Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа сегодня. Есть ли перспективы?

В настоящее время население Земли составляет 7 млрд человек, из которых 366 млн больны сахарным диабетом (СД). По прогнозам Всемирной организации здравоохранения 2000 г. предпола­галось, что к 2025 г. число больных СД увеличится до 380 млн человек. Далее был опубликован новый про­гноз, согласно которому к 2030 г. в мире будет насчитываться 552 млн человек, страдающих СД. Кроме этого предполагается, что более чем на 50 % по сравнению с 2000 г. увеличится и число лиц с предиабетом. Это ставит перед здравоохранением ряд важных социальных, финансовых, а не толь­ко научных и медицинских задач. Для врачей безусловно главными остаются вопросы: когда начать медикаментоз­ное лечение, каким препаратом, как титровать дозы, когда переходить к комбинированной терапии и чего ожи­дать с точки зрения развития ослож­нений?

В настоящее время накоплен огром­ный опыт эффективного лечения СД, что позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов как в крат­косрочной, так и в долгосрочной пер­спективе. Создание соответствующих руководств и методических указаний служит одним из путей решения дан­ной проблемы. В последние годы был опубликован ряд подобных докумен­тов, в т. ч. международных, нацио­нальных и локальных, однако в боль­шинстве из них не учтены новейшие строгие методические требования к идентификации и анализу получаемых данных.

Необходимо рассмотреть по крайней мере три вопроса. Во-первых, какие уровни показателей углеводного обме­на эффективны и вместе с тем безо­пасны для больных СД? Во-вторых, какие из гипогликемизирующих пре­паратов, включая препараты инсулина, предпочтительны и какие в некоторых случаях противопоказаны? В-третьих, насколько интенсивно следует доби­ваться целевых значений гликемии у больных СД с ишемической болезнью сердца, особенно с острым коронар­ным синдромом и другими сосудисты­ми осложнениями.

Первым исследованием по контро­лю диабета и его осложнений у лиц с впервые выявленным СД 1 типа было DCCT (Diabetes Control and Complications Trial, 1993). Его резуль­таты убедительно свидетельствуют, что строгий и постоянный контроль глике­мии (средний уровень гликированного гемоглобина [HbA1c] ~7 % в течение 6,5 лет) является основой профилактики развития и прогрессирования микро­сосудистых осложнений [1].

Результаты Британского проспек­тивного двадцатилетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа (СД2) пока­зали, что тактика интенсивного кон­троля уровня гликемии, результатом которой стало снижение уровня НbА1с в среднем на 0,9 % (с 7,9 до 7,0 %) при длительности наблюдения до 10 лет, привела к снижению риска развития следующих осложнений [2]:

- любого осложнения или смерти, свя­занных с СД2, на 12 % (р = 0,029);

- микроангиопатий на 25 % (р = 0,0099);

- инфаркта миокарда (ИМ) на 16 % (р = 0,052);

- диабетической катаракты, тре­бующей экстракции, на 24 % (р = 0,046);

- ретинопатии в течение 12 лет на 21 % (р = 0,015);

- альбуминурии в течение 12 лет на 33 % (р = 0,000054).

Дополнительный анализ результатов UKPDS (были включены 3642 пациен­та с СД2 из 22 клиник Великобритании) показал, что при снижении уровня HbA1c на 1 % риск развития фаталь­ного и нефатального ИМ снижался на 14 %, а фатального и нефатального инсульта – на 12 %. Это указывает на общее снижение риска макрососуди­стых осложнений при использовании интенсивной терапии.

Результаты этих двух фундаменталь­ных исследований убедительно дока­зали преимущество интенсивного кон­троля гликемии у больных СД в про­филактике развития и прогрессиро­вания микрососудистых осложнений: диабетической ретинопатии, нефро- и невропатии.

