ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Применение рибосомальной вакцины (Рибомунил) в профилактике респираторных заболеваний у детей

И.К. Волков, Н.А. Геппе, Е.В. Фролкова, М.Д. Шахназарова

Кафедра детских болезней лечебного факультета I МГМУ им И.М. Сеченова, Москва
Статья посвящена эффективности использования препарата Рибомунил в целях профилактики респираторных инфекций у детей. Рибомунил – рибосомальный иммуномодулятор бактериального происхождения. В его состав входят рибосомальные фракции Streptococcuspneumoniae, S. pyogenes, Haemophilusinfluenzae, Klebsiellapneumoniae, а также протеогликаны клеточной стенки K. pneumoniae. Во всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях Рибомунил был эффективным в предупреждении рецидивирующих ЛОР и бронхолегочных инфекций. Препарат уменьшал количество, тяжесть и длительность инфекционных эпизодов, антибактериальных курсов, сопутствующих препаратов (противокашлевых, отхаркивающих, жаропонижающих и др.) и количество дней пропуска школы или работы родителями. Важным считается снижение необходимости применения антибиотиков на фоне лечения препаратом, что уменьшает вероятность развития антибактериальной резистентности.

Ключевые слова

Рибомунил
дети
респираторные инфекции
бронхиальная астма
отит
иммунитет

Острые и хронические инфекции дыхательных путей играют важную роль в педиатрии. Особенности этих болезней: 1) высокий уровень заболеваемости; 2) значительный риск осложнений; 3) сложности дифференциальной диагностики и выявления некоторых нозологических форм, особенно стрептококкового фарингита, синусита и острого среднего отита; 4) частое и необоснованное применение антибиотиков; 5) значительный вклад в расходы на здравоохранение и косвенные социальные издержки.

Острые инфекции дыхательных путей (ИДП) остаются одной из ведущих причин детской смертности. Доля смертей, непосредственно связанных с острыми ИДП, составляет 19 % всех случаев смерти детей в возрасте до пяти лет, в основном в странах с низкими доходами, а именно Африки, Азии и Латинской Америки. Хотя этиологические агенты, вызывающие ИДП, не всегда хорошо идентифицируются, вирусы считаются основной причиной. Наиболее часто определяемыми возбудителями являются респираторный синцитиальный вирус, аденовирус, вирусы парагриппа и гриппа, а также бактерии: Streptocосcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae и S. pyogenes [1].

В странах с высоким уровнем доходов ИДП – одна из самых частых болезней, что приводит к 20 % медицинских консультаций, 30 % потерянных дней от работы и 75 % назначений антибиотиков. В США общая стоимость экономических потерь, связаных с ИДП, без гриппа, составляет около 40 млрд долл. в год [2]. Более 50 % консультаций детей в амбулаторных условиях в РФ связаны с инфекциями дыхательных путей [3].

Неосложненные инфекции верхних дыхательных путей обычно не требуют антибиотиков. Однако некоторые бактериальные осложнения могут возникать на фоне острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), например острый средний отит, синусит и бронхит. В исследовании R. Cohen [4] показано, что уровень осложнений составил 16,8 % (10,9 % – острый средний отит, 4 % – ларингит или бронхит, 1,9 % – легочные инфекции).

Чрезмерная антибактериальная терапия приводит к росту резистентности бактерий, ограничивает возможности использования антибактериальных средств, повышает количество аллергических реакций. Широкое применение антибиотиков повышает риск токсических реакций и уровень расходов на лечение. Таким образом, рациональное использование антибиотиков – по-прежнему, важная задача педиатров [5].

Высокий уровень ИДП у детей раннего и дошкольного возраста объясняется: 1) высоким уровнем урбанизации населения (в городах дети болеют чаще, чем на селе); 2) воздействием вредных факторов внешней среды; 3) несоблюдением правил гигиены в детских учреждениях; 4) воздействием респираторных патогенов внутри семьи (братья, сестры, лица, ухаживающие за детьми); 5) дефектами иммунной системы; 6) пассивным курением.

