ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Применение панитумумаба в терапии химиорезистентной метастатической аденокарциномы сигмовидной кишки: клинический случай

С.А. Проценко, Г.М. Телетаева, Е.А. Дегтярева, А.И. Семенова, Д.Х. Латипова, А.В. Новик

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Актуальность. Рак толстой кишки – одно из самых распространенных злокачественных новообразований в мире. При этом около 30% пациентов на момент постановки диагноза имеют диссеминированный опухолевый процесс. Несмотря на прогресс в лекарственном лечении больных метастатическим колоректальным раком за последние 15 лет, 5-летняя выживаемость по-прежнему остается относительно невысокой. Панитумумаб – полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), достоверно увеличивает продолжительность жизни пациентов с данной патологией. Препарат одобрен для лечения распространенного колоректального рака с «диким» типом гена RAS в комбинации с химиотерапией в качестве первой или второй линий терапии либо в монорежиме при химиорезистентном заболевании.
Описание клинического случая. Мы приводим клинический случай лечения пациентки 71 года с диссеминированной аденокарциномой сигмовидной кишки, у которой отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания после трех линий лекарственного лечения. Больной проведено 12 циклов химиотерапии по схеме FOLFOX-6 в сочетании с панитумумабом. Максимальный эффект лечения – частичный регресс.
Заключение. Наш клинический опыт демонстрирует, что терапия панитумумабом в комбинации с химиотерапией FOLFOX-6 позволяет достигать объективного эффекта, увеличивать время до прогрессирования и общую выживаемость у ранее предлеченных больных метастатическим раком толстой кишки.

Ключевые слова

метастатический колоректальный рак
таргетная терапия
EGFR-ингибиторы
панитумумаб

Введение

Рак толстой кишки (РТК) представляет собой гетерогенную группу злокачественных новообразований, занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всем мире. Число больных местнораспространенным и диссеминированным РТК при первичной постановке диагноза составляет не менее 30%. Основным методом лечения данной категории пациентов служит проведение системной лекарственной терапии [1, 2]. При выборе тактики лечения необходимо учитывать не только клинические факторы, такие как распространение опухоли, функциональный статус пациента, сопутствующие заболевания, но и молекулярный профиль опухолевых клеток. РТК является классическим примером применения персонализированного подхода к выбору терапии. Одним из первых успехов персонализированного подхода к лечению РТК было определение эффективности терапии анти-EGFR антителами больных диким типом гена KRAS в опухоли.

До 2000-х гг. стандартом лечения метастатического колоректального рака (КРР) оставались режимы химиотерапии на основе комбинации фторпиримидинов и оксалиплатина и/или иринотекана. Ожидаемая медиана продолжительности жизни при этом составляла не более 20 месяцев [3]. За последние 15 лет возможности лекарственной терапии РТК значительно расширились за счет внедрения в клиническую практику таргетных препаратов – блокаторов ростовых факторов: рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и ингибиторов ангиогенеза (VEGF).

В 2004 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило сразу два новых таргетных препарата: бевацизумаб (анти-VEGF антитело) и цетуксимаб (анти-EGFR антитело). Добавление данных препаратов к стандартным режимам химиотерапии позволило достоверно увеличить медиану общей выживаемости больных метастатическим РТК до 30 месяцев [4]. Панитумумаб – полностью гуманизированное анти-EGFR-моноклональное антитело последнего поколения. В отличие от цетуксимаба, панитумумаб обладает меньшей иммуногенностью, соответственно, меньшей частотой инфузионных реакций, не требует премедикации, что обусловлено различными структурами препаратов [5]. В настоящее время панитумумаб зарегистрирован для лечения метастатического РТК в качестве первой или второй линии терапии в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI, в монорежиме при прогрессировании заболевания на фоне химиотерапии с включением фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана [6–8]. Препарат не рекомендуется использовать пациентам при наличии мутаций в генах RAS и BRAF либо их неизвестном мутационном статусе, а также при локализации опухолевого процесса в правых отделах толстой кишки [6–8].

Ниже мы представляем собственное клиническое наблюдение применения панитумумаба в комбинации с химиотерапией FOLFOX-6 пациенткой с диссеминированной формой рака сигмовидной кишки после прогрессирования на фоне трех линий системной лекарственной терапии.

Клинический случай

Пациентка Ч. 71 года. Из анамнеза известно, что в апреле 2016 г. при обследовании выявлена опухоль сигмовидной кишки с метастазами в печени. В мае 2016 г. больной выполнено оперативное вмешательство в объеме резекции сигмовидной кишки. По данным гистологического исследования операционного материала: высокодифференцированная аденокарцинома толстой кишки с поражением регионарных лимфатических узлов, (p)T3N1. Далее с июня 2016 по январь 2017 г. проведено 12 циклов первой линии химиотерапии по схеме FOLFOX-6+бевацизумаб с максимальным эффектом лечения в виде частичного регресса. В апреле 2017 г. больной выполнено 2 сеанса химиоэмболизации резидуальных метастатических очагов печени. В августе 2017 г., по данным контрольного обследования, выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения размеров и количества метастазов в печени. Выполненное молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах RAS, BRAF, MSI не обнаружило, экспрессия PD-L1 отрицательная (0).