После завершения основного этапа исследования UKPDS в 1997 г. боль­ные, участвовавшие в исследовании, продолжили наблюдение у врачей общей практики. При этом и врачи, и пациенты были ориентированы на поддержание максимально близких к нормальным показателям углеводно­го обмена и артериального давления. В ходе наблюдения 1 раз в год больные проходили клиническое обследование. К 2007 г. были получены и сумми­рованы данные о 1525 пациентах [3]. Уровень общей смертности через 10 дополнительных лет составил 44 %, ведущими причинами летальных исхо­дов стали сердечно-сосудистые (ССЗ; 51,5 %) и онкологические (24,2 %) заболевания (рис.1).

Рис. 1. Смертность в UKPDS

Преимущества в отношении HbA1с, которые были достигнуты пациента­ми, получавшими интенсифициро­ванную терапию, нивелировались в течение первого года после оконча­ния рандомизированного исследова­ния. Несмотря на это, спустя 10 лет после завершения периода интенсив­ного наблюдения у больных, составив­ших группу строгого гликемического контроля, риск развития связанных с диабетом исходов и частота развития микроангиопатий оставались клини­чески более низкими, чем у пациентов, ранее получавших традиционную тера­пию. Кроме того, с течением времени у больных, ориентированных на дости­жение оптимальных показателей угле­водного обмена, было выявлено досто­верное снижение риска развития ИМ на 15 % (р = 0,01) и смерти от любых причин на 13 % (р = 0,007). Оказалось, что хороший контроль гликемии в пер­вые годы заболевания сохраняет свое значение и через многие годы.

На основании полученных данных были сформулированы два понятия – консервативная (стандартная) и интен­сивная (агрессивная) стратегии лече­ния СД2. Консервативная стратегия предусматривает монотерапию диетой или в случае необходимости добавле­нием пероральных препаратов в тече­ние первого года. Ее главной целью является ликвидация острых симпто­мов заболевания.

Интенсивная терапия – это агрес­сивная терапевтическая стратегия медикаментозного вмешательства немедленно после установления диа­гноза СД2. Главной целью интенсив­ной терапии является быстрое сни­жение уровней глюкозы и HbA1c до необходимого уровня, чтобы снизить до минимума риск как острых, так и хронических осложнений.

В 2008 г. завершились два круп­нейших многоцентровых рандоми­зированных исследования: АССORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron Modified Control Evaluation) и VADT (the Veteran Affairs Diabetes Trial) [4, 5]. Их целью была оценка влияния различных терапевти­ческих стратегий на развитие сердечно­сосудистых осложнений и смертности у больных СД2 с большой длительно­стью заболевания. При этом целевым параметром, определяющим интен­сивную тактику лечения, был уровень HbA1c менее 6,0 (ACCORD) и менее 6,5 % (ADVANCE).

Исследование ACCORD включало 10 251 пациента с СД2 и исходным уровнем HbA1c ≥ 7,5 %, высоким риском развития ССЗ (35 % больных уже имели их в начале исследования) с длительностью заболевания в сред­нем около 10 лет. Целью исследования было изучить, способно ли интенсив­ное лечение, направленное на сниже­ние уровня HbA1c ниже 6,0 % (интен­сивное лечение), уменьшить частоту и риск развития ССЗ по сравнению с уровнями HbA1с в пределах 7,0–7,9 % (стандартное лечение)? Первичный исход определялся как комплекс всех основных сердечно-сосудистых ослож­нений (нефатальный ИМ, нефаталь­ный инсульт или смерть от сердечно­сосудистых причин). В группе интен­сивного контроля пациенты получали один или несколько стимуляторов секреции инсулина, в основном глиме­пирид (78,2 %). Наблюдение за паци­ентами в течение 3,5 лет выявило, что смерть от любых причин наблюдалась в группе интенсивной терапии значи­тельно чаще, чем в контрольной груп­пе стандартного лечения: 1,41 против 1,14 %/год (относительный риск [ОР] = 1,22, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,01–1,46; p = 0,04). В связи с этим гипогликемизирующая часть исследования была завершена и все больные были переведены в группу стандартного контроля гликемии. В конце периода наблюдения сред­ние величины HbA1c составили 6,5 % в группе интенсивного контроля и 7,3 % в группе стандартного лечения.

