данного исследования продемонстрировали существование иммуногенетических факторов восприимчивости или резистентности к инфекции H. pylori у организма-хозяина [4]. При этом не удалось выявить связи между таким известным генетическим маркером предрасположенности к формированию ЯБ желудка, как пепсиноген С (локус PgC-RFLP), и инфекцией H. pylori [5].
В настоящее время существует ряд вопросов принципиального характера, на которые инфекционная концепция этиологии и патогенеза ЯБ не дает пока убедительных ответов. Наиболее полно, по нашему мнению, данные вопросы звучат в работах Я.С. Циммермана, хотя аналогичные проблемы изложены и в публикациях некоторых других авторов. Установлено, что ЯБ развивается не более чем у 10% пациентов, инфицированных Н. pylori. Существенно различается географическая распространенность хеликобактериоза. Так, в Германии инфицированность населения Н. pylori составляет 39,2%, в Дании – 25,9%, в то время как в Индии – 79%, а в Бангладеш – 92%. Между тем заболеваемость ЯБ выше именно в индустриально развитых странах [6]. Колонизация СОЖ Н. pylori максимальна у лиц пожилого возраста, однако ЯБ страдают преимущественно люди молодого и среднего возраста. Контаминация СОЖ Н. pylori не имеет гендерных различий, однако у мужчин ЯБ встречается в 4 раза чаще, чем у женщин [7]. ЯБ страдает только человек, хотя Н. pylori обнаружены и у некоторых представителей животного мира (макаки, хорьки и др.). Известно, что у добровольцев, вводивших себе в желудок культуру Н. pylori, ни разу не удалось воспроизвести ЯБ (а это один из трех постулатов Р. Коха). У большинства больных сохраняется сезонность обострений ЯБ, а также такая ее характерная особенность, как спонтанная циклическая эволюция (рецидив–ремиссия–рецидив), независимо от колонизации СОЖ Н. pylori.
Как можно объяснить быстрое рубцевание язв и длительную ремиссию ЯБ под влиянием таких немедикаментозных (альтернативных) методов лечения, как, например, лазерная или КВЧ (крайне высокочастотная)-терапия, не оказывающих существенного влияния ни на колонизацию СОЖ и ДПК Н. pylori, ни на уровень кислотообразования в желудке? Этот вопрос существует и требует доказательного ответа. Не случайно вместо категоричной формулы D.Y. Graham (1989) «Нет Н. pylori – нет и язвенной болезни» G.N.J. Tytgat в 1995 г. предложил другую, более осторожную, «Нет Н. pylori – нет Н. pylori-ассоциированной ЯБ», что, по-видимому, более точно отражает современные научные реалии [8].
Уже с начала XXI в. в мировой литературе появился нарастающий поток публикаций, посвященных проблеме ЯБ, не ассоциированной с Н. pylori. Стратегии тестирования и лечения (test-and-treat) инфекции H. pylori для пациентов с ЯБ, а также скрининга и лечения (screen-and-treat) инфекции H. pylori в бессимптомной популяции привели к непрерывному снижению частоты пептических язв, ассоциированных с инфицированием H. pylori [9]. Исследования, проведенные в Гонконге, продемонстрировали, что абсолютное число язв, ассоциированных с H. pylori, снижается, тогда как число H. pylori-негативных язв остается стабильным [10]. Выполненные в Испании эпидемиологические исследования, охватившие период с 2005 по 2010 г., продемонстрировали, что H. pylori-позитивная ЯБ ДПК выявляется только у 56,5% пациентов, а манифестация ЯБ желудка, связанная с инфекцией H. pylori, – лишь в 46,5% случаев [11]. Становится очевидным, что распространенность инфекции H. pylori у пациентов с ЯБ не так высока, как раньше.
Факторы риска язвообразования в отсутствие инфекции H. pylori включают помимо генетических факторов влияния широко применяемых ульцерогенных субстанций, наличие коморбидной патологии, хроническую брыжеечную ишемию, высокий уровень психоэмоциональной дезадаптации [12]. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что H. pylori могут представлять основной, но не единственный микробный триггер для различных заболеваний желудка и что микроорганизмы кроме H. рylori (представители бактериальных сообществ от Prevotella spp. до Streptococcus spp.) могут играть важную роль в развитии гастродуоденальной патологии [13]. ЯБ, не ассоциированная с H. pylori, относительно более распространена в популяции пожилых пациентов, прежде всего из-за широкого использования нестероидных противовоспалительных средств (НПВС/аспирина) и наличия массы коморбидных состояний [14].
