Сахарный диабет 2 типа (СД2) в популяции пожилых людей является серьезной экономической и медицинской проблемой, в т. ч. и из-за роста численности этой группы пациентов во всем мире [1, 2]. Старение населения играет ведущую роль в пандемии диабета наряду с ожирением и малоподвижным образом жизни. Распространенность СД2 повышается с возрастом, достигнув показателя 20 % в группе лиц старше 70 лет. Половина пациентов с СД2 старше 65 лет [3]. Повышенная распространенность сердечно-сосудистых факторов риска также характерна для пожилых. Кроме того, эта группа обычно отличается высокой заболеваемостью и смертностью в связи с нарушением функции почек, развитием застойной сердечной недостаточности, психологическими и психическими расстройствами, физической малоподвижностью, слабостью и незащищенностью [3]. Люди старшего пожилого возраста обычно принимают множество препаратов, что повышает риск лекарственного взаимодействия и развития побочных явлений, в т. ч. тяжелых гипогликемий на фоне применения сахароснижающих препаратов [4]. Таким образом, управление СД2 среди пожилых и очень пожилых пациентов представляет собой достаточно сложную задачу.
Лечение пожилых больных СД2 также затруднено недостатком данных проспективных клинических исследований по выбору алгоритма терапии и постановке терапевтических целей в указанной популяции. Следует отметить, что данные по группе более молодых пациентов не могут быть автоматически перенесены на пожилых больных. Более того, пожилые пациенты представляют собой достаточно разнородную группу по длительности диабета, общему статусу, наличию сопутствующих заболеваний и проводимой терапии. Другими словами, имеется много предпосылок для разработки индивидуализированных подходов к терапии таких пациентов [5].
Риск гипогликемий, вероятно, является фактором, в наибольшей степени осложняющим лечение пожилых людей [7]. Гипогликемии особенно опасны и имеют тяжелые последствия для пожилых пациентов, потерявших способность распознавать симптомы, указывающие на их приближение [6, 7]. Проблемы сопутствующих заболеваний в сочетании с риском гипогликемий существенно ограничивают выбор средств терапии для группы пожилых пациентов. В последнее время появляются интересные данные, на основании которых можно предположить, что применение препаратов, повышающих активность инкретинов, может предоставить значительные преимущества пожилым пациентам с СД2 с учетом глюкозозависимого механизма их действия, низкого риска гипогликемий и эффективного улучшения гликемического контроля с минимальным риском побочных эффектов [9]. Препараты этой группы улучшают чувствительность αи β-клеток к глюкозе, повышая и продлевая активность глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), что в свою очередь модулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкагона, поддерживая уровень сахара крови в физиологических пределах без повышения частоты гипогликемий.
Особенности сД2 у пожилых пациентов. Более высокий риск и более тяжелые последствия гипогликемии
Гипогликемия является наиболее частым побочным эффектом терапии сахароснижающими препаратами, которые повышают содержание инсулина независимо от уровня глюкозы крови. К таким препаратам относятся инсулиновые секретагоги, включая производные сульфонилмочевины и глиниды, а также препараты инсулина. Реальная частота гипогликемий часто недооценивается, т. к. многие эпизоды остаются нераспознанными [6]. Известно, что частота гипогликемий достоверно повышается с возрастом, однако ее реальную распространенность в популяции пожилых пациентов оценить еще труднее [6, 7]. Действительно, пожилые люди, не имеющие достаточно знаний о гипогликемии, зачастую неправильно расценивают свое состояние, что приводит к недооценке частоты гипогликемий [7].
Такая ситуация усугубляется наличием у многих пожилых пациентов когнитивных нарушений, дезориентации, которые могут быть ошибочно приняты за гипогликемию [7]. У таких больных прогрессирует связанное с возрастом нарушение способности распознавать наступающие симптомы, соответственно, снижается и способность принимать профилактические или лечебные меры [8]. Последствия гипогликемии у пожилых могут быть значительно более тяжелыми в сравнении с общей популяцией. При этом часто следствием гипогликемий бывают нарушения поведения. Тяжелые эпизоды гипогликемии у таких пациентов могут стать причиной госпитализаций по поводу переломов после падений, связаны с развитием острой почечной недостаточности и тяжелых сердечно-сосудистых катастроф с высокой летальностью. Возраст пациентов был назван достоверным предиктором гипогликемии, требующей медицинской помощи, в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором было показано повышение ее риска на 3 % с каждым дополнительным годом жизни (р < 0,0001) [10].
