Введение
Дефицит микронутриентов оказывает неблагоприятное влияние на рост и развитие организма, формирование когнитивных функций и репродуктивное здоровье даже в отсутствие явных клинических проявлений [1, 2]. В настоящее время доказано и наиболее хорошо изучено неблагоприятное влияние дефицита железа и фолиевой кислоты (ФК) на течение беременности, родов, развитие плода и новорожденного [3].
Дефицит железа и ФК у беременных является проблемой как в развивающихся, так и в индустриально развитых странах. Так, у жительниц Индии дефицит железа выявляется в 73,4 %, а дефицит ФК – в 26,3 % случаев [1]; в Ливии у 27,2 и 25,1 % женщин [4], в Эфиопии – у 34 и 24 % [3] соответственно. Частота дефицита ФК среди женщин Северного Китая составляет 24 % [5]. Во многом такая широкая распространенность указанной патологии обусловлена недостаточным питанием и высокой частотой родов, после которых женщина не успевает восстановиться.
Нельзя недооценивать значение и других факторов. Так, дефицит микронутриентов часто сопровождает беременность жительниц благополучной Европы [6]. По данным R.L. Bergman и соавт. (2002), дефицит железа выявлен среди 40,7% беременных в Германии, что в 13,6 % случаев сопровождалось развитием анемии.
В настоящее время в России у 30– 40 % женщин детородного возраста наблюдается скрытый дефицит железа, в некоторых регионах (Северный Кавказ, Сибирь) его частота достигает 55 %; 12 % женщин страдают железодефицитной анемией (ЖДА), при беременности ЖДА выявляется в 41,8 % наблюдений [8, 9].
Причиной дефицита железа и ФК среди жительниц относительно благополучных стран являются нерациональное питание (низкокалорийное и вегетарианское питание, различные виды диет), применение внутриматочной контрацепции, курение [10–12], а также широкая распространенность хронических воспалительных заболеваний, которые сопровождаются аккумуляцией железа зоной воспаления [13, 14].
Причиной дефицита микронутриентов также являются заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к нарушению всасывания (гастрит, колит, рефлюкс-эзофагит, гепатит, панкреатит), а также язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой и др. состояния, сопровождающиеся явными или скрытыми кровопотерями. При заболеваниях почек этиологическим фактором развития анемии можно назвать нарушение продукции эритропоэтина – основного регулятора кроветворения в костном мозге.
Наконец, большое значение с точки зрения дефицита микронутриентов имеет высокая распространенность гинекологической патологии, такой как миома матки, эндометриоз, хронический эндометрит, нарушения менструального цикла, сопровождающиеся обильной менструальной кровопотерей, а также аборты.
С учетом важной роли белка, витаминов (в первую очередь ФК и аскорбиновой кислоты) и других микроэлементов в процессах усвоения, транспортировки, метаболизма и утилизации железа баланс этих факторов также является необходимым компонентом профилактики его дефицита [13, 15].
Одной из наиболее актуальных проблем, обусловленных дефицитом железа, является анемия. Несмотря на большое внимание, которое Всемирная организация здравоохранения и региональные медицинские сообщества уделяют проблеме ЖДА, ежегодно она является причиной более 110 тыс. материнских смертей [16] и еще большего числа случаев ассоциированной заболеваемости. В связи с высокой частотой и тяжестью осложнений ЖДА и с целью ее медикаментозной профилактики ВОЗ рекомендует рутинно назначать ежедневный прием 60 мг железа и 400 мг ФК с 12 недель беременности до родов. При развитии анемии дозу железа увеличивают в 2 раза (UNICEF/UNU/ WHO, 2001).
Для формирования и сохранения депо необходимых микронутриентов следует обеспечивать коррекцию исходных нарушений их усвоения или повышенного расхода до и во время беременности. Питание должно быть полноценным, содержать достаточное количество животного белка и витаминов.
Однако в настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что эффективное лечение железо- и ФК-дефицитных состояний во время беременности невозможно обеспечить без дополнительного приема соответствующих препаратов [14, 17, 18]. Рекомендуется использовать пероральные препараты (парентеральный путь не имеет преимуществ c точки зрения усвоения и показан при нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте). Расчет необходимой дозы препарата следует осуществлять в зависимости от запаса железа в депо по уровню сывороточного ферритина (СФ): 1 мкг/л СФ = 8 мг железа. Нормальное содержание СФ у здоровых женщин составляет 32–60 мкг/л, что соответствует 356–480 мг железа в депо. При уровне СФ выше 60 мкг/л прием препаратов железа не показан. Границей, определяющей явный дефицит железа, является уровень СФ менее 12 мкг/л. В то же время многие исследователи рассматривают значения СФ у беременных менее 20–30 мкг/л как критически низкий уровень или даже отсутствие запаса железа [19, 20].