К основным факторам, определяющим особенности клинического течения ЯБ у пожилых лиц, относятся исходное состояние СОЖ, ишемические гастропатии, на фоне которых развиваются эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны. Наибо-лее часто у пожилых больных ЯБ развивается на фоне выраженной дистрофии и атрофии СОЖ. При гистологическом исследовании у пациентов этой категории определяются уменьшение числа слизеобразующих клеток, выраженные изменения сосудов микроциркуляторного русла собственной пластинки СОЖ, обеднение клеточными элементами собственной пластинки СОЖ, участки склероза и фиброза [15]. Сочетание факторов риска, включающее ухудшение регионарного кровотока, снижение выработки простагландинов (ПГ) в желудке, выраженные дистрофические и атрофические изменения СОЖ, более высокую распространенность сопутствующих/конкурирующих заболеваний у пожилых людей, значительно повышает вероятность развития у этой категории больных ЯБ, не ассоциированной с H. pylori. По данным различных авторов, в возрасте старше 60 лет частота выявления H. pylori-негативной ЯБ достигает 33–73% всех случаев ЯБ [16].
Первые работы, указывающие на роль нервной системы в патогенезе ЯБ, относятся к середине XIX столетия.
В настоящее время с точки зрения психофизиологии основные нарушения, способствующие ульцерогенезу (гиперсекреция, моторно-секреторная диссоциация, расстройства микроциркуляции), рассматриваются как следствие вегетативной дисфункции, которая приводит к нарушению взаимоотношений в функциональном состоянии синхронизирующих и десинхронизирующих образований мозга, тоническому напряжению вегетативных аппаратов при снижении вегетативной реактивности [17, 18]. Имеются сообщения, будто психофизиологический стресс может быть причиной возникновения около 13% случаев H. pylori-негативных язв [19].
Из литературы хорошо известен тот факт, что наибольший уровень заболеваемости ЯБ отмечается в периоды войн, крупных социальных конфликтов и потрясений. О «язвенной эпидемии» писали и после первой, и после второй мировых войн. По данным собственных исследований, H. pylori-негативный статус пациентов с ЯБ сопряжен с такими психологическими особенностями, как высокий уровень соотнесенной фрустрационной напряженности и реализованной лабильности, низкая степень интеграции и стеничности поведения, снижение способности свободно реализовывать поведенческие тенденции и поддерживать социальные контакты [20]. В популяционном исследовании, выполненном в Дании, стресс был идентифицирован как независимый фактор риска для ЯБ при многофакторном анализе (отношение шансов [ОШ]=1,19; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,09–1,31; p<0,001) [21]. Исследования, проведенные среди жертв землетрясения и цунами в Восточной Японии, которые произошли в 2011 г., показали, что заболеваемость ЯБ в первые 3 месяца после землетрясения возросла в 1,5 раза, частота язвенных кровотечений увеличилась в 2,2 раза, а доля H. pylori-негативной ЯБ удвоилась с 13 в 2010 г. до 24% в 2011 г. (p<0,05) [22].
Исследования ЯБ, не ассоциированной с H. pylori, не являются приоритетом теоретической медицины, но имеют существенного прикладного значения. Клиническое течение H. pylori-негативной ЯБ имеет свои особенности, которые необходимо учитывать при планировании лечения и долгосрочного наблюдения за пациентами [23–25].
Большинство исследователей считают, что H. pylori-негативная ЯБ отличается худшим по сравнению с H. pylori-позитивной ЯБ течением. Так, H. pylori-негативная ЯБ характеризуется длительными сроками рубцевания язв, рефрактерностью к проводимой терапии, множественностью язвенных дефектов, частыми рецидивами, выраженными болевым и диспепсическим синдромами, частыми осложнениями [26–28]. По данным Y. Yoon и соавт., 5-летняя кумулятивная частота рецидивов ЯБ составила 24,3% в группе H. pylori-негативных пациентов и 3,8% в группе пациентов, инфицированных H. pylori (p<0,001). После корректировки возможных кон-фаундеров, таких как возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний, локализация язвы и продолжительность лечения в модели пропорциональной интенсивности Кокса, только H. pylori-негативный статус оставался независимым фактором риска, ассоци-ированным с рецидивирующей язвой (ОШ=5,97, 95% ДИ – 1,94–18,34; р=0,002) [29]. Кумулятивная частота повторных кровотечений в когорте пациентов с H. pylori-негативными язвами составляет 42,3 против 11,2% у пациентов, инфицированных H. pylori (p<0,0001), а смертность от данного осложнения в когорте H. pylori-негативных пациентов по сравнению с инфицированными пациентами составила 87,6 против 37,3% (p<0,0001) [30].
Диагностический алгоритм при H. pylori-негативной ЯБ начинается с обнаружения язвенного дефекта СОЖ и/или ДПК и подтверждения наличия или отсутствия инфекции H. pylori при помощи не менее чем двух диагностических тестов, а также исключения сопутствующей патологии, способной приводить к язвенному поражению гастродуоденальной зоны [31].
В настоящее время в качестве препаратов базисной терапии при ЯБ используют ингибиторы протонной помпы (ИПП). ИПП, действуя на париетальную клетку, контролируют дневную секрецию, стимулированную пищей, и ночную, ингибируют продукцию соляной кислоты независимо от стимула, воздействующего на рецепторы париетальных клеток, не вызывают развития синдрома «рикошета» и толерантности, позволяют осуществлять 24-часовой контроль желудочной секреции. При ЯБ их назначают с целью купирования болей и диспепсических расстройств, а также для достижения рубцевания язвенного дефекта в возможно более короткие сроки. Существует четкий протокол фармакотерапии ЯБ, который предусматривает назначение выбранного ИПП в строго определенной суточной дозе: омепразола – 20–40 мг, лансопразола – 30–60 мг, пантопразола – 40 мг, рабепразола – 20 мг, эзомепразола – 40 мг. Наиболее целесообразным представляется прием препарата 2 раза в сутки. Продолжительность лечения определяется сроками рубцевания язвенного дефекта, которые зависят от размеров и локализации язвы. В среднем язвы ДПК рубцуются в течение 2–4 недель, язвы желудка – 6–8 недель [321].
В отсутствие H. pylori основным фактором, определяющим темп клеточного обновления в СОЖ, становится мононуклеарный воспалительный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки, который осуществляет реализацию программы апоптоза через систему FasL-FasR межэпителиального CD8-лимфоцита и мукоцита [33]. Таким образом, особое значение приобретает назначение препаратов, повышающих резистентность СОЖ, – цитопротекторов. Последние включают группы лекарственных средств с различными механизмами действия, которые стабилизируют защитные свойства слизи за счет снижения факторов агрессии и/или повышения факторов защиты; способствуют заживлению эрозий и язв; восстанавливают структуру и функцию эпителия желудочно-кишечного тракта [34].
Хорошо известны фармакопрепараты на основе солей висмута, применяющиеся с этой целью, среди них – висмута трикалия дицитрат (ВТД). ВТД селективно связывается с белками дна язвы (область некроза) и преобразуется в хелатный комплекс, устойчивый к содержимому желудка и ДПК. Создается защитный слой – аналог естественного прикрепленного слизистого слоя, под которым и происходит регенерация эпителия. Помимо этого цитопротективное воздействие солей висмута, прежде всего ВТД, во многом обусловлено их способностью стимулировать локальный синтез ПГ в желудке и ДПК. Одновременно с секрецией ПГ возрастает продукция бикарбонатов, усиливается кровоток в слизистой оболочке, обеспечиваются реконструкция экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез, подавляется продукция цитокинов клетками воспалительного инфильтрата. Будучи коллоидным соединением, ВТД препятствует деградации слизи под влиянием пепсина и, вероятно, благодаря тому же механизму сохраняет эпидермальный фактор роста [35].
При лечении ЯБ ВТД назначают в дозировке 480 мг/сут на весь срок рубцевания: от 2 до 8 недель в зависимости от размеров и локализации язвенного дефекта.
Еще одно направление современной цитопротекции – применение в схемах лечения ЯБ препарата ребамипид. Механизм действия препарата основан на стимулировании синтеза ПГE2 и ПГI2 и гликопротеинов СОЖ, а также ингибировании продуктов окислительного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов [36]. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения СОЖ, активизирует ее барьерную функцию, а также ощелачивающую функцию желудка, усиливает пролиферацию и обновление эпителиальных клеток, таким образом ускоряя заживление язв [37]. Препарат рекомендуется принимать в дозировке 300 м/сут, продолжительность приема составляет от 2 до 4 недель.
Заключение
ЯБ не является однородным понятием, а включает разнородные группы патологии с различными механизмами ульцерогенеза, но объединенных одним морфологическим субстратом – пептической язвой. В последние годы в англоязычной литературе вошел в употребление термин «идиопатическая ЯБ». Однако термин «идиопатический» может относиться к заболеванию, причина которого неизвестна, что не вполне корректно по отношению к ЯБ. Более приемлемым, по нашему мнению, может считаться термин «ЯБ, не ассоциированная с H. pylori», или «H. pylori-негативная ЯБ». ЯБ, не ассоциированная с H. pylori, чаще встречается у пожилых пациентов с коморбидной патологией, более устойчива к антисекреторной терапии и связана с большим риском кровотечений, высокой частотой рецидивов и большей общей смертностью по сравнению с H. pylori-позитивной ЯБ.
Концепция неоднородности ЯБ не является приоритетом теоретической медицины, а имеет существенное прикладное значение, т.к. позволяет практическому здравоохранению более рационально и взвешенно подходить к вопросам лечения больных. С учетом особенностей клинического течения H. pylori-негативной ЯБ необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной фармакотерапии в период обострения и назначения поддерживающего лечения для профилактики рецидива пептической язвы.