Данные, полученные в исследованиях VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) и ACCORD по оценке интенсивных и стандартных режимов терапии СД2, обращают особое внимание на необходимость избегать гипогликемии в ходе терапии [11]. В исследовании VADT показано, что тяжелый эпизод гипогликемии значительно повышал риск сердечно-сосудистой смертности в течение 3-месячной терапии. В исследовании ACCORD не было установлено разницы между показателями смертности в группах интенсивной и традиционной терапии. При этом частота тяжелых гипогликемий оказалась связанной с достоверным ростом смертности независимо от интенсивности проводимой терапии [11].
Данные исследования когорты, включившей 16 тыс. пациентов с СД2 из Северной Калифорнии, показали, что у пожилых пациентов наличие в анамнезе 3 тяжелых эпизодов гипогликемии достоверно повышает риск развития деменции [12].
Таким образом, при лечении пожилых пациентов с СД2 всегда необходимо помнить о том, что для них гипогликемии связаны с высоким риском развития тяжелых осложнений.
Высокая распространенность микро- и макрососудистых осложнений и повышенный риск функциональных расстройств, включая когнитивные нарушения, у пожилых пациентов с сД2
СД2 ассоциируется с прогрессирующим развитием микро- и макрососудистых осложнений, распространенность которых повышается с возрастом [4–7], остается основной причиной смертности и снижения ожидаемой продолжительности жизни у пожилых пациентов [3]. Однако кроме традиционных поздних осложнений диабета, которые широко распространены у пожилых пациентов, в этой популяции наблюдается повышение риска развития других не менее тяжелых клинических синдромов, таких как функциональные расстройства, физическая ограниченность, падения, переломы, когнитивные нарушения и депрессии [3]. Функциональные расстройства характеризуются трудностями при выполнении рутинной физической работы, что значительно влияет на результат лечения и качество жизни пациентов [3, 4]. С возрастом пациенты с СД2 имеют более высокий риск развития нарушения когнитивных функций. В исследовании M. Munshi и соавт. [20] показано, что каждый третий пациент с СД2 старше 70 лет страдает нарушением интеллекта. Депрессии также часто сопровождают течение СД2 и могут усиливать проявления когнитивного диссонанса, особенно при неудовлетворительном метаболическом контроле [5, 20].
Гетерогенность диабета. необходимость подбора целей терапии в соответствии с функциональным статусом
Популяция пожилых больных СД2 представляет собой гетерогенную группу по длительности диабета, ожидаемой продолжительности жизни, наличию сопутствующих заболеваний. Цели терапии у них могут значительно различаться, например у пациентов с длительно текущим диабетом и множеством сопутствующих заболеваний в сравнении с больными с недавно развившимся СД2 и имеющими в целом сохранное состояние здоровья [5, 12].
В настоящее время уже доказано, что ранняя интенсивная терапия со строгими целями контроля обеспечивает в дальнейшем т. н. эффект метаболической памяти. Это показано в отчете по 10-летнему наблюдению когорты пациентов после завершения исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). У пожилых пациентов с недавно выявленным СД2 более строгие цели контроля обеспечивали больше преимуществ, в т. ч. и улучшение когнитивной функции [10], а также общего состояния здоровья. При этом для больных с длительным течением диабета рационален более щадящий подход при выборе целей гликемического контроля. В настоящее время Европейское сообщество по контролю пожилых пациентов с диабетом рекомендует гибкие цели терапии – уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) до 8 % с особым акцентом на качестве их жизни, снижением до минимума риска гипогликемий и других побочных эффектов терапии.
Терапия с использованием инкретиновых препаратов у пожилых пациентов с сД2
Инкретины – ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) – являются гормонами короткого действия, секретируемыми в кишечнике в ответ на прием пищи. Они обеспечивают первую фазу инсулиновой секреции и координируют функцию островковых клеток. Особое значение имеет способность инкретинов контролировать секрецию глюкагона α-клетками, а также доказанная в экспериментах возможность подавлять апоптоз и сохранять функцию β-клеток [13].
Терапия, основанная на инкретинах (ингибиторах ДПП-4 и аналогах ГПП-1), обеспечивает глюкозо-чувствительную модуляцию секреции инсулина и глюкагона. Это сводит к минимуму риск развития гипогликемий и поддерживает гликемический контроль в физиологических пределах в отличие от использования производных сульфонилмочевины и глинидов. Такие возможности представляют особый интерес при лечении пожилых пациентов с СД2 [13, 14].
