ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Противоопухолевый эффект аналогов соматостатина при соматотропиномах: обзор последних исследований

М.Б. Анциферов (1), В.С. Пронин (2)

(1) ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы, Москва; (2) ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
Обзор посвящен вопросам классификации, диагностики, клинического течения и методам лечения соматотропином. Обсуждаются механизмы антипролиферативного действия аналогов соматостатина и возможность их использования при наличии абсолютных или относительных противопоказаний к хирургическому лечению. Приведены результаты мета-анализов и отдельных клинических исследований, подтверждающих наличие не только антисекреторного, но и противоопухолевого эффектов аналогов соматостатина.

Ключевые слова

акромегалия
аденома гипофиза
аналоги соматостатина

Аденомы, секретирующие соматотропный гормон (СТГ) (соматотропиномы), составляют 10–15 % от всех опухолей гипофиза и по распространенности занимают устойчивое 3-е место (после гормонально-неактивных аденом [30–50 %] и пролактином [25–40 %]) [1]. Избыточная продукция гормона роста клинически проявляется гипофизарным гигантизмом или акромегалией в зависимости от того, когда (до или после завершения пубертата) дебютирует заболевание. Несмотря на улучшение медицинского пособия, риск смертности при данной патологии на 32 % выше, чем в общей популяции. Запоздалая диагностика и наличие полиорганных осложнений служат ведущими факторами негативного прогноза акромегалии [2].

Прогрессирующее увеличение объема опухоли гипофиза в ограниченном пространстве турецкого седла оказывает негативное влияние на морфофункциональное состояние окружающих образований с развитием интраселлярной и интракраниальной компрессии. Следствием масс-эффекта остается развитие парциальной гипофизарной недостаточности, которая проявляется признаками вторичного гипогонадизма, гипотиреоза, гипокортицизма, а также несахарного диабета. Выход опухоли за пределы турецкого седла сопровождается краниалгией, широким спектром зрительных, неврологических, сосудистых и функциональных отклонений, характер которых определяется направлением и особенностями опухолевого роста [3].

Морфологический состав соматотропином достаточно разнообразный как по степени цитодифференцировки, так и по функциональной и пролиферативной активности. Согласно классификации ВОЗ, выделяют густогранулированные, редкогранулированные, смешанные (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы) аденомы, аденомы из ацидофильных стволовых клеток, плюригормональные СТГ-продуцирующие аденомы, а также карциномы гипофиза [4, 5]. Наиболее агрессивным течением отличаются низкодифференцированные формы аденом, характеризующиеся генетической предрасположенностью, ранним возрастом дебюта, высокой скоростью опухолевого роста с экстраселлярным и инвазивным распространением, повышенной секреторной активностью, резистентностью к проводимому лечению и наклонностью к рецидивированию. При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки характеризуются низкой экспрессией соматостатиновых рецепторов и высоким индексом пролиферации Ki-67 [6].

Как следует из литературных данных, состав и рецепторный профиль опухолевых клеток, их пролиферативная и секреторная активность, равно как и чувствительность к супрессивному действию лекарственных препаратов, зависят от множества факторов, включая изменение нативной рецепторной архитектоники, выраженность мембранного и цитозольного пулов рецепторных белков, возникновение биологически неактивных изоформ рецепторных подтипов, а также нарушение внутриклеточных процессов [7].

Для оценки пролиферативной активности гипофизарных опухолей используются методики, позволяющие вычислять митотический индекс, а также содержание маркеров клеточной пролиферации. Если в неинвазивных аденомах число митозов не превышает 3,9 %, то в инвазивных опухолях это число увеличивается до 21,4 %, а в карциномах оно еще выше, составляя 66,7 %.