Материал и методы
С целью профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных нами был выбран препарат Ферретаб комп (Lannacher Heilmittel, Австрия). Он содержит комбинацию железа и ФК (Fe2+ 50 мг/ФК 500 мкг), достаточную для профилактики при однократном ежедневном приеме. В то же время доза не является чрезмерно большой, чтобы способствовать развитию гиперсидероза и вызывать характерные для препаратов железа побочные эффекты (тошнота, металлический привкус, запоры). Железо в препарате Ферретаб комп представлено в форме фумарата: данная соль обладает наибольшей усвояемостью по сравнению с другими солями, применяемыми в составе лекарственных препаратов. Доза и соотношение компонентов Ферретаб комп наиболее близки к рекомендуемым ВОЗ для ежедневной профилактики во время беременности.
В исследование были включены 86 женщин со сроком беременности 14–18 недель. Из них 32 беременные с ЖДА и 54 – из группы риска развития железо- и ФК-дефицитного состояния во время беременности:
- с анемией, кровотечением в анамнезе, в т. ч. во время предыдущей беременности, – 19;
- с хроническими инфекционными заболеваниями – 10;
- с длительными и обильными менструациями – 11;
- многорожавшие (3 родов и более) – 6;
- с многоплодной беременностью – 5;
- с ранним токсикозом во время данной беременности – 12;
- с полиморфизмом гена MTHFR 677CT, 677ТT и 677CT/1298AC – 20.
Среди 44 % женщин имело место сочетание двух и более факторов риска развития ЖДА.
Включение в группу риска женщин с некоторыми вариантами полиморфизма гена MTHFR обусловлено особой ролью ФК во время беременности. ФК является важнейшим микронутриентом, участвующим в процессах роста матки, развития плаценты, увеличения объема эритроцитов, формирования и развития плода. Содержание ФК в сыворотке крови во время беременности постоянно снижается, достигая минимальных значений в III триместре [17]. Поэтому во время беременности потребность в фолатах значительно возрастает (на 50 %), достигая 400 мкг/сут.
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) обеспечивает продукцию 5-метилтетрагидрофолата – необходимого донора метильной группы для гомоцистеина в синтезе метионина. Среди носителей полиморфизма 677CT активность MTHFR снижена на 35 %, при полиморфизме 677TT – на 50–70 %, такая же высокая степень потери активности фермента наблюдается при гетерозиготном сочетании 677CT/1298AC [21]. Недостаток ФК усугубляет нехватку метильных групп для реметилирования гомоцистеина в метионин и ведет к гипергомоцистеинемии.
Недостаток ФК, низкая активность MTHFR, гипергомоцистеинемия среди женщин с полиморфизмом 677С/T или 1298A/C сочетаются с увеличением риска невынашивания беременности на ранних сроках, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты, внутриутробной задержки роста плода [22–4]. Для профилактики этих осложнений адекватный уровень ФК необходимо поддерживать на протяжении всей беременности.
Критериями отбора женщин в группу ЖДА служили снижение уровня гемоглобина (Hb) < 110 г/л, цветного показателя < 0,85, среднего содержания Hb в эритроците < 25 пг, содержания сывороточного железа < 12,5 мкмоль/л, СФ < 12 мкг/л; повышение общей железосвязывающей способности сыворотки > 50,2 ммоль/л. Анемия легкой степени (Hb 110–0 г/л) отмечена в 59,4 %, средней (Hb 90–0 г/л) – в 37,5 %, тяжелой (Hb менее 70 г/л) – в 3,1 % случаев.
По результатам клинико-лабораторного обследования, проведенного в сроки 14–18 недель беременности, 54 женщины группы риска были разделены на 2 подгруппы. Первую (А) составили 19 женщин (35,2 %), у которых уровень СФ колебался от 12 до 20 мкг/л, вторую (Б) группу – женщины (64,8 %) с уровнем СФ более 20 мкг/л. Ни в одном наблюдении показатели СФ не превышали верхнюю границу нормы в 60 мкг/л. Частота выявления полиморфизма генов фолатного цикла 677CT, 677ТT и 677CT/1298AC среди женщин с анемией в подгруппах А и Б существенно не различалась, в сумме составив 37,5; 42,1 и 34,3 % соответственно.
