Применение нестероидных противовоспалительных средств в лечении болевых синдромов

Фундаментальным аспектом в проблеме боли является ее разделение на два типа: острую (длящуюся до 10 дней) и хро­ническую (продолжающуюся более 3 месяцев), механизмы развития кото­рых принципиально различаются. Это разделение определяет стратегию лече­ния боли.

Острая боль — это сенсорная реак­ция с последующим включением эмоционально-мотивационных вегета­тивных и других факторов при наруше­нии целостности организма. Развитие острой боли, как правило, связано с вполне определенными болевыми раз­дражениями поверхностных или глу­боких тканей, скелетных мышц и вну­тренних органов, нарушением функции гладкой мускулатуры. Длительность острой боли определяется временем восстановления поврежденных тканей и/или нарушенной функции гладких мышц.

Острую боль разделяют на поверх­ностную, глубокую, висцеральную и отраженную. Поверхностная боль, возникающая при повреждении кожи, поверхностных подкожных тканей, слизистых оболочек, ощущается как локальная, острая, колющая, жгучая, пульсирующая, пронзающая. Глубокая боль возникает при раздражении боле­вых рецепторов мышц, сухожилий, связок, суставов и костей. Она имеет ноющий, давящий характер, локали­зуется менее четко, чем поверхност­ная. Висцеральные боли возникают при поражении внутренних органов и тканей. Характерным для висце­ральной боли является запуск веге­тативных и соматических рефлексов, вызывающих общие и локальные веге­тативные симптомы, гипералгезию и мышечные спазмы. Отраженные боли представляют собой болевые ощуще­ния в определенных периферических областях (зоны Захарьина–Геда) при патологических процессах в глубоко­расположенных тканях или внутрен­них органах. При этом могут возникать локальные гипералгезия, гиперестезия, напряжение мышц, местные вегета­тивные реакции.

Хроническая боль — это боль, кото­рая продолжается после нормального периода заживления. Однако главным отличием хронической боли от острой является не временнóй фактор, а каче­ственно иные нейрофизиологические, психофизиологические и клинические соотношения [1].

По другой классификации боль делят на ноцицептивную, невропати­ческую, психогенную. Ноцицептивная (соматогенная, соматическая) боль возникает, когда повреждающий ткань раздражитель действует на перифери­ческие болевые рецепторы при трав­ме, воспалении, ишемии, отеке тка­ней. Ноцицептивная боль — это чаще всего острая боль со всеми присущими ей характеристиками. Как правило, болевой раздражитель очевиден, боль обычно хорошо локализована и легко описывается больными. Появление ноцицептивной боли в результате нового повреждения или заболевания, как правило, привычно для больного и описывается им в контексте прежних болевых ощущений. Характерным для этого типа боли является их быстрый регресс после прекращения действия повреждающего фактора и проведения короткого курса лечения нестероид­ными противовоспалительными сред­ствами (НВПС) и ненаркотическими анальгетиками [2, 3].

Экзогенное или эндогенное повреж­дение запускает каскад патофизио­логических процессов, затрагиваю­щих всю ноцицептивную систему (от тканевых рецепторов до корковых нейронов), что приводит к выбросу вазонейроактивных веществ, ведущих к развитию воспаления. Эти вазоней­роактивные вещества, или т. н. медиа­торы воспаления, не только вызыва­ют его типовые проявления, в т. ч. выраженную болевую реакцию, но и повышают чувствительность ноцицепторов к последующим раздраже­ниям. В настоящее время выделяют более 30 нейрохимических соедине­ний, участвующих в механизмах воз­буждения и торможения ноцицептив­ных нейронов в центральной нервной системе [4].

Различают следующие типы медиа­торов воспаления:

I. Плазменные медиаторы:

– калликреин-кининовая система: брадикинин, каллидин;

– компоненты комплимента: С2–С4, С3а, С5 – анафилотоксины, С3в – опсонин, С5–С9 – комплекс мем­бранной атаки;

– система гемостаза и фибринолиза: XII фактор (фактор Хагемана), тром­бин, фибриноген, фибринопептиды, плазмин и др.