Наиболее важным маркером клеточной пролиферации остается Ki-67 (MIB-1), который экспрессируется в G1-, S-, G2-, и M-фазы клеточного цикла. При диагностике чаще используется MIB-1 – высоковоспроизводимый эпитоп Кi-67-антигена. В опухолях гипофиза содержание MIB-1 колеблется от 0,1 до 3,7 %, причем в инвазивных аденомах этот индекс значительно выше, составляя 1,12 ± 1,87 % и 2,01 ± 3,1 % соответственно [8, 9].

О скорости опухолевого роста можно также судить по оценке индекса мечения (ИМ) для Ki-67, который определяется путем подсчета позитивных помеченных ядер в 1000 опухолевых клетках и выражается в процентах. Этот показатель статистически значимо выше в быстроувеличивающихся аденомах (более 1,5 мм в год). Значение ИМ Ki-67 более 3 % свидетельствует о высокой пролиферативной активности опухоли и склонности к рецидивирующему течению. Согласно данным K. Thapar и соавт., ИМ Ki-67 в 3 раза выше в опухолях с инвазивным ростом по сравнению с неинвазивными аденомами. В гипофизарных карциномах ИМ Ki-67 повышается до 12 % [10].

Важным прогностическим признаком является иммуногистохимическое определение присутствия соматостатиновых рецепторов (ССР) в опухолевой ткани, поскольку их плотность и специфика распределения в цитоплазматической мембране напрямую связаны с чувствительностью к действию аналогов соматостатина. Отмечено, что в соматотропиномах доминируют ССР 2А- и 5-го подтипов, тогда как в смешанных СТГ/пролактин-секретирующих аденомах более представлен 5-й подтип ССР [11].

Среди стромальных предикторов инвазивного роста опухолевой ткани выделяют активность тканевого ангиогенеза, содержание фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), металлопротеаз и мукосубстанций. К основным индукторам ангиогенного роста относится ФРЭС, экспрессия которого положительно коррелирует с выраженностью клеточной пролиферации [12].

При изучении инвазивных свойств различных подтипов гипофизарных аденом было установлено, что плохо дифференцированные, слабогранулированные, смешанные, а также гормональнонеактивные аденомы отличаются более частым инвазивным ростом, чем хорошо дифференцированные, густогранулированные и гормональноактивные опухоли гипофиза. Показана связь между размерами соматотропиномы и риском инвазии: при микроаденомах (≥ 10 мм в диаметре) инвазия в окружающие ткани наблюдается в 2 % случаев, при макроаденомах (11–39 мм) – в 22 %, при гигантских аденомах (≥ 40 мм) – в 80 % случаев [6, 13].

Согласно международному консенсусному соглашению, составными элементами лечебного пособия являются ликвидация (резекция или стабилизация размеров) опухоли гипофиза, снижение содержания СТГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1) до безопасного уровня, уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания, сохранение функциональной активности гипофиза и предупреждение рецидивов [2, 14].

В настоящее время средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом служит селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-1 в крови) наблюдается в 75–95 % случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь 40–60 % пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров (макроаденомы, гигантской аденомы) указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии. В 43 % случаев сохраняется продолженный рост и в 2–3 % – рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется проведение резекции (не менее 75 % от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии [15, 16].

По данным проведенного мета-анализа, послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень гормона роста [ГР] < 2,5 нг/мл, СТГ надир < 1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-1) наблюдается при микроаденоме в 75 % случаев, при макроаденоме: интраселлярной – в 74 %; параселлярной (или в сторону сфеноидального синуса) – в 42 %; с супраселлярным ростом – в 33 %; при гигантской аденоме – в 10 % случаев. Отмечается обратная корреляция между объемом опухолевой ткани и процентом постоперационной биохимической нормализации. Показано, что при макроаденомах размером более 2 см показатель хирургической ремиссии составляет 40–50 %. Выявлена прямая корреляция между повышенным содержанием СТГ (более 30 нг/мл) и инвазивным ростом соматотропиномы. При этом хирургическая ремиссия наблюдается лишь в 20–50 %. При уровне СТГ более 200 нг/мл опухоль заведомо хирургически не курабельна, поскольку имеется выраженная инвазия в кавернозный синус. Cам факт присутствия инвазии опухоли предполагает техническую невозможность ее тотального удаления при стандартном хирургическом подходе, а также необходимость дополнительной терапии и продолжительного динамического контроля [17, 18]. Таким образом, наличие либо отсутствие хирургической перспективы, а также соматическое состояние больного следует учитывать при планировании лечебной стратегии.