Гипогликемия, требовавшая оказа­ния медицинской помощи, и прибавка массы тела более 10 кг наблюдались значительно чаще в группе интенсив­ного лечения (16,2 %), чем в контроль­ной группе стандартной терапии (5,1 %; р < 0,001).

Был сделан вывод, что интен­сивное снижение уровня глюкозы может быть опасным для пациентов с СД2 и высоким риском сердечно­сосудистых осложнений. В исследова­нии ACCORD не было показано суще­ственного уменьшения риска значи­мых сердечно-сосудистых осложнений при интенсивной терапии. В послед­них сообщениях по оценке результатов ACCORD причина повышения смерт­ности остается по-прежнему недоста­точно ясной, поскольку анализ показал отсутствие четкой связи увеличения смертности с частотой гипогликемии, уровнем HbA1с, применением тиазоли­диндионов.

Сахароснижающая ветвь исследова­ния ADVANCE изучала интенсивную стратегию гликемического контроля, основанную на применении гликла­зида (Диабетона МВ – модифициро­ванного высвобождения) по сравне­нию со стандартной терапией боль­ных СД2 с высоким риском развития ССЗ. Пациенты были распределены в группы плацебо или периндоприла и индапамида для снижения артериаль­ного давления и для интенсивного (n = 5571) или стандартного (n = 5569) контроля уровня глюкозы крови. Для интенсивного контроля уровня глюко­зы использовался гликлазид МВ в соче­тании с другими препаратами, которые по усмотрению врача требовались для достижения величин HbA1с от 6,5 % и ниже. Стандартный контроль уров­ня глюкозы подразумевал достижение целевого уровня HbA1с в соответствии с местными рекомендациями по лече­нию СД. Первичной конечной точкой являлись нефатальный инсульт, нефа­тальный ИМ или сердечно-сосудистая смерть. Комплекс микрососудистых осложнений составляла вновь возник­шая или усугубившаяся нефропатия или ретинопатия. Стабильные средние уровни HbA1c – 6,4 и 7,5 % – были достигнуты в группе интенсивно­го лечения и в контрольной группе стандартного лечения соответственно через год и сохранялись в течение всего периода наблюдения.

В исследовании ADVANCE в группе интенсивного гликемического контро­ля изучали последовательную стра­тегию, основанную на применении Диабетона МВ:

- Диабетон МВ – титрование до максимально необходимой дозы (до 120 мг);

- добавление других перораль­ных сахароснижающих препаратов (ПССП);

- добавление продленного инсу­лина;

- назначение мультиинъекцион­ной инсулинотерапии.

Выбор Диабетона МВ в качестве основы интенсивной терапии в иссле­довании ADVANCE был определен уже известными свойствами данного препарата. Во-первых, его оригиналь­ная молекула и инновационная струк­тура делают возможным эффективное 24-часовое действие при однократном приеме во время завтрака. Во-вторых, доказанный эффективный и долго­срочный гликемический контроль. В-третьих, отличная переносимость даже в высоких дозах. И в-четвертых, присущие Диабетону МВ антиокси­дантные свойства, способность улуч­шать эндотелиальную функцию, что обеспечивает прямую сосудистую защиту. Наблюдение за включенны­ми пациентами продолжалось 5 лет. Структура сахароснижающей терапии в обоих группах к концу наблюдения представлена в табл. 1.

Таблица 1. Исследование ADVANCE: структура сахароснижающей терапии в группах сравнения к концу наблюдения

Через 5 лет наблюдения между группами были достигнуты достоверные различия: средние значения НbА1с составили 6,5 против 7,3 % в группах интенсивного и стандартного лечения соответственно (p < 0,001).