Семейная предрасположенность служит фактором риска для повторных и тяжелых форм заболеваний. Эта генетическая предрасположенность связана с анатомическими, физиологическими и/или иммунологическими особенностями респираторной системы ребенка [6]. Дефекты иммунной системы хорошо известны и могут быть связаны с частыми ИДП. Было показано, что 57 % детей с рецидивирующими ИДП (минимум три эпизода в год в течение по крайней мере 2 лет) имели дефицит одного из субклассов иммуноглобулина (Ig) G, а 17 % имели дефицит IgA [7]. Дефицит субклассов IgG нередко выявляется у маленьких детей, но редко у детей старшего возраста, что, возможно, вызвано транзиторной незрелостью иммунной системы. Такие дефекты иммунной системы, как, например, общая вариабельная иммунная недостаточность и селективный дефицит IgA, как правило, проявляются повторными эпизодами респираторных инфекций, вызванных бактериями и вирусами [8].

Профилактика

Стратегия профилактики ИДП заключается в нескольких мероприятиях: 1) информирование родителей о методах профилактики респираторных инфекций, необходимости обследования ребенка при возникновении повторных эпизодов респираторных инфекций и тяжелом течении заболеваний, о частых случаях ИДП в семье, недопустимости частого и бесконтрольного использования антибактериальных средств; 2) иммунизация в соответствии с Национальным календарем прививок; 3) занятия физкультурой и спортом, закаливающие процедуры; 4) специфическая и неспецифическая иммуностимуляция.

Вакцины представляют собой наилучшую возможность уменьшить заболеваемость и смертность, вызванные ИДП. Применение вакцин против вирусов гриппа, пневмококка, гемофильной инфекции снижает заболеваемость этими инфекциями. Применение антибиотиков с целью химиопрофилактики в настоящее время должно быть строго ограничено и касаться тяжелых хронических заболеваний, например, таких как ВИЧ-инфекция, системные иммунодефицитные заболевания, муковисцидоз, распространенные пороки развития легких и некоторые другие, т.к. возникновение ОРВИ приводит к обострению основного заболевания. Риск возникновения резистентных форм бактерий и селекции чувствительных штаммов остается серьезным ограничением широкого применения антибиотиков. Эффективность хирургических методов для профилактики респираторных заболеваний (удаление миндалин, аденоидов) в настоящее время активно обсуждается, и частота этих вмешательств снижается [9].

Корреляция между рецидивирующими ИДП и дефектами иммунной системы, упомянутая выше, служит обоснованием для неспецифической иммуностимулирующей терапии больных повторными ИДП. С этой целью используются бактериальные иммуностимуляторы. За последние 3–4 десятилетия накоплен большой клинический опыт применения этих препаратов. Известно, что бактериальные рибосомы имеют высокую иммуногенность, тогда как бактериальные мембранные протеогликаны выступают в качестве вспомогательных веществ.

Рибомунил – рибосомальный иммуномодулятор бактериального происхождения, последние годы с успехом используется в клинической практике. Эффективность Рибомунила обусловлена комплексным иммуномодулирующим эффектом. В его состав входят рибосомальные фракции S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniae, а также протеогликаны клеточной стенки K. pneumoniae. Анализ эффективности включения Рибомунила в комплекс реабилитационных мероприятий у часто болеющих детей свидетельствует о следующем: темпы их оздоровления достоверно опережали аналогичные показатели групп сравнения [10, 11].

Было показано, что Рибомунил захватывается М-клетками в кишечнике, контактирующими с лимфоцитами и дендритными клетками. Специфичные лимфоциты могут перемещаться в другие места организма, в частности в респираторную систему [12, 13]. Процессы адгезии важны как для передвижения, так и для выполнения других функций этими клетками. Эти процессы вовлекают несколько лигандов и рецепторов, экспрессированных на фагоцитах и эндотелиальных клетках. Рибомунил повышал экспрессию адгезивных молекул не только в экспериментах in vitro, но и в плацебо-контролируемых исследованиях на людях [14].

Помимо этого отмечено влияние Рибомунила на дендритные клетки. Препарат индуцирует мембранную экспрессию CD83, CD86 и молекул человеческого лейкоцитарного антигена класса II на дендритные клетки, что является для них маркером зрелости. Дополнительно была продемонстрирована повышенная продукция интерлейкина-12 (ИЛ-12) [15], что может свидетельствовать о том, что стимулированные Рибомунилом дендритные клетки могут также запускать ответ Т-хелперов типа I [16].

Доказано, что этот иммуностимулятор повышает выработку различных цитокинов, принимающих участие в воспалительном ответе, таких как фактор некроза опухолей-α, моноцитарный хемотаксический протеин, ИЛ-8 и -6.

Рибомунил также индуцирует продукцию интерферона-γ натуральными киллерами [17]. И наконец, если Рибомунил запускает путь TLR-2, он может стимулировать продукцию интерферона класса 1 (вирусный интерферон) антигенпрезентирующими клетками [18]. Было установлено повышение титра сывороточных антител, специфичных для четырех бактериальных штаммов, представленных в Рибомуниле, больше всего Ig изотипа А [19]. Более того, продукция IgА в слюне резко возрастала после двух недель лечения, в то время как общее количество IgA оставалось неизмененным. Эти специфические изотипы IgA могут полностью ингибировать бактериальную адгезию к эпителиальным клеткам in vivo, причем достаточно физиологическим путем [20]. Таким образом, в результате уникального сочетания эта рибосомальная вакцина имеет двойной механизм действия, что позволяет эффективно использовать ее в качестве профилактики бактериальных и вирусных инфекций. Все вышеперечисленные данные говорят в поддержку иммуностимулирующих свойств Рибомунила и подтверждают его эффективность в предупреждении рецидивов инфекций или суперинфекций респираторного тракта.

Клиническая практика

Опубликована серия контролируемых клинических исследований детей и взрослых, посвященная эффективности Рибомунила при респираторных заболеваниях. Это были исследования, проведенные с адекватным уровнем соответствия стандартам Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice; GCP) и достаточно статистически представительные. Все эти исследования также оценивали эффективность назначения Рибомунила по официальным показаниям: для профилактики ИДП у пациентов с риском их развития в рекомендованных дозах. Применение рибосомальной иммунотерапии в течение 3 месяцев приводило детей с ЛОР-инфекциями к статистически значимому снижению частоты респираторных инфекций по сравнению с плацебо (27 и 68 % соответственно), длительность эпизодов ИДП у пациентов, получавших Рибомунил, была ниже, чем в группе плацебо. Достоверность различий варьировалась от 0,05 до < 0,001. Как следствие – в группах терапии Рибомунилом в антибиотиках нуждались меньше пациентов, чем в контрольных группах, и на одного пациента в группах лечения приходилось меньшее количество антибактериальных курсов, чем в группе, получавшей плацебо. После 6 месяцев лечения эти положительные результаты подтверждались, а в некоторых случаях улучшались, в частности, в отношении количества антибактериальных курсов и дней использования антибиотиков. При учете вторичных критериев эффективности лечения достоверная разница наблюдалась в таких специфических критериях, как процент детей, нуждавшихся в хирургических вмешательствах, таких как тимпанотомия или тонзиллэктомия (в группе получавших Рибомунил – 2 %, в группе плацебо – 21 %, р = 0,02), среднее количество дней пропусков школы. В исследованиях, проведенных на детях со смешанными ЛОР/бронхо-легочными инфекциями (318 детей), были получены сходные результаты со значительным уменьшением среднего количества инфекций у пациентов, получавших рибосомальную иммунотерапию, по сравнению с плацебо. Было также показано достоверное уменьшение среднего количества дней с высокой температурой у пациентов, получавших рибосомальную иммунотерапию, по сравнению с плацебо. Достоверно меньшее применение отхаркивающих средств (р = 0,016) по сравнению с плацебо и общее уменьшение использования других препаратов [21–23]. Применение Рибомунила на протяжении от 1 до 6 месяцев позволяет успешно контролировать течение рецидивирующего стенозирующего ларинготрахеита, способствуя длительной (более 3 лет) ремиссии заболевания [24]. Среди 475 пациентов с острым отитом среднего уха было проведено два двойных слепых исследования. И снова у больных, получавших рибосомальную иммунотерапию, по сравнению с плацебо было меньше рецидивов инфекций на одного пациента (меньше на 53 [p = 0,0016] и 10 % [p = 0,71] в двух исследованиях соответственно), меньшее назначение антибиотиков (уменьшение на 52 [р = 0,0018] и 26 % [р = 0,05] соответственно) и значительное уменьшение частоты аденоидэктомий (р = 0,01 в одном исследовании) [22, 23]. Подытоживая представленные выше данные, можно отметить: в результате клинических исследований Рибомунил продемонстрировал эффективность в профилактике ИДП у детей.

Использованию Рибомунила взрослыми посвящено много двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований. Частота рецидивов ИДП, а также количество и длительность курсов антибиотиков значительно снижались при назначении препарата для профилактики повторных респираторных инфекций [25, 26]. Мультицентровое исследование по Рибомунилу на больных хроническим бронхитом показало, что препарат предотвращает возникновение рецидивов у таких пациентов [27]. В других двойных слепых исследованиях сообщалось о значительном снижении частоты развития отита среднего уха, синусита и ринофарингита [28].