Что же касается лучевой терапии, то с учетом отсроченного характера ее действия, а также высокого риска развития тропной недостаточности и иных ятрогенных последствий назначение ее ограничивается ситуациями неэф-фективности иных методов лечения [2, 19].

За последние десятилетия активно разрабатывается тема медикаментозного лечения соматотропином с использованием разнопрофильных фармакологических препаратов (агонистов дофамина, синтетических аналогов соматостатина [АС], блокаторов рецепторов СТГ и т.д.). Наиболее эффективно проявили себя АС (октреотид и ланреотид), обладающие не только антисекреторным, но и антипролиферативным действиями [20, 21]. В отличие от нативного соматостатина АС избирательно связываются со 2-м и 5-м подтипами соматостатиновых рецепторов (ССР), контролирующими секрецию СТГ. Причем их аффинитет ко 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Клетки СТГ-секретирующих аденом гипофиза также преимущественно экспрессируют 2-й и 5-й подтипы ССР, аффинность к которым может различаться в различных морфологических типах опухолей [22, 23].

Противоопухолевый эффект АС реализуется прямыми и непрямыми механизмами через активацию ССР1–5 на поверхности опухолевых клеток, а также клеток микроокружения [24] (рис. 1). Механизмы данного эффекта изучены в исследованиях in vitro и in vivo и изложены в одном из последних обзоров Zatelli и соавт. Противоопухолевый эффект АС зависит от экспрессии ССР и их подтипов [25].

Нативный соматостатин ингибирует пролиферацию клеток путем приостановки клеточного цикла, индукции апоптоза, снижения продукции ростовых факторов и блокирования ангиогенеза. Отмечено, что активация 1-го, 2-го, 4-го и 5-го ССР вызывает остановку клеточного цикла, тогда как воздействие на 2-ю и 3-ю лиганды стимулирует процесс апоптоза. Ингибирование ангиогенеза может осуществляться как прямо – путем задержки роста эндотелиальных клеток, так и опосредованно – с помощью подавления продукции ФРЭС [23].

Как следует из результатов сравнительных клинических исследований, предоперационный прием АС способствует уменьшению присутствия в опухолевых клетках ядерного белка Ki-67, экспрессируемого только в процессе клеточного цикла, а также увеличению пропорции клеток, находящихся в G1- и M-фазах, что однозначно указывает на цитостатическое действие препаратов. По данным норвежского исследования POTA (Preoperative Octreotide Treatment of Acromegaly), предварительное (в течение 6 месяцев) введение октреотида повышало плотность опухолевой массы, что способствовало более радикальной аденомэктомии и снижению послеоперационных осложнений [26]. В исследовании T. Florio и соавт. было показано, что аналог соматостатина ланреотид ингибировал пролиферацию клеток 10 из 13 аденом in vitro [27].

Клинические исследования противоопухолевого эффекта аналогов соматостатина

На сегодняшний день собрана широкая доказательная база, подтверждающая положительное влияние АС (октреотида и ланреотида) при лечении акромегалии. Особо подчеркивается, что у чувствительных к октреотиду пациентов АС оказывают выраженное антисекреторное и антипролиферативное действие, способствуя повышению качества жизни и выживаемости больных. Биохимический контроль достигается 50–75 % пациентов.

