Введение
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются высокоэффективными препаратами лечения различных вариантов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Так, при динамическом микроскопическом исследовании слизистой дистального отдела пищевода выявляется, что 8-недельная терапия ИПП приводит к восстановлению ширины межклеточных пространств примерно у 85 % пациентов с ГЭРБ [34]. Исчезновение беспокоящей изжоги отмечается у 30 % пациентов уже после первой дозы ИПП, причем скорость купирования симптоматики ГЭРБ на фоне назначения ИПП имеет не только клиническое, но и прогностическое значение. Исчезновение симптомов рефлюкса у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) в течение первой недели терапии ИПП и у пациентов с рефлюксным эзофагитом (РЭ) в течение первых дней терапии имеет хорошее прогностическое значение и коррелирует с отсутствием симптомов рефлюкса через 4 недели [26, 33]. В проведенных исследованиях было продемонстрировано, что клиническая эффективность терапии ИПП, как правило, оказывается на 20 % выше у пациентов с эрозивным РЭ по сравнению с пациентами с НЭРБ, что может быть обусловлено различиями в патогенезе этих двух форм ГЭРБ [8, 11].
Несмотря на высокую эффективность инициального курса кислотосупрессивной терапии, рецидив заболевания в виде возникновения беспокоящих жалоб и/или эрозивного эзофагита возникает примерно у 90 % больных РЭ и у 80 % больных НЭРБ в течение 6 месяцев в отсутствие поддерживающего лечения [7]. Данный факт отчасти может быть объяснен тем, что у пациентов сохраняются факторы, предрасполагающие к возникновению гастроэзофагеального рефлюкса и повреждению слизистой: избыточная масса тела, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, нарушение клиренса, дефекты на преэпителиальном, эпителиальном и постэпителиальном уровнях защиты слизистой пищевода [16].
В настоящее время в арсенале врача имеются следующие воздействия, способные уменьшать вероятность рецидива ГЭРБ:
- Медикаментозное воздействие, включающее эффективную инициальную кислотосупрессивную терапию и поддерживающее лечение.
- Изменение образа жизни и диетических пристрастий.
- Хирургическое лечение.
Необходимо отметить, что залогом эффективности данных мероприятий служит высокая приверженность пациентов к проводимому медикаментозному лечению и рекомендациям по изменению образа жизни [20].
Эффективная инициальная кислотосупрессивная терапия
Инициальная терапия ИПП является важной не только в тактическом, но и в стратегическом плане, поскольку ее эффективность может в значительной степени определять длительность безрецидивного периода. Так, в исследовании Carlsson et al. было продемонстрировано, что 100 %-ный контроль изжоги возможен лишь у пациентов с сузившимися на фоне проведенного лечения межклеточными пространствами, что достигается лишь на фоне четкого ежедневного 4–8-недельного приема ИПП [7].
Несмотря на наличие детальных российских и зарубежных рекомендаций, посвященных тактике инициального кислотосупрессивного лечения пациентов с ГЭРБ, в реальности положение дел далеко от идеального. Маркетинговое исследование PrIndex о назначении лекарственных препаратов в России выявило, что только около 30 % врачей назначают ИПП на срок более 30 дней, когда как подавляющее большинство используют неоправданно короткие курсы кислотосупрессивной терапии [30]. Кроме того, в ряде исследований было продемонстрировано, что не более 60 % пациентов принимают прописанные им ИПП в течение 30 дней, тогда как около 25 % прекращают их прием на первой неделе лечения. Возможным объяснением данного феномена может служить тот факт, что ИПП – это высокоэффективные препараты в плане купирования основного симптома заболевания (изжоги): так, данный симптом купируется у 30 % пациентов уже в первый день лечения [26]. При этом известно, что ИПП различаются по скорости наступления клинического эффекта. Так, наилучшие результаты в начале лечения продемонстрировал рабепразол – устранение изжоги у 65 % пациентов в первый день лечения по сравнению с 45 и 32 % для эзомепразола и омепразола соответственно [38]. А медиана времени до полного купирования симптома изжоги в различных исследованиях составила 2 дня в случае рабепразола и 5, 8 и 9 дней для эзомепразола, пантопразола и омепразола соответственно [39–41]. В случае отсутствия объяснения со стороны лечащего врача о необходимости продолжения лечения, несмотря на купирование симптоматики, у пациента может снижаться мотивация к продолжению лечения.