В отличие от агонистов рецепторов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 принимаются перорально. Они усиливают и продлевают действие эндогенных инкретинов в физиологических концентрациях. Терапия ингибиторами ДПП-4 связана с минимальным риском гипогликемий и не вызывает повышения массы тела [13–15]. В отличие от аналогов ГПП-1 ингибиторы ДПП-4 не замедляют скорость опорожнения желудка, не вызывая побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В настоящее время в терапии СД2 применяются следующие ингибиторы ДПП-4: вилдаглиптин (Галвус), ситаглиптин (Янувия) и саксаглиптин (Онглиза). Еще несколько ингибиторов находится в стадии разработки (алоглиптин, линаглиптин и др.). Вилдаглиптин в настоящее время применяется в 75 странах мира.
Данные по фармакокинетике вилдаглиптина показали, что возраст пациента не влияет на его свойства и параметры выведения из организма [13]. Вилдаглиптин распадается путем гидролиза на фармакологически неактивные метаболиты. Первичным путем выведения являются почки: 85 % введенной дозы выводится с мочой в виде неактивных компонентов [13, 14]. В настоящее время вилдаглиптин не разрешен к применению пациентами со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин, при этом не требуется коррекции дозы, если СКФ выше этого уровня. В настоящее время проводится два крупных клинических исследования с целью оценки долгосрочной безопасности вилдаглиптина для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Препарат не метаболизируется через систему цитохромов (CYP450) и не вступает в лекарственное взаимодействие с препаратами, которые наиболее часто применяются в терапии пожилых пациентов [14]. Кроме того, вилдаглиптин не связывается с белками плазмы крови, что также снижает риск межлекарственного взаимодействия [13].
Клинические данные по применению вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов с сД2
Широкомасштабная программа клинических исследований вилдаглиптина предусматривала оценку терапии пожилых пациентов с СД2. Это позволило провести расширенный анализ в группе больных старше 65 лет (374 человека) и старше 75 лет (1890 человек) Все пациенты исходно имели факторы сердечно-сосудистого риска и многочисленные сопутствующие заболевания, по поводу которых проводилась интенсивная медикаментозная терапия. Подгруппа пожилых пациентов отличалась более низкими значениями HbA1c, глюкозы крови натощак (ГКН) и массой тела в сравнении с более молодыми пациентами. Терапия вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) в течение 24 недель привела к достоверному улучшению гликемического контроля со снижением уровней HbA1c и ГКН как у лиц старше 75 лет (на 1,2 % и 1,5 ммоль/л соответственно), так и у более молодых пациентов (на 0,9 % и 1,1 ммоль/л) [16].
Кроме того, это улучшение углеводного обмена сопровождалось небольшим снижением массы тела (на 0,9 кгу пациентов старше 75 лет и на 0,2 кг у лиц моложе 75 лет).
Терапия хорошо переносилась всеми пациентами и не сопровождалась выраженными побочными явлениями. У пациентов старше 75 лет с легкой степенью почечной недостаточности не отмечено повышения частоты побочных эффектов терапии в сравнении с аналогичной группой больных моложе 75 лет и без нарушения функции почек. В группе пациентов старше 75 лет практически не было подтвержденных эпизодов гипогликемии (0,8 %), как и в группе больных до 75 лет (0 %; см. таблицу). Полученные данные позволили получить разрешение на применение вилдаглиптина в популяции пожилых пациентов.
Таблица. Частота гипогликемий на монотерапии вилдаглиптином и в комбинациис другими пероральными сахароснижающими препаратами.
Представленные выше данные были подтверждены в рандомизированных двойных слепых исследованиях, сравнивавших терапию вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) или метформином (1500 мг/сут), проведенную в течение 6 месяцев 335 пациентам с СД2 старше 65 лет, ранее не получавшим лечения [15]. Средний возраст пациентов составлял 71 год (65–93 года), исходный уровень HbA1c – 7,7 %, индекс массы тела – 29,6 кг/м2. Из числа участников исследования 92 % пациентов получали сопутствующую терапию, 50 % – имели легкую степень почечной недостаточности (СКФ-50–80 мл/мин/1,73 м2). Через 6 месяцев лечения терапии уровень HbA1c приблизительно в одинаковой степени снизился на фоне терапии вилдаглиптином (на 0,64 %) и метформином (на 0,75 %). Средние значения HbA1c через 6 месяцев составили 7,1 и 7,0 % на терапии вилдаглиптином и метформином соответственно. Несмотря на улучшение контроля СД2 не было зарегистрировано ни одного эпизода гипогликемии в группе терапии вилдаглиптином и только 2 (1,2 %) эпизода в группе метформина. Лечение вилдаглиптином сопровождалось меньшей частотой нежелательных явлений (44,3 против 50,3 %) и случаев отмены терапии (4,2 против 7,9 %) в сравнении с метформином. В основном случаи отмены терапии были связаны с желудочно-кишечными побочными эффектами (частота диареи составила 3,0 % на вилдаглиптине и 24,3 % на метформине).