Все женщины, вошедшие в исследование, получили рекомендации по сбалансированному питанию во время беременности, направленному на профилактику железо- и ФК-дефицитного состояния.
С целью лечения железодефицитного состояния женщины подгруппы А (с уровнем СФ от 12 до 20 мкг/л), а также женщины с анемией легкой степени получали 1 капсулу препарата Ферретаб комп в день, при анемии средней и тяжелой степени – 1 капсулу 2 и 3 раза соответственно. Женщины с нормальным уровнем СФ специального лечения препаратами, содержащими железо и ФК, не получали.
Эффективность выбранной тактики ведения пациенток оценивали через 7–14 дней от начала лечения, далее – с интервалами в месяц до доношенного срока беременности (в среднем 38 недель) и после родоразрешения.
Критерии оценки эффективности:
- самочувствие беременных, жалобы;
- динамика клинико-лабораторных показателей;
- частота развития осложнений беременности и родов (невынашивание, плацентарная недостаточность, преэклампсия, несвоевременное излитие вод, аномалии родовой деятельности); состояние новорожденного.
Кроме того, во время проведения профилактики и лечения оценивали переносимость, побочные эффекты препарата.
Результаты
Как показали полученные результаты, через 7–14 дней от начала лечения 87,5 % беременных с ЖДА указали на улучшение самочувствия. К окончанию второй недели лечения в каждом втором наблюдении отмечено повышение количества ретикулоцитов периферической крови. Прирост уровня Hb в большинстве случаев составил около 10–11 г/л, что считается критерием, указывающим на эффективность препарата в выбранной дозе [19]. Через 4 недели у 24 женщин с исходной анемией (75 %) показатели Hb находились в пределах нормальных значений для срока беременности. Через 8 недель от начала лечения нормальные значения Hb отмечены в 93,8 % наблюдений. К этому сроку две женщины с исходной анемией средней и тяжелой степени достигли уровни Hb, соответствующие ЖДА легкой и средней степени тяжести (96 и 89 г/л). Следует отметить, что исходно тяжелая степень заболевания имела место у женщины с хронической ЖДА, по поводу которой пациентка не получила адекватного лечения до наступления беременности.
Динамика изменений СФ в процессе лечения также показала увеличение, которое составило в среднем 40 % от исходного уровня за 8 недель. Однако нормализация содержания СФ происходила несколько медленнее, чем Hb. Так, через 8 недель лечения СФ превышал уровень 20 мкг/л только в 34,4 % наблюдений, тогда как уровень Hb > 110 г/л встречался в 2,7 раза чаще. В связи с этим на поддерживающую дозу препарата переходили только женщины, у которых кроме восстановления содержания Hb был достигнут нормальный уровень СФ. Остальные женщины продолжали терапию в насыщающей дозе 1 капсула 2 раза в день до достижения уровня СФ > 20 мкг/л при нормальных значениях Hb.
В подгруппе А уровень СФ ферритина > 20 мкг/л был получен в 47,4 % наблюдений в течение первого месяца лечения и в 73,7 % – второго. Во всех наблюдениях среди женщин, получавших специфическое лечение, уровень СФ в конце III триместра беременности превышал 20 мкг/л, что свидетельствовало об адекватном запасе железа в депо.
Вместе с тем у 12 женщин подгруппы Б (34,3 %) в III триместре беременности, несмотря на исходно нормальные значения, отмечено снижение уровня Hb < 10 г/л (в среднем 105 ± 0,83 г/л). После оценки результатов по содержанию Hb в эритроците, уровню СФ, ферритина, железосвязывающей способности сыворотки крови у 10 (28,6 %) из них установлен диагноз анемии. Это сочеталось со снижением уровня СФ < 20 мкг/л (в среднем 8,4 ± 1,07 мкг/л). Кроме этих случаев манифестного дефицита железа выявлены еще 7 беременных с латентным дефицитом (колебания содержания СФ от 4 до 15 мкг/л, в среднем 11 ± 1,49 мкг/л).
Как показал анализ клинических исходов беременности, преждевременные роды произошли только в группе ЖДА (6,3 %), включая роды на 36-й неделе беременности у женщины с исходно тяжелой степенью анемии. В целом частота преждевременного завершения беременности у женщин, получавших лечение и профилактику комбинированным препаратом, содержащим железо и ФК, составила 3,9 % (ниже, чем в популяции).
Частота развития преэклампсии (гестоза) составила при исходной ЖДА 6,3 %, в подгруппе А – 5,3 %, подгруппе Б – 8,6 %, что также не превысило общепопуляционных значений. Вместе с тем имелась тенденция к повышению частоты плацентарной недостаточности (гемодинамические нарушения в системе мать–плацента– плод, синдром задержки роста плода) у женщин подгруппы Б (20 %), которые не получали комбинированный препарат железа и ФК кислоты. В подгруппе А плацентарная недостаточность отмечена среди 10,5 % беременных, при исходной ЖДА – у 15,6 %.
Наиболее заметные различия наблюдались при оценке течения родов. В подгруппе Б преждевременное излитие вод (45,6 %) и аномалии родовой деятельности (37,1 %) встречались с частотой, сопоставимой с таковой у женщин с ЖДА (31,1 и 18,8 %), и достоверно чаще, чем в подгруппе А (10,5 и 10,5 %; p < 0,05). Частота острой гипоксии плода в родах и оперативного родоразрешения по группам существенно не различалась (см. таблицу).
Таблица.Особенности течения беременности, родов и послеродового периода.
В послеродовом периоде частота анемии (уровень Hb < 110 г/л на 5-е сутки послеродового периода) у женщин с исходной ЖДА, в подгруппах А и Б составила 6,3, 5,3 и 25,6 % соответственно (p < 0,05)
Всего родился 91 живой новорожденный (5 двоен). Три недоношенных ребенка (одна двойня) родились в группе женщин с ЖДА. Остальные дети были доношенными. Средний вес доношенных новорожденных достоверно не различался и составлял в среднем 3365 ± 21, 3420 ± 34 и 3111 ± 22 г. Вместе с тем 6 доношенных новорожденных из подгруппы Б (17,1 %) родились с признаками гипотрофии, что несколько чаще, чем в других группах (10,5 % в подгруппе А и 12,5 % в группе ЖДА; p > 0,05).
Среди женщин с ЖДА, получавших по 2–3 капсулы препарата в день, в отдельных наблюдениях отмечены незначительные явления дискомфорта в области живота, которые исчезали при переходе на прием препарата во время еды. Достоверных различий в частоте запоров между женщинами в разных группах не отмечено. Ни в одном наблюдении женщин, получавших профилактику железо-ФК-дефицитного состояния комбинированным препаратом Ферретаб комп, не отмечено непереносимости или побочных эффектов, которые потребовали бы отмены препарата.
Заключение
Даже при исходно нормальном уровне в депо и отсутствии дополнительных потерь к доношенному сроку беременности происходит снижение резерва таких важных микронутриентов, как железо и ФК. В группе риска по развитию ЖДА это приводит к формированию латентного дефицита железа у каждой 2-й (48,6 %) женщины и манифестного дефицита у каждой 3–4-й (28,6 %).
Определение уровня СФ является доступным методом диагностики железодефицитных состояний и должно входить в обязательный комплекс обследования женщин группы риска ЖДА на этапе предгравидарной подготовки и в начале II триместра беременности.
Профилактика и лечение железодефицитных состояний, а также ассоциированных с ними осложнений беременности более эффективны при начале проведения на латентной стадии, чем на манифестной. Для профилактики развития железодефицитных состояний всем женщинам группы риска показан прием комбинированных препаратов, содержащих железо и ФК, начиная со II триместра беременности.
Сочетание двухвалентного железа и ФК Fe2+ 50 мг/ФК 500 мкг (Ферретаб комп) является эффективным в профилактике и лечении железо-ФК-дефицитных состояний беременных, характеризуется хорошей усвояемостью и переносимостью. Наличие ФК в препарате позволяет проводить профилактику не только соответствующей формы анемии, но и осложнений беременности, ассоциированных с недостатком фолатов и снижением активности MTHFR.
При выборе лечения женщин с манифестной формой железодефицита (ЖДА) эффективная доза Ферретаба комп рассчитывается с учетом степени ее тяжести и имеющегося резерва железа (по уровню СФ). В типичной ситуации суточная доза составляет 2–3 капсулы препарата.
Нормализация уровня железа в депо по времени отстает от восстановления уровня Hb. Поэтому лечение беременных с ЖДА необходимо продолжать в насыщающей дозе до формирования адекватного запаса железа (нормализации уровня СФ) с последующим переходом на поддерживающую дозу до окончания беременности и периода лактации.
Информация об авторе:
Баев Олег Радомирович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий родильным отделением
ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития РФ.
E-mail: metod_obsgyn@hotmail.com