На момент завершения инициального курса кислотосупрессивной терапии, по всей видимости, следует придерживаться постепенной отмены препарата, снижая дозировку и частоту приема, поскольку у ряда больных может развиваться рикошетная гиперсекреция в случае резкого завершения лечения. Под рикошетной гиперсекрецией понимают ситуацию, когда уровень кислотопродукции после отмены терапии ИПП выше, чем до ее назначения [31]. Возникновение данного состояния может объясняться возникающей гипертрофией эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта, в т.ч. G-клеток, продуцирующих гастрин, а также париетальных клеток.
Изменение образа жизни и диетические рекомендации
Модификация образа жизни, включающая и изменение диетических пристрастий, также обладает антирецидивным потенциалом. В настоящее время пациентам с ГЭРБ дается широкий спектр рекомендаций, включающий отказ от курения, запрет ношения тугой одежды, ограничение физических нагрузок после еды, снижение избыточного веса. Рекомендуется отказ или ограничение приема препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (метилксантины, блокаторы кальциевых каналов, холинолитики, трициклические антидепрессанты). В случае выраженного резистентного к терапии РЭ присутствия ночной симптоматики рекомендуется сон с приподнятым на 15–20 см головным концом кровати. В плане диеты больным рекомендуется принимать пищу не позднее, чем за 2–3 часа до сна, не ложиться после еды в течение 2 часов, дробное питание, отказ от употребления алкоголя, особенно газированных напитков (шампанское, пиво, сидр), ограничить в рационе острую, горячую, чрезмерно холодную пищу, исключить газированные неалкогольные напитки, ограничить употребление в пищу жиров, исключить или ограничить продукты, способствующие снижению или нарушению тонуса нижнего пищеводного сфинктера: кофе, шоколад, зеленый лук, чеснок, томаты, цитрусовые [2].
Несмотря на то что данные рекомендации стандартны и широко применяемы пациентами с ГЭРБ, многие из них не имеют доказательной базы. В последних Американских рекомендациях по диагностике и лечению рефлюксной болезни некоторые из них были подвергнуты критическому анализу. Так, указывается, что снижение массы тела строго показано всем пациентам с индексом массы тела > 25 кг/м², а также в случае его недавнего повышения. Коморбидность рефлюксной болезни и ожирения является давно известным фактом. В проведенных работах было продемонстрировано, что при нарастании индекса массы тела увеличивается количество кислых гастроэзофагеальных рефлюксов и, следовательно, риск возникновения ГЭРБ [19, 10]. Для объяснения данной коморбидности существует ряд гипотез, объясняющих такую связь увеличением интраабдоминального и интрагастрального давления; разобщением прессорного давления ножек диафрагмы и нижнего пищеводного сфинктера; нарушением пищеводного клиренса; увеличением количества транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера на фоне повышенного интраабдоминального давления; метаболической активности жировой ткани, продуцирующей провоспалительные цитокины: ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 [17].
Подъем изголовья кровати может быть полезен пациентам с ночной симптоматикой. Отказ от поздних вечерних приемов пищи не оказывает влияния на симптоматику ГЭРБ, но нормализует моторно-секреторную активность желудка.
В отношении других рекомендаций позиция американских экспертов более критична. Так, прекращение употребления алкоголя и никотина не оказывает влияния на выраженность симптоматики заболевания и уровень пищеводного рН и не должно рутинно рекомендоваться всем пациентам с ГЭРБ. Данные о негативном влиянии потребления никотина на течение ГЭРБ противоречивы: в ряде исследований не было продемонстрировано связи курения и ГЭРБ, тогда как в других данная связь была найдена [32, 37]. Среди объяснений такого сочетания могут быть следующие предположения: никотин вызывает снижение базального давления нижнего пищеводного сфинктера, уменьшает продукцию бикарбонатов слюны; кашель, присутствующий у курильщиков, обусловливает повышение интраабдоминального давления. У диетических рекомендаций по отказу от некоторых продуктов питания, в частности шоколада, кофеина, острой пищи, газированных напитков, нет доказательной базы и, по мнению американских гастроэнтерологов, данные рекомендации могут быть использованы лишь пациентами, имеющими связь симптоматики заболевания с употреблением вышеописанных продуктов [24].
В исследованиях, продемонстрировавших увеличение риска возникновения ГЭРБ у людей, потребляющих в пищу много жиров и мало углеводов, большая часть больных имели избыточный вес, что, по всей видимости, в большей степени, чем диетические пристрастия, влияло на риск развития ГЭРБ [14].
Употребление кофе не влияло на течение заболевания у женщин и продемонстрировало протективный потенциал в плане развития ГЭРБ у мужчин, что может быть связано с половыми различиями в метаболизме кофеина [37].
В процессе исследования связи физических нагрузок и ГЭРБ было выявлено, что выраженные физические нагрузки, такие как подъем тяжестей, быстрый бег, езда на велосипеде, увеличивают риск заболевания, тогда как умеренная физическая активность (ходьба, бег трусцой) оказывают, напротив, позитивное влияние [9].
Приведенные данные позволяют утверждать, что в плане длительного контроля за течением заболевания положительного эффекта можно ожидать от снижения индекса массы тела у пациентов с избыточным весом, умеренной физической активности, приема пищи не позднее, чем за 2–3 часа до сна, а также от ограничения потребления пищевых продуктов, вызывающих появление беспокоящих симптомов у конкретного пациента. В случае наличия ночных симптомов рекомендуется сон с приподнятым изголовьем кровати.
Поддерживающая терапия
Целями поддерживающей терапии пациентов с ГЭРБ является контроль симптоматики заболевания, препятствование рецидиву РЭ и возникновению осложнений рефлюксной болезни, таких как стриктуры, язвы, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода.
В настоящее время общепризнанно, что ИПП достоверно более эффективны, чем плацебо, антациды или Н2-гистаминоблокаторы в плане поддерживающего лечения пациентов с различными вариантами ГЭРБ [4].
В арсенале врачей есть несколько тактик поддерживающей терапии ИПП для пациентов с ГЭРБ: «по требованию», терапия «выходного дня», курсовая терапия, постоянная терапия в облегченном режиме и стандартная постоянная терапия.
Под терапией «по требованию» понимают прием стандартных доз ИПП в случае возникновения жалоб длительностью не более 5 дней. Прием ИПП лишь по субботам и воскресеньям определяется как терапия «выходного дня». Под курсовой понимают курсы терапии ИПП в стандартной дозе в течение 4 недель с перерывами на 2–8 недель или 1–2-недельные курсы, применяемые после возникновения симптомов заболевания. Постоянная терапия подразумевает прием стандартной или, как правило, половинной дозы ИПП ежедневно в течение длительного времени. Прием стандартных дозировок через день обозначается как постоянная поддерживающая терапия в облегченном или щадящем режиме [36].
В настоящее время наиболее эффективным вариантом поддерживающего лечения признается постоянная терапия, однако основными претензиями к данному варианту остается высокая стоимость и проблема приверженности лечению, обусловленная необходимостью длительного ежедневного приема лекарственного препарата [25].
Необходимо отметить, что тактика поддерживающего лечения различается среди пациентов с различными вариантами ГЭРБ. Так, в случае НЭРБ врач может ориентироваться на симптоматику заболевания, выбирая тот или иной вариант поддерживающего лечения. В то же время у пациентов с эрозивным эзофагитом выраженность симптоматики заболевания не служит критерием назначения кислотосупрессивного лечения, поскольку широко известно отсутствие корреляционной связи между беспокоящими жалобами и выраженностью эндоскопических изменений слизистой пищевода [6]. Данная диссоциация наиболее характерна для пациентов старших возрастных групп. Так, снижение встречаемости изжоги с возрастом сочетается с ростом распространенности рефлюксного эзофагита, при этом около трети пациентов пожилого возраста с эзофагитом могут не испытывать никаких жалоб [29].
Постепенное распространение в клинической практике стратегии «treat and test», подразумевающей лечение пациентов с ГЭРБ без обязательного предварительного проведения ФГДС (фиброгастродуоденоскопии), обусловливает появление третьей группы пациентов – это больные с ГЭРБ, эндоскопическая картина пищевода которых врачу не известна. Данные пациенты, по всей видимости, также требуют своего подхода.
Видимо, мы можем ориентироваться на симптоматику заболевания при выборе тактики поддерживающего лечения пациентов с НЭРБ, двигаясь от простого к сложному в случае неэффективности лечения: терапия «по требованию», курсовая терапия, терапия «выходного дня», постоянная терапия в щадящем режиме, постоянная поддерживающая терапия в полном объеме.
При РЭ лишь постоянная поддерживающая терапия обладает значимым противорецидивным потенциалом. Прием ИПП в половинной дозировке на протяжении длительного времени обусловливает отсутствие рецидива РЭ у 93 % пациентов по сравнению с 29 % группы плацебо [22]. В ряде исследований также была продемонстрирована эффективность облегченного варианта постоянного поддерживающего лечения [1].
Можно предположить, что для больных ГЭРБ наиболее удобна терапия «по требованию», когда возникшая клиническая симптоматика заболевания как бы напоминает о необходимости возобновления лечения. Проведенные исследования продемонстрировали преимущество терапии ИПП в режиме «on demand» перед плацебо, причем пациенты имели высокую приверженность к проводимому лечению: от 60–90 % больных ГЭРБ были удовлетворены проводимой терапией [28]. В исследовании D.A. Hughes и соавт. было продемонстрировано экономическое преимущество терапии рабепразолом в режиме «по требованию» по сравнению с терапией другими ИПП [21].
В проведенном мета-анализе было продемонстрировано, что эффективность терапии «по требованию» разнится среди пациентов с НЭРБ и различными вариантами РЭ. Так, поддерживающая терапия «on demand» может быть эффективной для больных НЭРБ и для больных, которым проводится лечение в соответствии со стратегией «treat and test», тогда как для больных с РЭ и с внепищеводными проявлениями ГЭРБ данная стратегия неэффективна [28]. При исследовании пациентов с пролеченным эрозивным эзофагитом частота рецидивов при противорецидивной терапии ИПП «по требованию» в течение 6 месяцев составила 42 %, тогда как при ежедневном приеме ИПП – всего 19 % [23]. Прием такого ИПП, как рабепразол (использовался брендовый препарат Париет), в половинной дозе –10 мг, на протяжении 26–52-недельного приема оказался эффективным для 74 % больных [13].
Проведенные исследования также продемонстрировали, что и курсовая поддерживающая терапия ИПП не эффективна в отношении больных РЭ и может рассматриваться в качестве терапии выбора лишь больными НЭРБ. Так, при курсовом применении препарата рабепразол (Париет) в течение 7–14 дней при возникновении изжоги у пациентов с НЭРБ данная стратегия оказалась эффективной для 83 % пациентов по сравнению с 62 % при использовании плацебо [15].
К настоящему времени эффективность терапии выходного дня пациентов с ГЭРБ изучалась лишь в ограниченном числе исследований.
В работах, посвященных эффективности терапии «выходного дня» пациентов с эрозивным эзофагитом, было показано, что данная стратегия не обладает противорецидивным потенциалом [35]. Хотя большого количества работ, посвященных применению данной стратегии к пациентам с НЭРБ в настоящее время нет, однако, вероятно, она может быть использована пациентами с НЭРБ при условии их удовлетворенности проводимым лечением.