Помимо этого в группе интенсивно­го контроля гликемии отмечено досто­верное снижение следующих показа­телей:

- основных микро- и макрососудистых осложнений на 10 % (p = 0,013);

- микрососудистых осложнений на 14 % (p = 0,01);

- микроальбуминурии на 9 % (p = 0,018);

- макроальбуминурии на 30 % (p < 0,001);

- развития новых случаев нефропа­тии и ее прогрессирования на 21 % (p = 0,006).

Была отмечена тенденция снижения сердечно-сосудистой смертности на 12 % (p = 0,12).

Итак, стратегия интенсивной тера­пии, основанная на Диабетоне МВ, в исследовании ADVANCE оказалась более перспективной и безопасной. В результате интенсивного и посте­пенного достижения контроля уровня глюкозы наблюдалось существенное снижение частоты микрососудистых осложнений по сравнению со стан­дартным лечением. Интенсивный контроль гликемии приводил к досто­верному снижению риска развития и прогрессирования нефропатии на 21 % (р = 0,006), а также проявления микро­альбуминурии, которая является мар­кером высокого сердечно-сосудистого риска и дисфункции эндотелия, на 30 % (р < 0,001). Интенсивный кон­троль гликемии по сравнению со стандартным контролем ассоцииро­вался со снижением относительного риска комбинированной конечной точки, включающей макро- и микро­сосудистые осложнения, на 10 % (р = 0,01). По сравнению с контроль­ной группой стандартного лечения в группе интенсивной терапии не было отмечено существенного снижения риска макрососудистых осложне­ний: отмечена тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности на 12 % (р = 0,12). Интенсивный контроль глюкозы, определявшийся по уровням HbA_1с, не оказал статистически значи­мого влияния на смерть от сердечно­сосудистых причин и от любых других причин.

Учитывая результаты исследований ADVANCE, ACCORD, VADT, UKPDS, Американская диабетологическая ассоциация (ADA – American Diabetes Association) совместно с экспертами Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD – European Association for the Study of Diabetes) опубликовала новый вариант реко­мендаций: Консенсус (Согласованный алгоритм, рис. 2) по ведению гипергли­кемии при СД2 (начальная и дополни­тельная терапия) [6].

Рис. 2. Согласованный алгоритм по ведению гипергликемии при СД2 ADA/EASD

Согласно Консенсусу ADA и EASD эффективным и безопасным следует признать уровень HbA1с < 7 %, при этом необходимо особо подчеркнуть, что целевые значения HbA1с должны быть индивидуализироваными. Для кон­кретного пациента следует стремиться к снижению уровня HbA1с как можно ближе к норме (около 6 %), по возмож­ности избегая значимой гипогликемии. Указанием к усилению терапии являет­ся повышение уровня HbA1с ≥ 7 %.

В ряде случаев целесообразно уста­новление менее строгих целевых уров­ней HbA1с:

- пациентов с тяжелой гипогликеми­ей в анамнезе;

- пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни;

- детей и лиц пожилого возраста;

- пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболева­ниями.

В 2009 г. группой экспертов был пред­ложен согласованный алгоритм терапии СД2 [7]. Данный алгоритм был под­вергнут критике многими специалиста­ми, но он имеет и рациональное зерно. Необходимо подчеркнуть, что если уровень HbA1с у молодых больных СД без выраженных сердечно-сосудистых осложнений должен составлять менее 7 %, то для лиц с тяжелой патологией сердца и сосудов этот уровень может быть выше и составлять менее 8 %.