Недавно были опубликованы результаты еще одной работы по оценке терапии вилдаглиптином пациентов с СД2 в возрасте старше 75 лет [21]. Результаты этого анализа продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость вилдаглиптина пациентами, возраст которых составлял в среднем 77 лет. Эти больные имели меньшую степень ожирения в сравнении с более молодыми (индекс массы тела – 29,4 и 31,5 кг/м2 соответственно) и более высокую частоту сопутствующих заболеваний (у 30 % в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, у 70 % – почечная недостаточность). Терапия вилдаглиптином обеспечила снижение уровня HbA1c на 0,9 % (исходно 8,3 %) в монотерапии и на 1,1 % (исходно 8,5 %) в комбинации с метформином. Такое улучшение оказалось сравнимым с динамикой гликемии у пациентов моложе 75 лет. Не было зарегистрировано ни одного гипогликемического эпизода. Общая частота нежелательных явлений и частота серьезных нежелательных явлений оказались низкими и сравнимыми в группе пациентов старше и моложе 75 лет.
Данные о минимальном риске гипогликемий среди пожилых пациентов, получавших терапию вилдаглиптином, подтвердились и в другом исследовании, в котором участвовали больные старше 65 лет (144 человека) с небольшой длительностью СД2 (исходный средний уровень HbA1c = 6,7%). В течение двух лет терапии (год наблюдения и год расширенного наблюдения) ни один пациент из группы вилдаглиптина не отметил эпизодов гипогликемии, несмотря на улучшение гликемического контроля в сравнении с плацебо (достоверная разница в уровне HbA1c через 2 года терапии составила 0,5 %) [17].
Еще одно исследование по добавлению вилдаглиптина к терапии инсулином включило 296 пациентов с СД2, треть из которых была старше 65 лет (средний возраст – 71 год) [18]. Длительность заболевания составляла 18 лет, из которых последние 7 лет больные получали инсулин (средняя доза – 66 ЕД/сут, исходный уровень HbA1c = 8,4 %). Через 6 месяцев терапии в группе пожилых пациентов уровень HbA1c снизился на 0,7 % от исходного (р < 0,001 в сравнении с плацебо), причем добавление вилдаглиптина сопровождалось уменьшением частоты гипогликемий в сравнении с плацебо: у 13 % пациентов группы вилдаглиптин + инсулин в сравнении с 26 % из группы плацебо + инсулин [18]. В двойном слепом периоде расширенного наблюдения уровень HbA1c снизился на 0,9 % от исходного после года терапии вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки; рис. 1) [19].
Исследование эффективности комбинации вилдаглиптин + метформин в сравнении с комбинацией глимепирид + метформин показало 10-кратное снижение риска гипогликемий в подгруппе из 172 пациентов с СД2 в возрасте 65 лет [19]. Через год наблюдения улучшение гликемического контроля отмечено при обеих вариантах терапии. Но при этом общая частота гипогликемий составила 1,4 % в группе вилдаглиптина против 15,6 % в группе глимепирида. Преимущество вилдаглиптина было подтверждено через год расширенного наблюдения: у пожилых пациентов частота гипогликемий при его применении составила 2,1 против 17,5 % на фоне терапии глимепиридом (р < 0,001; рис. 2).
Низкую частоту гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином можно объяснить улучшением контррегуляции секреции инсулина. Опубликованы данные о том, что в условиях гиперинсулинемического гипогликемического клэмпа вилдаглиптин достоверно повышает уровень глюкагона в сравнении с плацебо (на 38 %), улучшая таким образом чувствительность и ответ β-клеток на стимуляцию в состоянии гипогликемии [14].
Заключение
Пожилые пациенты с СД2 наиболее подвержены негативному влиянию гипогликемий. У них значительно снижена способность распознавать наступающую гипогликемию, что приводит к более тяжелым и длительным ее эпизодам с выраженными осложнениями. Исследования с участием пожилых пациентов с СД2 показали, что использование ингибиторов ДПП-4 имеет преимущества в терапии этой когорты больных. Ингибиторы ДПП-4 обеспечивают физиологическое усиление инкретиновой активности, хорошо переносятся и оказывают выраженное сахароснижающее действие. К числу основных положительных свойств ингибиторов ДПП-4 относятся низкая частота гипогликемий и нейтральный эффект на массу тела, что имеет особое значение в терапии пожилых пациентов с СД2. Показана высокая клиническая эффективность терапии вилдаглиптином в популяции больных СД2 старше 75 лет.
Информация об авторе:
Анциферов Михаил Борисович – доктор медицинских наук, профессор, главный врач
Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы.
E-mail: antsiferov@rambler.ru