Аналоги соматостатина используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред- и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Первичная медикаментозная терапия АС может быть предложена пациентам с макроаденомами, не имеющими локального масс-эффекта или имеющими плохую хирургическую перспективу (из-за экстраселлярного распространения опухоли, особенно в кавернозный синус), или тем, у которых имеются соматические противопоказания, или больным, предпочитающим медикаментозную терапию [2, 3, 14]. Доказано, что эффективность лечения зависит от базального уровня ГР, наличия специфических функционирующих рецепторов и продолжительности лечения. По данным P.U. Freda и соавт., вторичная терапия сандостатином-ЛАР или соматулином способствовала нормализации уровня ГР в 56 и 49 % случаев, а концентрации ИРФ-1 – в 66 и 48 % соответственно. Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания ИРФ-1 у 67–75 % больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75 % больных после годичного курса лечения. Предикторами противоопухолевого ответа считаются степень снижения уровня СТГ и ИРФ-1 на фоне терапии аналогами соматостатина и длительность лечения [28, 29].

Возвращаясь к патоморфологическому строению соматотропином, следует отметить, что наибольшей чувствительностью к АС обладают опухоли, состоящие из густогранулированных соматотропоцитов, экспрессирующие на своей поверхности 2-й подтип ССР. Напротив, редкогранулированные, смешанные, а также атипичные аденомы лишены аффинитета к данному лиганду и проявляют резистентность к АС, что требует дополнительных усилий для медикаментозной коррекции секреторной активности [30].

В работе A. Giustina и соавт. (2012) представлены результаты мета-анализа, целью которого являлось определение числа пациентов с акромегалией, у которых выявлено снижение размеров опухоли на фоне лечения АС (октреотид п/к или октреотид ЛАР в/м) и средний процент уменьшения объема опухолевой ткани. Было проанализировано 2202 статьи и выбрана когорта из 1685 пациентов, соответствующих критериям обследования. Как показали результаты, уменьшение размеров опухоли наблюдалось в среднем у 53 % больных (при использовании октреотида ЛАР – у 66 %), при этом величина снижения объема составила 37,4 и 50,6 % соответственно. Клиническое преимущество пролонгированных форм октреотида объясняется созданием более стойкой терапевтической концентрации препарата в крови. Обнаружена прямая корреляция между степенью нормализации уровней СТГ и ИРФ-1 и процентом снижения объема аденомы гипофиза, хотя имеются литературные данные, указывающие на наличие диссоциации между антисекреторным и антимитотическим действиями АС. Также обсуждается возможное супрессивное влияние АС на продукцию ростовых факторов и ангиогенез [31].

В 2013 г. были подведены результаты многоцентрового исследования PRIMARYS, целью которого была оценка антипролиферативного эффекта Соматулина Аутожель® (ланреотид) на гомогенной выборке пациентов с СТГ-продуцирующими макроаденомами гипофиза [32].

Исследование PRIMARYS

Данное открытое многоцентровое исследование 3b-фазы продолжительностью 48 недель проходило в 27 специализированных эндокринологических центрах 9 стран (Бельгия, Чешская Республика, Финляндия, Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Турция, Великобритания) в течение почти 4 лет (с 2008 по 2012 г.). В исследование включали первичных пациентов с СТГ-секретирующей макроаденомой гипофиза без признаков сдавления зрительного перекреста (см. таблицу).

Пациентам, включенным в исследование, вводили Соматулин® Аутожель® (ланреотид) в дозе 120 мг раз в 28 дней (всего 12 инъекций за период исследования). В связи с упрощенной лекарственной формой инъекции препарата проводились как в медицинском центре, так и в домашних условиях, что, как было ранее доказано, не только не снижало эффективности лечения, но и повышало степень свободы пациентов [33].

Целью исследования стало определение числа (в %) пациентов, у которых на фоне 48 недель лечения отмечено значимое уменьшение объема аденомы гипофиза (≥ 20 %). Объем аденомы гипофиза для каждого по МРТ-снимкам оценивали три независимых эксперта. Кроме того, определены серологические концентрации СТГ, ИФР-1 и % пациентов, достигших нормальных значений СТГ (≤ 2,5 и ≥ 1 мкг/л) и/или ИФР-1.