Рибомунил использовался и для профилактики ИДП у больных бронхиальной астмой [29, 30]. И.К. Богомолова и соавт. [31] использовали Рибомунил на 15 детях с бронхиальной астмой в возрасте от 3 до 6 лет. Оценивались клинические данные, сывороточная концентрация Ig A, M, G, E, цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4, фактора некроза опухолей-α, интерферона-γ, продолжительность и частота эпизодов ОРВИ. Показано, что под воздействием Рибомунила активизируются факторы иммунной защиты, снижается частота и продолжительность ОРВИ, уменьшается выраженность клинической симптоматики заболеваний.

Использование Рибомунила способствовало сокращению частоты, тяжести и продолжительности ОРВИ, урежению приступов удушья, нормализации вентиляционной способности легких. Установлено влияние Рибомунила на иммуноглобулинопосредованные звенья иммунитета, заключавшееся на ранних сроках лечения в коррекции показателей местного иммунитета и острофазового ответа, приводившее к переключению направленности иммунных реакций на ингибирование аллергического воспаления на более поздних этапах терапии. Терапия Рибомунилом не оказывала значимого влияния на гормональный тиреоидный статус и уровень глюкокортикоидов до начала и по окончании курса лечения Рибомунилом.

При исследовании иммунологических показателей детей, больных астмой, отмечено повышение уровня интерферона-γ и снижение уровня ИЛ-4. Клинический эффект заключался в уменьшении числа эпизодов ОРВИ, приступов астмы, улучшении показателей функции внешнего дыхания, элиминации респираторных вирусов из эпителия носоглотки [32, 33].

В своем исследовании J.A. Hoffman [34] оценивал эффективность рибосомальной иммунотерапии 338 детей (возраст – 4–17 лет) с ИДП и бронхиальной астмой. Главный критерий оценки – клиническая шкала тяжести заболеваний, которая учитывала частоту эпизодов респираторных инфекций, длительность эпизодов, лихорадку, необходимость в антибактериальной терапии, посещения врача, пропуски в школах и на работе. Как вторичные критерии эффективности учитывались иммунологические параметры в начале исследования, через 4 и 7 месяцев (конец исследования). В течение периода лечения Рибомунилом увеличился процент детей, защищенных от ИДП: уменьшились количество инфекционных эпизодов (на 76 %), тяжесть клинических показателей (на 62 %) и потребность в антибиотиках (на 71 %) по сравнению с показателями до лечения. Иммунологические параметры соответствовали клиническим улучшениям, в частности, наблюдалось достоверное повышение по сравнению с исходными данными IgA на 4-м и 7-м месяцах, а также IgG и IgM на 7-м (р < 0,05). Исследователи заключили, что полученные результаты говорят в пользу клинической эффективности рибосомальных иммуностимуляторов для предупреждения ИДП у детей с бронхоспастическим синдромом.

Опубликован клинический опыт применения Рибомунила детьми младшего возраста. Исследование J.M. Vautel [35] посвящено применению Рибомунила детьми 1–4 лет. Целью этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования стало определение эффективности и переносимости Рибомунила маленькими детьми. Шестьдесят четыре ребенка были включены в исследование и получали лечение в рекомендуемой дозе. Наблюдались достоверные уменьшения всех показателей эффективности через 3 и 6 месяцев у детей, получавших Рибомунил. Через 6 месяцев лечения среднее количество инфекционных эпизодов было 3,39 на фоне Рибомунила и 5,56 в плацебо-группе (уменьшение на 39 % по сравнению с плацебо, р < 0,001), среднее количество антибактериальных курсов составило 1,32 в группе Рибомунила и 3,29 в плацебо-группе (уменьшение на 60 % по сравнению с плацебо, р < 0,001). Другие параметры, такие как визиты к врачу (р < 0,01) и количество дней родителей на больничном листе (р-значение не указано), также были лучше у детей, получавших рибосомальную иммунотерапию.

Безопасность и переносимость

Клиническая переносимость и безопасность Рибомунила расцениваются как достаточно хорошие. Побочные эффекты, связанные с этим препаратом, очень редки по частоте, а по тяжести соответствуют плацебо [23, 25]. В некоторых исследованиях процент детей, имевших побочные эффекты, в плацебо-группах был выше (3,2 %), чем в группах Рибомунила (1,6 %). Побочные эффекты, перечисленные в инструкции к препарату, включают редкие случаи легких ЛОР-симптомов, повышение температуры тела, кожные сыпи и тошноту. Эти данные подтверждают, что Рибомунил является хорошо переносимым препаратом с побочными эффектами, сходными с плацебо.