II. Клеточные медиаторы:

– биогенные амины: гистамин, серо­тонин, катехоламины;

– производные арахидоновой кисло­ты: простагландины (ПГЕ1, ПГЕ2, тромбоксан А2, простациклин I2), лейкотриены (ЛТВ4, медленнореа­гирующая субстанция анафилак­сии), хемотаксические липиды 3;

– гранулоцитарные факторы: катион­ные белки, нейтральные и кислые протеазы, лизосомальные фермен­ты;

– факторы хемотаксиса: нейтрофиль­ный хемотаксический фактор, хемо­таксический фактор эозинофилов и др.;

– кислородные радикалы: О2 – суперок­сид, Н2О2, NO, ОН – гидроксильная группа;

– адгезивные молекулы: селектины, интегрины;

– цитокины: интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактор некроза опухоли, хемокины, интерфероны, колоние­стимулирующий фактор и др.;

– нуклеотиды и нуклеозиды: АТФ, АДФ, аденозин;

– нейромедиаторы и нейропептиды: субстанция Р, кальцитонин-ген­родственный пептид, нейрокинин А, глутамат, аспартат, норадреналин, ацетилхолин.

При снижении синтеза медиаторов воспаления можно получить выра­женный обезболивающий эффект. Препараты с таким механизмом дей­ствия – ненаркотические анальгетики и НВПС. К ненаркотическим аналь­гетикам относят ацетилсалициловую кислоту, производные пиразолона (амидопирин, анальгин) и параами­нофенола (парацетамол). НВПС пред­ставлены производными салициловой, уксусной, пропионовой и антранило­вой кислот. Помимо болеутоляющего эффекта ненаркотические анальгетики и НВПС обладают противовоспали­тельным и жаропонижающим действи­ями. Все вышеописанные эффекты обусловлены ослаблением синтеза ПГ из арахидоновой кислоты посредством торможения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) как в пери­ферических тканях, так и в структурах центральной нервной системы.

В настоящее время известно, что существует две разновидности ЦОГ: ЦОГ-1 образуется в нормальных усло­виях, а ЦОГ-2 – при воспалении. ЦОГ-1 является физиологическим ферментом, постоянно присутствую­щим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой обо­лочке желудка, почечных канальцах). Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2–4 раза) повышается при воспале­нии. Образующиеся с участием ЦОГ-1 ПГ выполняют защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндоте­лии, регулируют кровоток в почках [5]. Именно с ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли ПГ связаны побочные эффекты НПВС, прежде всего со стороны желудочно­кишечного тракта (ЖКТ). Они обу­словлены подавлением гастропротек­торной функции ПГЕ2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшени­ем микроциркуляции в ней. Именно влияние НПВС на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30 % пациентов [6].

ЦОГ-2 в здоровом организме содер­жится в очень малых количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофа­гах, моноцитах, синовиоцитах, фибро­бластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, акти­вирующихся при воспалении, таких как цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, акти­ватор тканевого плазминогена, мито­генные факторы и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10–80 раз) увеличи­вается при воспалении, в связи с чем ее считают патологическим фермен­том. ПГ, образующиеся под влиянием ЦОГ-2, принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хрони­ческого воспаления. Так, ПГE2, рас­ширяя артериолы, увеличивает при­ток крови в зону воспаления, а ПГF2a суживает вены и затрудняет отток крови, что способствует развитию экс­судации. Кроме того, ПГ вызывают гипералгезию и потенцируют действие других медиаторов воспаления. ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании т. н. провоспалительных ПГ, поэтому ее ингибирование лежит в основе тера­певтического действия НПВС.

Все существующие НПВС по воз­действию на ЦОГ-1 и ЦОГ-2 можно разделить на четыре группы (причем деление на “преимущественно селек­тивные” и “специфические” инги­биторы ЦОГ-2 является достаточно условным) [7]:

– селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);

– неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство “стандартных” НПВС);

– преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2;

– специфические (высокоселектив­ные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

В современной медицине приоритет отдается НВПС, избирательно инги­бирующим ЦОГ-2 (нимесулид, мелок­сикам), которые в отличие от неселек­тивных ингибиторов обладают значи­тельно менее выраженными побочны­ми эффектами. Вместе с тем имеют­ся сведения о том, что препараты со “сбалансированной” ингибирующей активностью по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут характеризоваться более выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению со специфическими инги­биторами ЦОГ-2.