К концу исследования уменьшение объема аденомы ≥ 20 % было достигнуто примерно 75 % пациентов. При этом уже на 12-й неделе исследования клинически значимое уменьшение аденомы гипофиза наблюдалось у 54 % пациентов. В среднем к концу исследования степень уменьшения аденомы гипофиза составила 27 % (рис. 2).

Что касается биохимического ответа, на 48-й неделе исследования уровень СТГ в среднем снизился на 71 %, ИФР-1 – на 57 % от исходных значений. Доля пациентов с нормализацией обоих биохимических показателей составила примерно 44 %, а с нормализацией биохимических показателей и устранением симптомов заболевания – 34 %.

Заключение

Таким образом, в исследовании PRIMARYS показана эффективность применения в качестве терапии первой линии при макроаденомах в отношении как биохимического контроля, так и контроля над ростом опухоли. Приведенные результаты, согласующиеся с данными других проспективных исследований, подтверждают эффективность использования Соматулина Аутожель® в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии. Наличие чувствительности к АС, проявляющееся нормализацией уровней СТГ и ИРФ-1, является дополнительным предиктором антипролиферативного действия препарата и позволяет рекомендовать его длительное использование в лечении соматотропином в случае повышенного анестезиологического риска, отсутствия хирургической перспективы или наличия соматических противопоказаний к оперативному вмешательству.

Список литературы

  1. Korczak A.,Renner U., Karl Stalla G. Advances in understanding pituitary tumors. Prime Rep. 2014;2(6):5.
  2. Katznelson L. , Atkinson J.L.D., Cook D.M., et al. American Association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocrine practice. 2011;17(4):1–44.
  3. Пронин В.С., Потешкин Ю.Е., Гитель Е.П. и др. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. М., 2013. 192 с.
  4. Kontogeorgos G. Classification and Pathology of Pituitary Tumors. Endocrine.2005;28(1):27–35.
  5. Pawlikowski M., Kunert-Radek J., Radek M. Plurihormonality of pituitary adenomas in light of immunohistochemical studies. Endokrynologia Polska. 2010;61(1):63–6.
  6. Buchfelder M. Management of aggressive pituitary adenomas: current treatment strategies. Pituitary. 2009;12(3):256–60.
  7. Kontogeorgos G. Predictive Markers of Pituitary Adenoma Behavior. Neuroendocrinology. 2006;83:179–88.
  8. Knosp E. Proliferation activity in pituitary adenomas: measurement by monoclonal antibody Ki-67. Neurosurgery.1989;25:927–30.
  9. Jaffrain-Rea M.L. Di Stefano D., Minniti G., et al. A critical reappraisal of MIB-1 labelling index significance in a large series of pituitary tumours: secreting versus non-secreting. Endocrine-Related Cancer. 2002;9:103–13.
  10. Thapar K., Kovacs K.T., Stefaneanu L., et al. Antiproliferative effect of the somatostatin analogue treatment on growth hormone-producing pituitary tumors: results of multicenter randomized trial. Mayo Clin. Proc.1997;72:893–90.
  11. Bronstein M.D. Acromegaly: molecular expression of somatostatin receptor subtypes and treatment outcome. Front Horm. Res. 2006;35:129–34.
  12. Turner H.E., Nagy Z., Gatter K.C., et al. Angiogenesis in pituitary adenomas – relationship to endocrine function, treatment and outcome. J. Endocr. 2000;165:475–81.
  13. Wang M., Mou C., Jiang M. The characteristics of acromegalic patients with hyperprolactinemia and the differences in patients with merely GH-secreting adenomas: clinical analysis of 279 cases. Eur. J. Endocrinol 2012;166(5):797–802.
  14. Melmed S., Colao A., Barkan A., et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;94:1509–17.
  15. Krzentowska-Korek A., Golkowski F., Baldys-Waligorska A., et al. Efficacy and complications of neurosurgical treatment of acromegaly. Pituitary. 2011;14(2):157–62.
  16. