Острые и хронические инфекции дыхательных путей играют важную роль в педиатрии. Особенности этих болезней: 1) высокий уровень заболеваемости; 2) значительный риск осложнений; 3) сложности дифференциальной диагностики и выявления некоторых нозологических форм, особенно стрептококкового фарингита, синусита и острого среднего отита; 4) частое и необоснованное применение антибиотиков; 5) значительный вклад в расходы на здравоохранение и косвенные социальные издержки.
Острые инфекции дыхательных путей (ИДП) остаются одной из ведущих причин детской смертности. Доля смертей, непосредственно связанных с острыми ИДП, составляет 19 % всех случаев смерти детей в возрасте до пяти лет, в основном в странах с низкими доходами, а именно Африки, Азии и Латинской Америки. Хотя этиологические агенты, вызывающие ИДП, не всегда хорошо идентифицируются, вирусы считаются основной причиной. Наиболее часто определяемыми возбудителями являются респираторный синцитиальный вирус, аденовирус, вирусы парагриппа и гриппа, а также бактерии: Streptocосcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae и S. pyogenes [1].
В странах с высоким уровнем доходов ИДП – одна из самых частых болезней, что приводит к 20 % медицинских консультаций, 30 % потерянных дней от работы и 75 % назначений антибиотиков. В США общая стоимость экономических потерь, связаных с ИДП, без гриппа, составляет около 40 млрд долл. в год [2]. Более 50 % консультаций детей в амбулаторных условиях в РФ связаны с инфекциями дыхательных путей [3].
Неосложненные инфекции верхних дыхательных путей обычно не требуют антибиотиков. Однако некоторые бактериальные осложнения могут возникать на фоне острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), например острый средний отит, синусит и бронхит. В исследовании R. Cohen [4] показано, что уровень осложнений составил 16,8 % (10,9 % – острый средний отит, 4 % – ларингит или бронхит, 1,9 % – легочные инфекции).
Чрезмерная антибактериальная терапия приводит к росту резистентности бактерий, ограничивает возможности использования антибактериальных средств, повышает количество аллергических реакций. Широкое применение антибиотиков повышает риск токсических реакций и уровень расходов на лечение. Таким образом, рациональное использование антибиотиков – по-прежнему, важная задача педиатров [5].
Высокий уровень ИДП у детей раннего и дошкольного возраста объясняется: 1) высоким уровнем урбанизации населения (в городах дети болеют чаще, чем на селе); 2) воздействием вредных факторов внешней среды; 3) несоблюдением правил гигиены в детских учреждениях; 4) воздействием респираторных патогенов внутри семьи (братья, сестры, лица, ухаживающие за детьми); 5) дефектами иммунной системы; 6) пассивным курением.
Семейная предрасположенность служит фактором риска для повторных и тяжелых форм заболеваний. Эта генетическая предрасположенность связана с анатомическими, физиологическими и/или иммунологическими особенностями респираторной системы ребенка [6]. Дефекты иммунной системы хорошо известны и могут быть связаны с частыми ИДП. Было показано, что 57 % детей с рецидивирующими ИДП (минимум три эпизода в год в течение по крайней мере 2 лет) имели дефицит одного из субклассов иммуноглобулина (Ig) G, а 17 % имели дефицит IgA [7]. Дефицит субклассов IgG нередко выявляется у маленьких детей, но редко у детей старшего возраста, что, возможно, вызвано транзиторной незрелостью иммунной системы. Такие дефекты иммунной системы, как, например, общая вариабельная иммунная недостаточность и селективный дефицит IgA, как правило, проявляются повторными эпизодами респираторных инфекций, вызванных бактериями и вирусами [8].
Профилактика
Стратегия профилактики ИДП заключается в нескольких мероприятиях: 1) информирование родителей о методах профилактики респираторных инфекций, необходимости обследования ребенка при возникновении повторных эпизодов респираторных инфекций и тяжелом течении заболеваний, о частых случаях ИДП в семье, недопустимости частого и бесконтрольного использования антибактериальных средств; 2) иммунизация в соответствии с Национальным календарем прививок; 3) занятия физкультурой и спортом, закаливающие процедуры; 4) специфическая и неспецифическая иммуностимуляция.