Нимесулид (4-нитро-2-фенокси­метансульфонанилид, Найз, Dr. ReddyÁ s Laboratories) – НВПС, пред­ставитель класса селективных ингиби­торов ЦОГ-2. Нимесулид используется в клинической практике с 1985 г., когда он впервые появился на фармацевти­ческом рынке Италии, и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах мира. Нимесулид является наиболее часто выписываемым НПВС в Италии, Португалии, Франции. В РФ препараты нимесулида появи­лись впервые в 1997 г.

Основной механизм действия ниме­сулида – ингибиторование ЦОГ-2. К дополнительным механизмам противовоспалительной актив­ности НПВС относят подавление функции нейтрофилов и взаимо­действия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибицию активации фак­тора транскрипции NF-kВ, регули­рующего синтез провоспалительных медиаторов, или даже опиоподоб­ные эффекты. Вероятно, высокая эффективность нимесулида частич­но обусловлена дополнительными ЦОГ-независимыми эффектами. Например, нимесулид влияет на про­дукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов ней­трофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгети­ческий эффекты и снижает ульцеро­генный эффект [8]. Дополнительным преимуществом нимесулида является быстрое развитие действия [9].

Найз в отличие от неселективных ингибиторов ЦОГ не оказывает отри­цательного влияния на суставной хрящ. Кроме того, нимесулид ингибирует ИЛ-1b и фактор апоптоза хондроци­тов, подавляет активность металлопро­теаз. Эти дополнительные механизмы действия нимесулида обусловливают его выраженное защитное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных остеоартрозом и при поражении суставного аппарата позво­ночника. При приеме внутрь нимесу­лид быстро и практически полностью абсорбируется, причем этот процесс не зависит от приема пищи.

Нимесулид обладает коротким перио­дом полужизни в плазме человека. Это может быть одним из факторов, опреде­ляющих гастроинтестинальную безо­пасность и низкую ренальную токсич­ность препарата. Так, двойное слепое гастродуоденальное эндоскопическое исследование показало, что у пациен­тов, испытывающих диспепсию, ниме­сулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по воздействию на слизистую оболочку [10]. В других клинических исследованиях при различ­ных мышечно-скелетных заболеваниях доказано, что подавляющее большин­ство побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида транзиторно, слабо выражено и имеет низкую корреляцию с ульцерогенным эффектом [11].

Период полувыведения нимесулида и его основного метаболита состав­ляет от 3,5 до 6,0 часов. Именно бла­годаря этой фармакокинетической характеристике нимесулид не аккуму­лируется у пожилых пациентов с суб­клиническим снижением ренальной функции и/или концентрации альбу­минов плазмы. Пожилые больные и пациенты с умеренным нарушением почечной функции (группа, находя­щаяся в зоне риска в отношении тера­пии НПВС) демонстрируют клиниче­ски незначимое снижение клиренса нимесулида [12].

Кожные реакции при использовании НПВС связаны с ингибицией ЦОГ-1. Поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2, в т. ч. нимесулид, могут рас­сматриваться как альтернативные пре­параты для пациентов с гиперсенси­тивными реакциями на традиционные НПВС. Кроме того, нимесулид инги­бирует фосфодиэстеразу-4, в результа­те чего редуцируется выброс гистамина из базофилов и тучных клеток, что реа­лизует его гипоаллергенность.

Найз – несомненно эффективный препарат группы НПВС для лече­ния острой боли, который селектив­но ингибирует ЦОГ-2, что является основой развития противовоспали­тельного и анальгетического эффек­тов. Отсутствие взаимодействия с ЦОГ-1 обеспечивает практически полное отсутствие побочных эффек­тов со стороны ЖКТ, почек, системы свертывания крови. Найз – препарат с относительно низким риском развития аллергических реакций, а при крат­ковременном использовании (менее 15 дней) по безопасности не отличается от плацебо и наиболее часто употре­бляемых анальгетиков-антипиретиков (парацетамола, ибупрофена) [13].