В исследовании, проведенном на кафедре терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, было продемонстрировано, что наиболее оптимальной для российских пациентов с РЭ является постоянная поддерживающая терапия в облегченном режиме с точки зрения как эффективности, так и приверженности к лечению. При этом пациентами с НЭРБ также может применяться и курсовое лечение. Особенностью результатов нашего исследования является низкая приверженность его участников терапии «по требованию». Данный факт может быть объяснен следующим образом: демократическая модель взаимоотношения врача и пациента еще не столь востребована в российской популяции в отличие от западной. Видимо, российские пациенты более склонны следовать четким рекомендациям лечащего доктора и не привыкли к гибкому самостоятельно определяемому режиму лечения.
Таким образом, у больных пролеченным РЭ единственным эффективным вариантом поддерживающего лечения является постоянная терапия в полной или половинной дозе. Противорецидивный потенциал постоянной терапии в облегченном режиме требует дальнейшего уточнения, учитывая малое количество исследований. В случае выбора поддерживающего лечения больного НЭРБ врач обладает большей свободой выбора и в первую очередь должен ориентироваться на симптоматику заболевания. Терапия в режиме «on demand», курсовое лечение, терапия «выходного дня» доказали свое преимущество перед плацебо у пациентов с ГЭРБ, что позволяет считать их перспективными, особенно учитывая фармакоэкономические аспекты лечения.
Хирургическое лечение
В настоящее время оперативное лечение может быть рассмотрено в качестве альтернативы длительному лекарственному поддерживающему лечению только в случае неэффективности терапии ИПП. Так, у больных с сохраняющимися беспокоящими жалобами, особенно на регургитацию на фоне адекватной терапии ИПП, хирургическое лечение может быть рассмотрено в качестве варианта выбора. В то же время положительные эффекты данного вмешательства могут нивелироваться повышенным газообразованием, дисфагией, невозможностью отрыжки и рвоты, что требует взвешенного дифференцированного подхода со стороны лечащего врача и пациента [3].
Заключение
Следует признать, что, несмотря на патогенетическую гетерогенность ГЭРБ, в настоящее время наиболее эффективным и безопасным способом влияния на ее течение остается терапия ИПП. При выборе препарата врач ориентируется на клинико-фармакологические характеристики и доказательства клинической эффективности отдельных ИПП.
Препарат рабепразол (брендовый препарат Париет), имеет ряд клинико-фармакологических особенностей. Так, биодоступность данного лекарственного средства составляет около 51,8 % и она не изменяется при повторном приеме, тогда как биодоступность омепразола при первичном приеме находится на уровне 40 %, она нестабильна и со временем возрастает. Кроме того, метаболизм рабепразола в значительной степени происходит по неферментативному пути с образованием тиоэфира рабепразола, что уменьшает вероятность нежелательного лекарственного взаимодействия с другими препаратами на уровне изоферментов цитохрома Р450 [18].
Указанные фармакокинетические особенности рабепразола обусловливают и его клиническую эффективность при ГЭРБ. В ряде исследований было продемонстрировано, что беспокоящие жалобы исчезали у 100 % пациентов в течение первой недели лечения, а исчезновение эрозий в пищеводе отмечается примерно у 91 % больных после 4 недель лечения на фоне терапии рабепразолом [5, 28].
В исследовании J. Dent et al. было продемонстрировано, что приверженность пациентов к лечению обратно коррелирует с частотой симптомов ГЭРБ: так, при наличии изжоги 2–4 раза в неделю лишь 32 % больных удовлетворены проводимым лечением, тогда как схожий показатель в отсутствие изжоги равен 99 % [12].
Использование рабепразола (Париета) пациентами с ГЭРБ способно оказать позитивное влияние на течение ГЭРБ, в т.ч. и за счет большей приверженности к проводимому лечению.
Завершая рассмотрение проблем поддерживающей терапии ГЭРБ, необходимо отметить, что многие вопросы дифференцированного проведения такого лечения остаются дискуссионными. При планировании поддерживающей терапии врач должен ориентироваться на выраженность симптоматики, эрозивный или неэрозивный характер процесса, наличие сопутствующей патологии, требующей полифармакотерапии, и приверженность конкретного пациента к лечению.