Принимая во внимание недостатки алгоритма ADA/EASD 2009 г. (отсутствие персонифицированного подхода к лечению пациентов; не учитывается исходный уровень HbA1с при назна­чении стартовой терапии; ограничен выбор сахароснижающей терапии в дебюте заболевания; высокая интен­сификация терапии в дебюте заболе­вания каждые 2–3 месяца; не опреде­лено место препаратов инкретиново­го ряда) совет экспертов Российской Ассоциации эндокринологов (РАЭ) представил для обсуждения Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2, взяв за основу модель алгоритма ААСЕ/ АСЕ 2010 г. [8].

В представленном проекте алгорит­ма РАЭ (рис. 3) главный акцент сделан на индивидуальном подходе к лечению пациента, безопасности и эффектив­ности лечения [9, 10]. По мнению экс­пертов РАЭ, эти параметры являются гораздо более важными, чем стои­мость препарата или длительность его использования в клинической прак­тике.

Рис. 3. Алгорим РАЭ

При выборе индивидуального целе­вого уровня HbA1с в первую очередь следует учитывать:

- возраст пациента;

- ожидаемую продолжительность жизни;

- наличие тяжелых осложнений;

- риск развития тяжелых гипоглике­мий.

Предлагаются следующие целевые значения гликемического контроля: В отсутствие тяжелых осложнений/ низком риске тяжелых гипогликемий:

- возраст ≤ 6,5 %;

- возраст ≤ 7,0 %;

- пожилой возраст (или ожидаемая продолжительность жизни < 5 лет): ≤ 7,5 %.

При наличии тяжелых осложнений/высоком риске тяжелых гипоглике­мий:

- возраст ≤ 7,0 %;

- возраст ≤ 7,5 %;

- возраст (или ожидаемая продолжительность жизни < 5 лет) ≤ 8,0 %.

Согласно представленному консенсусу, при выборе стартовой сахаро­снижающей терапии следует учиты­вать исходный уровень HbA_1с. При этом препаратами первого ряда для начала лечения при уровне HbA_1с 6,5– 7,5 % являются метформин, ингибито­ры дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), агонисты рецепторов глюкагонопо­добного пептида-1 (ГПП-1). В каче­стве альтернативных препаратов для начала лечения могут быть исполь­зованы ПСМ, глиниды, тиазолидин­дионы, ингибиторы α-глюкозидазы. ПСМ не рекомендуются в качестве применения препаратов первого ряда при исходном HbA1с 6,5–7,5 % в связи с наличием таких побочных эффек­тов, как увеличение риска развития гипогликемий и прибавка массы тела. Назначение этих препаратов может быть оправданно только в отсутствие избыточной массы тела или ожирения (что свидетельствует в пользу снижен­ной секреции инсулина у конкретного пациента), при наличии непереноси­мости или противопоказаний к при­менению препаратов с низким риском гипогликемии. Из препаратов ПСМ предпочтительно применение гликла­зида МВ или глимепирида. Препарат глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового ПССП, посколь­ку ассоциирован с наиболее высоким риском гипогликемий.

При исходном уровне HbA1с 7,6–9,0 % сразу с момента диагностики СД2 целе­сообразно назначение комбинации двух ПССП, воздействующих на раз­ные механизмы развития заболевания: инсулинорезистентность и секрецию инсулина. К наиболее рациональным комбинациям относятся сочетание метформина и препаратов, стимули­рующих секрецию инсулина: ингиби­торов ДПП-4, агонистов ГПП-1, ПСМ или глинидов. Для пациентов с выра­женной декомпенсацией углеводного обмена (при HbA1с более 8,5 %) пред­почтение отдается комбинации мет­формина с ПСМ или с инсулином.

При исходном уровне HbA1с более 9,0 % лечение СД2 должно начи­наться с инсулинотерапии. Режимы инсулинотерапии могут быть различ­ными, в т. ч. возможны комбинации инсулина продленного действия с ПССП, в т. ч. и с ПСМ. Если в течение 6 месяцев инсулинотерапии достиг­нуты индивидуальные цели гликеми­ческого контроля или уровень HbA1с снизился более чем на 1,5 %, в этом случае возможен переход на комбина­цию двух или трех ПССП с отменой инсулина.