Вакцины представляют собой наилучшую возможность уменьшить заболеваемость и смертность, вызванные ИДП. Применение вакцин против вирусов гриппа, пневмококка, гемофильной инфекции снижает заболеваемость этими инфекциями. Применение антибиотиков с целью химиопрофилактики в настоящее время должно быть строго ограничено и касаться тяжелых хронических заболеваний, например, таких как ВИЧ-инфекция, системные иммунодефицитные заболевания, муковисцидоз, распространенные пороки развития легких и некоторые другие, т.к. возникновение ОРВИ приводит к обострению основного заболевания. Риск возникновения резистентных форм бактерий и селекции чувствительных штаммов остается серьезным ограничением широкого применения антибиотиков. Эффективность хирургических методов для профилактики респираторных заболеваний (удаление миндалин, аденоидов) в настоящее время активно обсуждается, и частота этих вмешательств снижается [9].
Корреляция между рецидивирующими ИДП и дефектами иммунной системы, упомянутая выше, служит обоснованием для неспецифической иммуностимулирующей терапии больных повторными ИДП. С этой целью используются бактериальные иммуностимуляторы. За последние 3–4 десятилетия накоплен большой клинический опыт применения этих препаратов. Известно, что бактериальные рибосомы имеют высокую иммуногенность, тогда как бактериальные мембранные протеогликаны выступают в качестве вспомогательных веществ.
Рибомунил – рибосомальный иммуномодулятор бактериального происхождения, последние годы с успехом используется в клинической практике. Эффективность Рибомунила обусловлена комплексным иммуномодулирующим эффектом. В его состав входят рибосомальные фракции S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniae, а также протеогликаны клеточной стенки K. pneumoniae. Анализ эффективности включения Рибомунила в комплекс реабилитационных мероприятий у часто болеющих детей свидетельствует о следующем: темпы их оздоровления достоверно опережали аналогичные показатели групп сравнения [10, 11].
Было показано, что Рибомунил захватывается М-клетками в кишечнике, контактирующими с лимфоцитами и дендритными клетками. Специфичные лимфоциты могут перемещаться в другие места организма, в частности в респираторную систему [12, 13]. Процессы адгезии важны как для передвижения, так и для выполнения других функций этими клетками. Эти процессы вовлекают несколько лигандов и рецепторов, экспрессированных на фагоцитах и эндотелиальных клетках. Рибомунил повышал экспрессию адгезивных молекул не только в экспериментах in vitro, но и в плацебо-контролируемых исследованиях на людях [14].
Помимо этого отмечено влияние Рибомунила на дендритные клетки. Препарат индуцирует мембранную экспрессию CD83, CD86 и молекул человеческого лейкоцитарного антигена класса II на дендритные клетки, что является для них маркером зрелости. Дополнительно была продемонстрирована повышенная продукция интерлейкина-12 (ИЛ-12) [15], что может свидетельствовать о том, что стимулированные Рибомунилом дендритные клетки могут также запускать ответ Т-хелперов типа I [16].
Доказано, что этот иммуностимулятор повышает выработку различных цитокинов, принимающих участие в воспалительном ответе, таких как фактор некроза опухолей-α, моноцитарный хемотаксический протеин, ИЛ-8 и -6.
Рибомунил также индуцирует продукцию интерферона-γ натуральными киллерами [17]. И наконец, если Рибомунил запускает путь TLR-2, он может стимулировать продукцию интерферона класса 1 (вирусный интерферон) антигенпрезентирующими клетками [18]. Было установлено повышение титра сывороточных антител, специфичных для четырех бактериальных штаммов, представленных в Рибомуниле, больше всего Ig изотипа А [19]. Более того, продукция IgА в слюне резко возрастала после двух недель лечения, в то время как общее количество IgA оставалось неизмененным. Эти специфические изотипы IgA могут полностью ингибировать бактериальную адгезию к эпителиальным клеткам in vivo, причем достаточно физиологическим путем [20]. Таким образом, в результате уникального сочетания эта рибосомальная вакцина имеет двойной механизм действия, что позволяет эффективно использовать ее в качестве профилактики бактериальных и вирусных инфекций. Все вышеперечисленные данные говорят в поддержку иммуностимулирующих свойств Рибомунила и подтверждают его эффективность в предупреждении рецидивов инфекций или суперинфекций респираторного тракта.
Клиническая практика
Опубликована серия контролируемых клинических исследований детей и взрослых, посвященная эффективности Рибомунила при респираторных заболеваниях. Это были исследования, проведенные с адекватным уровнем соответствия стандартам Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice; GCP) и достаточно статистически представительные. Все эти исследования также оценивали эффективность назначения Рибомунила по официальным показаниям: для профилактики ИДП у пациентов с риском их развития в рекомендованных дозах. Применение рибосомальной иммунотерапии в течение 3 месяцев приводило детей с ЛОР-инфекциями к статистически значимому снижению частоты респираторных инфекций по сравнению с плацебо (27 и 68 % соответственно), длительность эпизодов ИДП у пациентов, получавших Рибомунил, была ниже, чем в группе плацебо. Достоверность различий варьировалась от 0,05 до < 0,001. Как следствие – в группах терапии Рибомунилом в антибиотиках нуждались меньше пациентов, чем в контрольных группах, и на одного пациента в группах лечения приходилось меньшее количество антибактериальных курсов, чем в группе, получавшей плацебо. После 6 месяцев лечения эти положительные результаты подтверждались, а в некоторых случаях улучшались, в частности, в отношении количества антибактериальных курсов и дней использования антибиотиков. При учете вторичных критериев эффективности лечения достоверная разница наблюдалась в таких специфических критериях, как процент детей, нуждавшихся в хирургических вмешательствах, таких как тимпанотомия или тонзиллэктомия (в группе получавших Рибомунил – 2 %, в группе плацебо – 21 %, р = 0,02), среднее количество дней пропусков школы. В исследованиях, проведенных на детях со смешанными ЛОР/бронхо-легочными инфекциями (318 детей), были получены сходные результаты со значительным уменьшением среднего количества инфекций у пациентов, получавших рибосомальную иммунотерапию, по сравнению с плацебо. Было также показано достоверное уменьшение среднего количества дней с высокой температурой у пациентов, получавших рибосомальную иммунотерапию, по сравнению с плацебо. Достоверно меньшее применение отхаркивающих средств (р = 0,016) по сравнению с плацебо и общее уменьшение использования других препаратов [21–23]. Применение Рибомунила на протяжении от 1 до 6 месяцев позволяет успешно контролировать течение рецидивирующего стенозирующего ларинготрахеита, способствуя длительной (более 3 лет) ремиссии заболевания [24]. Среди 475 пациентов с острым отитом среднего уха было проведено два двойных слепых исследования. И снова у больных, получавших рибосомальную иммунотерапию, по сравнению с плацебо было меньше рецидивов инфекций на одного пациента (меньше на 53 [p = 0,0016] и 10 % [p = 0,71] в двух исследованиях соответственно), меньшее назначение антибиотиков (уменьшение на 52 [р = 0,0018] и 26 % [р = 0,05] соответственно) и значительное уменьшение частоты аденоидэктомий (р = 0,01 в одном исследовании) [22, 23]. Подытоживая представленные выше данные, можно отметить: в результате клинических исследований Рибомунил продемонстрировал эффективность в профилактике ИДП у детей.
Использованию Рибомунила взрослыми посвящено много двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований. Частота рецидивов ИДП, а также количество и длительность курсов антибиотиков значительно снижались при назначении препарата для профилактики повторных респираторных инфекций [25, 26]. Мультицентровое исследование по Рибомунилу на больных хроническим бронхитом показало, что препарат предотвращает возникновение рецидивов у таких пациентов [27]. В других двойных слепых исследованиях сообщалось о значительном снижении частоты развития отита среднего уха, синусита и ринофарингита [28].
Рибомунил использовался и для профилактики ИДП у больных бронхиальной астмой [29, 30]. И.К. Богомолова и соавт. [31] использовали Рибомунил на 15 детях с бронхиальной астмой в возрасте от 3 до 6 лет. Оценивались клинические данные, сывороточная концентрация Ig A, M, G, E, цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4, фактора некроза опухолей-α, интерферона-γ, продолжительность и частота эпизодов ОРВИ. Показано, что под воздействием Рибомунила активизируются факторы иммунной защиты, снижается частота и продолжительность ОРВИ, уменьшается выраженность клинической симптоматики заболеваний.
Использование Рибомунила способствовало сокращению частоты, тяжести и продолжительности ОРВИ, урежению приступов удушья, нормализации вентиляционной способности легких. Установлено влияние Рибомунила на иммуноглобулинопосредованные звенья иммунитета, заключавшееся на ранних сроках лечения в коррекции показателей местного иммунитета и острофазового ответа, приводившее к переключению направленности иммунных реакций на ингибирование аллергического воспаления на более поздних этапах терапии. Терапия Рибомунилом не оказывала значимого влияния на гормональный тиреоидный статус и уровень глюкокортикоидов до начала и по окончании курса лечения Рибомунилом.