Заключение

Применение Рибомунила показало, что его клиническая эффективность связана со стимуляцией как специфического, так и неспецифического иммунитета у детей и взрослых, что способствует предупреждению ИДП. Отмечено значительное влияние Рибомунила на фагоциты и натуральные киллеры. По-видимому, эти клетки экспрессируют рецепторы к бактериальным компонентам, содержащимся в Рибомуниле, стимуляция которых вызывает активацию и/или созревание этих типов клеток. Такая стимуляция может быть основным механизмом большинства биологических эффектов препарата у животных и людей [36]. Во всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях Рибомунил был эффективным в предупреждении рецидивирующих ЛОР и бронхолегочных инфекций. Препарат уменьшал количество, тяжесть и длительность инфекционных эпизодов, количество антибактериальных курсов, сопутствующих препаратов (противокашлевых, отхаркивающих, жаропонижающих и др.) и количество дней пропуска школы или работы родителями. Важным остается снижение необходимости применения антибиотиков на фоне лечения Рибомунилом, что уменьшает вероятность развития антибактериальной резистентности.

Список литературы

  1. Bellanti J.A. Recurrent respiratory tract infections in pediatric patients. Drugs. 1997;54(Suppl. 1):1–4.
  2. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa-Rosales F.J., Flenady V., Sienra-Monge J.J.L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database Systematic Rev. 2006;Issue 4:CD004974.
  3. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Диагностический поиск и принципы лечения кашля у детей. Consilium medicum. Педиатрия. 2012;1:52–5.
  4. Cohen R. Enque'te nationale sur les crite'res de prescriptiond’une antibiothe´rapie dans les rhinopharyngites en pe´diatrie en ville [National survey regarding antibiotic treatment for pediatric rhino-pharyngitis by private physians(in France)]. Ann Pe´diatr (Paris). 1992;39:195–201.
  5. Пикуза О.И., Закирова А.М., Хакимова А.Ф. Клинико-иммунологическая эффективность бактериальных лизатов у часто болеющих детей. РМЖ. 2012;96(2):45–7.
  6. Klein J.O. Nonimmune strategies for prevention of otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000;19:S89–92.
  7. De Baets F., Kint J., Pauwels R., et al. IgG subclass deficiencyin children with recurrent bronchitis. Eur. J. Pediatr. 1992;151:274–78.
  8. David J.R., Rosen F.S. Deficiencies in immunoglobulinsand cell-mediated immunity (CD-Rom). Chapter IX. Scientific American Medicine (New York NY), SAM-CD, 2000.
  9. Paradise J.L. Tonsillectomy and adenoidectomy in children: Indications and contraindications. http://www.uptodate.com, 12, 2013.
  10. Опыт применения Рибомунила в Российской педиатрической практике. Сборник научных трудов / Под ред. Н.А. Коровиной. М., 2002.
  11. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов М.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммуно-корригирующих препаратов. Лечащий врач. 2010;4.
  12. Krachenbubl J.P., Neutra M.R. Epithelial M cells: differentiation and function. Anna. Rev. Cell. Dev. Biol. 2001;16:301–32.
  13. Cahot E., Libon C., Kernels S., el al. Translocation of ribosomal immuno-stimulant through an in vitro-reconstituted digestive barrier containing M-like cells. Scand. J. Immunol. 2000;52:588–94.
  14. Hbabi-Haddioui L., Roques C. Inhibition ol Strepococcus pneumoniae adhesion by specific salivary IgA after oral immunization with a ribosomal immunostimulant. Drugs. 1997;54:29–32.
  15. Boccaccio C., Jacod S., Kaiser A., el al. Identification of a clinical-grade maturation factor for dendritic cells. J. Immunother. 2002;25:88–96.
  16. Jongmans W., Tiemessen D.M., van Vlodrop I.J., et al. Th1-polarizing capacity of clinical-grade dendritic cells triggered by Ribomunyl but is compromised by PGE2. J. Immunother. 2005;28:480–87.
  17. Chahtour A., Jeannin P., Gauchat J.F., el al. Direct bacterial protein PAMPs recognition by human NK cells involves TLRs and triggers a-defensin production. Blood. 2004;104:778–83.
  18. Hertzog P.J., O’neil L.A., Hamilton J.A. The interferon in TLR signalling: more than just antiviral. Trends Immunol. 2003;24:534–39.
  19. Zanib C., Bene M.C., Perruchet A.M. et al. Bacterial crude extracts of ribosomes are recognized similary by peripheral and mucosal B cells. PPMS Immunol. Med. Microbiol. 1994;10:11–8.