Согласно современным взглядам, при недостаточной эффективности монотерапии исходным (выбранным врачом для начала терапии) препара­том рекомендуется незамедлительно, но в соответствии с указанными сро­ками переходить на комбинированную терапию. Выбор препаратов достаточ­но широкий, но каждая из групп имеет свои показания и противопоказания. Комбинированная терапия несколь­кими препаратами также имеет свои правила [10]. Имеются целесообраз­ные и нецелесообразные комбинации препаратов (рис. 4).

Рис. 4. Рациональные комбинации сахароснижающих препаратов

К нерациональным и/или неразре­шенным к применению комбинациям относятся:

- ПСМ + глинид;

- аналог ГПП-1 и ингибитор ДПП-4;

- два ПСМ;

- тиазолидиндион + инсулин;

- аналог ГПП-1 или ингибитор ДПП-4+ глинид;

- инсулин короткого действия + ана­лог ГПП-1 или ингибитор ДПП-4, или глинид, или ПСМ.

Одной из главных проблем, кото­рые продолжают обсуждаться в связи с предложенными алгоритмами, являет­ся вопрос о приоритете и месте тех или иных сахароснижающих препаратов в терапии СД2. Это в определенной мере связано с появлением новых групп пре­паратов, в частности инкретинов.

ПСМ используются для лечения СД2 уже более 50 лет. Современные препа­раты относятся ко 2-му поколению и отличаются от 1-го прежде всего мень­шими дозировками (в 100 раз) и, соот­ветственно, меньшей токсичностью. Характеристика препаратов представ­лена в табл. 2.

Таблица 2. Современные препараты сулфонилмочевины

Сахароснижающий эффект ПСМ обусловлен стимуляцией секреции инсулина. ПСМ эффективны, только когда имеется достаточное количество функционально активных β-клеток. Их стимулирующее влияние на секре­цию и высвобождение инсулина уси­ливаются в присутствии глюкозы.

Механизм секреции инсулина под влиянием глюкозы стал понятен после установления роли АТФ-зависимых калиевых каналов (К_АТФ -каналы). Эти каналы, расположенные на мембране β-клеток, непосредственно участвуют в процессе секреции инсулина (рис. 5). ПСМ действуют посредством связы­вания К_АТФ -каналами на поверхно­сти β-клеток, что приводит к секреции инсулина [11]. Все К_АТФ -каналы состо­ят из двух субъединиц: каналообра­зующей – Kir6,2, одинаковой во всех тканях, и различающихся регулятор­ных субъединиц: SUR1 – в β-клетке, SUR2A – в кардиомиоците и SUR2B – в гладких мышцах.

Рис. 5. Механизм стимуляции секреции инсулина

В миокарде активация К_АТФ-каналов во время ишемии способствует умень­шению повреждения мышцы. Данный феномен называют ишемическим прекондиционированием. В норме К_АТФ -каналы кардиомиоцита закрыты.

В условиях ишемии происходит приот­крытие калиевых каналов и ионы калия выходят из клетки [12]. Увеличивается электрический потенциал мембраны и ограничивается приток ионов кальция. Наступает расслабление мышц. Это приводит к более экономному расходо­ванию высокоэнергетических фосфа­тов кардиомиоцитами в условиях ише­мии. Физиологический смысл данного процесса состоит в том, что в условиях ишемии сердце самостоятельно себя защищает от инфаркта. Блокада К_АТФ -­каналов сердца может стать пагубной для миокарда в состоянии ишемии за счет подавления ишемической пред­подготовки. Ряд препаратов ПСМ (глибенкламид и толбутамид) связы­ваются с К_АТФ -каналами как β-клеток, так и кардиомиоцитов. По этой причи­не состояние прекондиционирования при их применении не развивается, т. е. физиологическая защита миокар­да от ишемии блокируется. Поэтому лицам, имеющим исходно патологию сердца, предпочтительнее назначать сахароснижающие препараты, селек­тивно взаимодействующие только с калиевыми каналами β-клеток.

Селективность по отношению к рецепторам сульфонилмочевины в β-клетке и индифферентность к ним в кардиомиоцитах и гладких мышцах сосудов доказаны только для Диабетона МВ [13]. В последние годы опублико­ван ряд клинических работ, подтверж­дающих безопасность этого препарата по сравнению с другими ПССП.

Популяционное исследование по типу “случай–контроль” включало 6636 больных, впервые госпитализиро­ванных в связи с острым ИМ в пери­од с 1994 по 2002 г. в Дании. Целью исследования явилась оценка риска развития острого ИМ и смертности от него, в т. ч. в зависимости от предше­ствующей сахароснижающей терапии. Данные были получены из националь­ного регистра The Hospital Discharge Registry (HDR) of North Jutland Country, Denmark. В качестве контроля проана­лизированы истории болезни 66 839 пациентов соответствующего возраста и пола, имевших факторы риска раз­вития ИМ [14]. После анализа всех данных показано, что применение любого сахароснижающего препара­та ассоциируется с риском развития ИМ. Для пациентов, принимавших в течение минимум 90 дней перед госпи­тализацией т. н. старые ПСМ (гли­бенкламид, хлорпропамид, глипизид), скорректированный относительный риск развития ИМ составил 2,07 (95 % ДИ – 1,81–2,37) и был достоверно выше, чем для новых ПСМ (OР = 1,36; 95 % ДИ 1,01–1,84; p = 0,01). Риск раз­вития ИМ у пациентов, получавших инсулин, был выше, чем у получавших ПССП (p < 0,005). Риск развития ИМ при приеме препаратов, не относящих­ся к ПСМ (метформин – 78 % боль­ных, акарбоза – 19 %, репаглинид – 3 %), был такой же, как и при приеме новых ПСМ. Комбинация ПССП не ассоциировалась с риском развития ИМ. Вместе с тем отсутствие саха­роснижающей терапии больных СД2 соответствовало максимальному риску госпитализации в связи с ИМ. При анализе более длительной сахаросни­жающей терапии – в течение 180 дней до госпитализации – существенных различий получено не было (табл. 3).

Таблица 3. Риск развития ИМ у больных СД2 в зависимости от предшествующей в течение 90 дней сахароснижающей терапии

Гликлазид (Диабетон МВ) являет­ся строго селективным препаратом по отношению к β-клетке, нейтраль­ным по отношению к кардиомиоциту и гладкомышечным клеткам сосудов. Это обусловлено особенностями его химической структуры, т. е. отсут­ствием бензамидной группы, кото­рая обеспечивает связывание других ПСМ с рецепторами в миокарде [15, 16]. Доказано, что препарат обладает самостоятельными антиоксидантными свойствами, снижает апоптоз β-клеток, сохраняя их массу и обеспечивая более длительный период до назначения инсулина. Исследование ADVANCE подтвердило положительное влияние препарата на риск прогрессирования микро- и макрососудистых осложне­ний и сердечно-сосудистую смерт­ность. В многочисленных эксперимен­тальных и клинических исследованиях было доказано, что его использование безопасно для пациентов любого воз­раста и при наличии любых сосуди­стых осложнений.