При исследовании иммунологических показателей детей, больных астмой, отмечено повышение уровня интерферона-γ и снижение уровня ИЛ-4. Клинический эффект заключался в уменьшении числа эпизодов ОРВИ, приступов астмы, улучшении показателей функции внешнего дыхания, элиминации респираторных вирусов из эпителия носоглотки [32, 33].
В своем исследовании J.A. Hoffman [34] оценивал эффективность рибосомальной иммунотерапии 338 детей (возраст – 4–17 лет) с ИДП и бронхиальной астмой. Главный критерий оценки – клиническая шкала тяжести заболеваний, которая учитывала частоту эпизодов респираторных инфекций, длительность эпизодов, лихорадку, необходимость в антибактериальной терапии, посещения врача, пропуски в школах и на работе. Как вторичные критерии эффективности учитывались иммунологические параметры в начале исследования, через 4 и 7 месяцев (конец исследования). В течение периода лечения Рибомунилом увеличился процент детей, защищенных от ИДП: уменьшились количество инфекционных эпизодов (на 76 %), тяжесть клинических показателей (на 62 %) и потребность в антибиотиках (на 71 %) по сравнению с показателями до лечения. Иммунологические параметры соответствовали клиническим улучшениям, в частности, наблюдалось достоверное повышение по сравнению с исходными данными IgA на 4-м и 7-м месяцах, а также IgG и IgM на 7-м (р < 0,05). Исследователи заключили, что полученные результаты говорят в пользу клинической эффективности рибосомальных иммуностимуляторов для предупреждения ИДП у детей с бронхоспастическим синдромом.
Опубликован клинический опыт применения Рибомунила детьми младшего возраста. Исследование J.M. Vautel [35] посвящено применению Рибомунила детьми 1–4 лет. Целью этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования стало определение эффективности и переносимости Рибомунила маленькими детьми. Шестьдесят четыре ребенка были включены в исследование и получали лечение в рекомендуемой дозе. Наблюдались достоверные уменьшения всех показателей эффективности через 3 и 6 месяцев у детей, получавших Рибомунил. Через 6 месяцев лечения среднее количество инфекционных эпизодов было 3,39 на фоне Рибомунила и 5,56 в плацебо-группе (уменьшение на 39 % по сравнению с плацебо, р < 0,001), среднее количество антибактериальных курсов составило 1,32 в группе Рибомунила и 3,29 в плацебо-группе (уменьшение на 60 % по сравнению с плацебо, р < 0,001). Другие параметры, такие как визиты к врачу (р < 0,01) и количество дней родителей на больничном листе (р-значение не указано), также были лучше у детей, получавших рибосомальную иммунотерапию.
Безопасность и переносимость
Клиническая переносимость и безопасность Рибомунила расцениваются как достаточно хорошие. Побочные эффекты, связанные с этим препаратом, очень редки по частоте, а по тяжести соответствуют плацебо [23, 25]. В некоторых исследованиях процент детей, имевших побочные эффекты, в плацебо-группах был выше (3,2 %), чем в группах Рибомунила (1,6 %). Побочные эффекты, перечисленные в инструкции к препарату, включают редкие случаи легких ЛОР-симптомов, повышение температуры тела, кожные сыпи и тошноту. Эти данные подтверждают, что Рибомунил является хорошо переносимым препаратом с побочными эффектами, сходными с плацебо.
Заключение
Применение Рибомунила показало, что его клиническая эффективность связана со стимуляцией как специфического, так и неспецифического иммунитета у детей и взрослых, что способствует предупреждению ИДП. Отмечено значительное влияние Рибомунила на фагоциты и натуральные киллеры. По-видимому, эти клетки экспрессируют рецепторы к бактериальным компонентам, содержащимся в Рибомуниле, стимуляция которых вызывает активацию и/или созревание этих типов клеток. Такая стимуляция может быть основным механизмом большинства биологических эффектов препарата у животных и людей [36]. Во всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях Рибомунил был эффективным в предупреждении рецидивирующих ЛОР и бронхолегочных инфекций. Препарат уменьшал количество, тяжесть и длительность инфекционных эпизодов, количество антибактериальных курсов, сопутствующих препаратов (противокашлевых, отхаркивающих, жаропонижающих и др.) и количество дней пропуска школы или работы родителями. Важным остается снижение необходимости применения антибиотиков на фоне лечения Рибомунилом, что уменьшает вероятность развития антибактериальной резистентности.