  20. Hbabi-Haddioui L., Roques C. Inhibition ol Strepococcus pneumoniae adhesion by specific salivary IgA after oral immunization with a ribosomal immunostimulant. Drugs. 1997;54:29–32.
  21. Giovannini M., Fiocchi A., Sala M., el al. Immucytal in the prevention and treatment of recurrent upper respiratory tract infection in children: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Int. J. Immunother. 2000;16:67–75.
  22. Mora R., Barbiery M., Passali G., el al. A preventive measure tor otitis media in children with upper respiratory tract infections. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2002;63:111–18.
  23. Bousquet J., Fiocchi A. Prevention of recurrent respiratory tract infections in children using a ribosomal immunotherapeutic agent: a clinical review. Paediatr. Drugs. 2006;8(4):235–43.
  24. Орлова С.Н., Рывкин А.И. Рибомунил в профилактике рецидивов стенозирующего ларинготрахеита у детей. Вопросы современной педиатрии. 2008;7(2):68–71.
  25. Bellami J.A., Olivieri D., Seranno E. Ribosomal immunostimulation: assessment of studies evaluating its clinical relevance in the prevention ol upper and lower respiratory tract infections in children and adults. BioDrugs. 2003;17:355–67.
  26. Boyle P., Bellanto J.A., Robertson C. Mela-analysis of published clinical trials of a ribosomal vaccine (Ribomunyl® in prevention of respiratory infections. BioDrugs. 2000;14:389–408.
  27. Galioto G.B., Galioto P., Mevio E., et al. Efficacv and tolerability of Immucytal® in the prevention and treatment of respiratory tract infectuins: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Int. J. Immunother. 2001;17:31–40.
  28. Gramiccioni E., Girbino G., Pelucco D. Efflicacy and tolerabilily of Immucytal® in the prevention of upper respiratory tract infections: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. J. Clin. Res. 2001;4:53–63.
  29. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. и др. Применение топических иммунотропных препаратов при интеркуррентных инфекциях у детей с аллергической патологией. Педиатрическая фармакология. 2006;3(4):56–62.
  30. Богомолова И.К., Носков К.Г. Эффективность вакцинотерапии рибомунилом у больных бронхиальной астмой. Забайкальский медицинский вестник. 2010;1:3–5.
  31. Богомолова И.К., Бишарова Г.И., Огнева Е.Ю., Второва Г.П. Результаты применения препарата рибомунил в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2006;1(47):7–10.
  32. Бережной В.В., Е.Н. Охотникова, Е.Н. Коломоец. Рибомунил: актуальность применения, эпидемиологическая и клиническая эффективность использования в украинской педиатрической практике. Совр. педитария. 2007;3(16):148–51.
  33. Мокия-Сербина С.А., Литвинова Т.В., Пономарева Л.И., Медведева В.А. Клинико-иммунологическая эффективность рибомунила при персистенции респираторных вирусов у детей, больных бронхиальной астмой. Современная педиатрия. 2010;2(30):131–35.
  34. Hoffman J.A. The effect of bacterial ribosomes extracts on clinical and immunological parameters in children with recurrent infections of respiratory tract with bronchospastic symptoms [abstract no. 616] / XXI Congress of EAACI, 2002, Jun. 1–5; Naples.
  35. Vautel J.M., Cauquil J., Perruchet A.M., et al. Prevention of recurrent ear, nose and throat infections in young children with Ribomunyl: double-blind, placebo-controlled study. Curr. Ther. Res. 1993;53;722–29.
  36. Portales P., Clot J. Новый взгляд на иммуностимуляторы: фокус на фармакологию рибомунила. Biodrugs. 2006;20(2):81–4.

Об авторах / Для корреспонденции

И.К. Волков – д.м.н., проф. кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; e-mail: pulm1@yandex.ru
Н.А. Геппе – д.м.н., проф., директор клиники детских болезней, зав. кафедрой детских болезней ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им И.М. Сеченова» Минздрава России
Е.В. Фролкова – к.м.н., доцент кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им И.М. Сеченова» Минздрава России; e-mail: frolkova@mma.ru
М.Д. Шахназарова – к.м.н., зав. лечебно-диагностическим отделением УДКБ ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им И.М. Сеченова» Минздрава России; e-mail: marinashakh@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.