Проведено сравнение двух ПСМ с высокой и низкой аффинностью к К_АТФ-каналам миокарда на метабо­лизм и размер ИМ на моделях СД2 у крыс. Изучали влияние терапевтиче­ских концентраций глибенкламида и гликлазида на размер инфаркта, функ­цию левого желудочка и содержание в миокарде гликогена, лактата и ала­нина до и после ишемии/реперфузии. Исследование проводили на изолиро­ванном сердце недиабетических крыc линий Wistar и диабетической Goto-Kakizaki. Размер ИМ был на 60 % боль­ше у крыс, леченных глибенкламидом, чем у нелеченых крыс или получавших гликлазид. Не было отмечено влия­ния глибенкламида или гликлазида на функцию левого желудочка или коро­нарный кровоток. Содержание глико­гена в миокарде снижалось при при­менении глибенкламида по сравнению с гликлазидом до и после ишемии и реперфузии, а содержание лактата повышалось. Содержание в миокарде аланина повышалось при добавлении глибенкламида по сравнению с гли­клазидом при реперфузии, а уровень глутамата не изменялся [17]. Было сде­лано заключение, что высокие резервы гликогена защищают от ишемическо­го повреждения и приводят к умень­шению площади инфаркта в сердце диабетических крыс. Глибенкламид­индуцированное ухудшение мито­хондриальных функций наблюдалось только у крыс с СД, глибенламид усиливал дефицит оксидативной спо­собности митохондрий, что обычно наблюдается при СД. Глибенкламид вызывал ухудшение митохондри­альных функций в результате повы­шения анаэробного метаболизма и ишемических разрушений миокарда при СД.

Хотелось бы затронуть еще один весьма актуальный сегодня вопрос: не вытеснят ли инкретины ПСМ? Думаем, что в обозримом будущем этого не случится, поскольку ПСМ хорошо изучены и их применение в клинической практике не сопряжено с трудностями, чего пока нельзя сказать об инкретинах. Кроме того, сравнивая механизмы действия ПСМ и инкрети­нов на β-клетки, вызывающие секре­цию инсулина, необходимо отметить, что они разные. Препараты связыва­ются с разными рецепторами и внутри­клеточно действуют разными путями. Поэтому можно предположить, что они не станут конкурентными у целого ряда больных.

Определенный интерес представля­ют результаты мета-анализа испанских и итальянских исследователей, опубли­кованные в 2011 г. [18]. Он был посвящен оценке эффективности ингибиторов ДПП-4 (вилдаглиптина, ситаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина) в дости­жении целевых значений HbA1с < 7 % у больных CД2 по сравнению с другими видами терапии. Был проведен элек­тронный анализ рандомизированных контолируемых исследований инги­биторов ДПП-4 до сентября 2010 г. Включались только исследования про­должительностью более 12 недель с числом больных более 30 и с известной долей пациентов, достигших значе­ний НbA1с< 7 %. В 43 исследованиях 10 467 пациентов получали ингиби­торы ДПП-4, 8634 – плацебо или дру­гой ПССП. Ингибиторы ДПП-4 (толь­ко в качестве монотерапии) по срав­нению с плацебо обеспечивали стати­стически значимое снижение уровня HbA1c до целевого значения 7 % у 40 % пациентов без увеличения массы тела и частоты гипогликемий.

При этом не выявлено различий по числу больных, достигших целевого уровня HbA1c, частоте гипогликемий, действию на прибавку массы тела при сравнении с метформином, ПСМ и тиазолидиндионами.

Таким образом, в настоящее время ПСМ остаются востребованными и наиболее хорошо изученными ПССП. Диабетон МВ, имеющий ряд дополни­тельных преимуществ, рекомендуется также в качестве средства профилак­тики для снижения риска микросо­судистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (ИМ, инсульт) осложнений у пациентов с СД2 путем интенсивного контроля гликемии (инструкция по применению, измене­ние № 4 от 12.02.2011).

В заключение хотелось бы привести слова Gaetano Crepaldi, написанные им в 2000 г., но не утратившие актуальности и через 10 лет: “Патофизиологические механизмы, лежащие в основе сахар­ного диабета, продолжают быть пред­метом дискуссии, однако очевидно, что это заболевание сопровождается количественными и качественны­ми нарушениями секреции инсули­на. Производные сульфонилмочеви­ны останутся в обозримом будущем противодиабетическими препаратами первого выбора”.