В рамках 2-й линии проведено 6 циклов химиотерапии по схеме FOLFIRI+бевацизумаб, далее поддерживающая терапия капецитабином в метрономном режиме в сочетании с бевацизумабом. В апреле 2018 г., по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости, отмечено незначительное увеличение размеров очагов в печени, новых образований не выявлено. Учтя тенденцию к росту метастазов, пациентку перевели на лечебный режим терапии капецитабином в сочетании с бевацизумабом.

69-1.jpg (74 KB)

При очередном контрольном обследовании в декабре 2018 г. отмечено увеличение размеров и количества ранее выявленных образований в печени (см. рисунок). Приняв во внимание результаты инструментального исследования, была рекомендована реиндукция режима FOLFOX-6 с добавлением ингибиторов EGFR. С декабря 2018 по август 2019 г. проведено 12 циклов 4-й линии химиотерапии по схеме FOLFOX-6+панитумумаб. Осложнения терапии были ожидаемыми и легкокупируемыми: лечение сопровождалось развитием кожной токсичности 2–3-й степеней, что потребовало временной приостановки противоопухолевого лечения и проведения симптоматической терапии, на фоне которой проявления кожной токсичности значительно уменьшились. Максимальный эффект лечения, по данным МРТ брюшной полости, оценен как частичный регресс (см. рисунок). После 12-го цикла терапии (9 месяцев лечения) зарегистрировано прогрессирование заболевания, больная была переведена на 5-ю линию противоопухолевого лечения регорафенибом.

Обсуждение

Метастатический РТК – одно из трудноизлечимых заболеваний, для которого комбинация цитостатических агентов и таргетных препаратов является наиболее рациональным подходом к лечению. Известно, что критическую роль в патогенезе опухолей толстой кишки играет EGFR-сигнальный каскад, в то время как гиперэкспрессия EGFR наблюдается в 25–80% случаев карцином данной локализации и всегда ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [9].

В злокачественных клетках активация EGFR приводит к связыванию его внеклеточного домена и лигандов, что вызывает димеризацию рецептора с аутофосфорилированием ряда тирозинкиназ. В последующем сигналы каскадно передаются в ядро клетки, в т.ч. за счет инициации других сигнальных путей (RAS/RAF/MAPK и PI3K/AKT/mTOR). В результате запускаются клеточная пролиферация, дифференцировка, ангиогенез, метастазирование и ингибирование механизмов апоптоза [10]. Панитумумаб благодаря высокой аффинности к экстрацеллюлярному домену EGFR конкурентно препятствует связыванию рецептора с другими природными лигандами, тем самым блокируя дальнейший сигнальный путь. Эффективность панитумумаба подтверждена в ряде клинических исследований (см. таблицу).

70-1.jpg (201 KB)

Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям, панитумумаб рекомендуется применять начиная с первой линии лекарственной терапии, преимущественно при первичной локализации опухоли в левых отделах толстой кишки, в отсутствие мутаций в генах RAS и BRAF [7, 8, 22]. Как правило, при третьей и последующих линиях лечения препарат применяется в монорежиме либо в сочетании с иринотеканом [6, 21]. Наше клиническое наблюдение демонстрирует эффективность применения панитумумаба в комбинации с режимом FOLFOX-6 в качестве четвертой линии терапии без выраженного изменения общего состояния пациентки, что позволило увеличить время до прогрессирования на 8 месяцев, общую выживаемость до 41+ месяцев. Таким образом, возможно рассматривать интенсивные режимы лечения с включением панитумумаба и полихимиотерапии при удовлетворительном соматическом статусе пациента как лечебную опцию при прогрессировании метастатического КРР не только при первых двух линиях терапии.

Заключение

Основываясь на результатах клинических исследований и собственном опыте, применение ингибиторов EGFR последнего поколения в сочетании с химиотерапией достоверно увеличивает частоту объективных ответов и демонстрирует улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости больных диссеминированной формой РТК. Однако до конца не определена категория пациентов, у которых вероятность ответа на предполагаемый вид противоопухолевой терапии окажется выше, чем в общей популяции.

Кроме того, необходимо продолжить оценку целесообразности одновременного назначения панитумумаба и других таргетных и иммунологических препаратов с целью улучшения результатов лечения.

Список литературы

1. Lopez-Gomez M., Merino M., Casado E. Long-Term Treatment of Metastatic Colorectal Cancer with Panitumumab. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:125–35. doi: 10.4137/CMO.S5055.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019. 236 с.

3. Atreya C.E., Yaeger R., Chu E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017;37:246–56. Doi: 10.14694/EDBK_175679.

4. Venook A.P., Niedzwiecki D., Lenz H.J., et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol. 2014;32:LBA3. Doi: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.lba3.

5. Bylsma L.C., Dean R., Lowe K., et al. The incidence of infusion reactions associated with monoclonal antibody drugs targeting the epidermal growth factor receptor in metastatic colorectal cancer patients: A systematic literature review and meta-analysis of patient and study characteristics. Cancer Med. 2019;8(12):5800-5809. doi: 10.1002/cam4.2413.

6. FDA VECTIBIX® (panitumumab) highlights of prescribing information. Revised: June 2017. Accessed at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125147s207lbl.pdf on March 25, 2020

7. National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Colon Cancer, Version 2.2020 – March 03, 2020. Accessed at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon_blocks.pdf on March 25, 2020.

8. Злокачественные новообразования ободочной кишки и ректосигмоидного отдела. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации, версия 2020.

9. García-Foncillas J., Sunakawa Y., Aderka D., et al. Distinguishing Features of Cetuximab and Panitumumab in Colorectal Cancer and Other Solid Tumors. Front Oncol. 2019;9:849. Doi:10.3389/fonc.2019.00849.

10. Ketzer S., Schimmel K., Koopman M., Guchelaar H. J. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Panitumumab in the Treatment of Colorectal Cancer. Clin Pharmacokinet. 2018;57(4):455–73. Doi: 10.1007/s40262-017-0590-9.

11. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J., et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014;25(7):1346–55. Doi: 10.1093/annonc/mdu141.

12. Rivera F., Karthaus M., Hecht J.R., et al. Final analysis of the randomised PEAK trial: overall survival and tumour responses during first-line treatment with mFOLFOX6 plus either panitumumab or bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis. 2017;32(8):1179–90. Doi:10.1007/s00384-017-2800-1.

13. Carrato A., Abad A., Massuti B., et al. First-line panitumumab plus FOLFOX4 or FOLFIRI in colorectal cancer with multiple or unresectable liver metastases: a randomised, phase II trial (PLANET-TTD). Eur J Cancer. 2017;81:191–202. Doi:10.1016/j.ejca.2017.04.024.

14. Geissler M., Riera-Knorrenschild J., Martens U.M., et al. Final results and OS of the randomized phase II VOLFI trial (AIO- KRK0109): mFOLFOXIRI+panitumumab versus FOLFOXIRI as first-line treatment in patients with RAS wild- type metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2019;37:3511. Doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3511.

15. Peeters M., Price T.J., Cervantes A., et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI ± panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014;25(1):107–16. Doi:10.1093/annonc/mdt523.

16. Hecht J.R., Cohn A., Dakhil S., et al. SPIRITT: a randomized, multicenter, phase II study of panitumumab with FOLFIRI and bevacizumab with FOLFIRI as second-line treatment in patients with unresectable wild type KRAS metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2015;14(2):72–80. Doi::10.1016/j.clcc.2014.12.009.

17. Pietrantonio F., Morano F., Corallo S., et al. Maintenance Therapy With Panitumumab Alone vs Panitumumab Plus Fluorouracil-Leucovorin in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(9):1268–75. Doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1467.

18. Munemoto Y., Nakamura M., Takahashi M., et al. SAPPHIRE: a randomised phase II study of planned discontinuation or continuous treatment of oxaliplatin after six cycles of modified FOLFOX6 plus panitumumab in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer. 2019;119:158–67. Doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.006.

19. Price T.J., Peeters M., Kim T.W., et al. Final results from ASPECCT: Randomized phase 3 non-inferiority study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) in chemorefractory wild-type (WT) KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2015;33:3586-3586. Doi: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.3586.

20. Kim T.W., Elme A., Kusic Z., et al. A phase 3 trial evaluating panitumumab plus best supportive care vs best supportive care in chemorefractory wild-type KRAS or RAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2016;115(10):1206–14. Doi: 10.1038/bjc.2016.309.

21. Sugimoto N., Sakai D., Tamura T., et al. Randomized phase II study of panitumumab (Pmab) + irinotecan (CPT-11) versus cetuximab (Cmab)+CPT-11 in patients (pts) with KRAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) after fluoropyrimidine (FU), CPT-11, and oxaliplatin (L-OHP) failure: WJOG6510G. J Clin Oncol. 2017;35:661–61. Doi: 10.1200/jco.2017.35.4_suppl.661.

22. Benavides M., Díaz-Rubio E., Carrato A., et al. Tumour location and efficacy of first-line EGFR inhibitors in KRAS/RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of two phase II randomised Spanish TTD trials. ESMO Open. 2019;4(6):e000599. Doi: 10.1136/esmoopen-2019-000599.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.А. Проценко, д.м.н., зав. отделением химиотерапии и инновационных технологий, ведущий научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия, s.protsenko@list.ru 
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

ORCID:
С.А. Проценко, https://orcid.org/0000-0002-5026-0009 
Г.М. Телетаева, https://orcid.org/0000-0001-9365-8554 
Е.А. Дегтярева, https://orcid.org/0000-0001-8533-1770 
А.И. Семенова, https://orcid.org/0000-0003-4538-8646 
Д.Х. Латипова, https://orcid.org/0000-0002-8906-0370 
А.В. Новик, https://orcid.org/0000-0002-2430-7409 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.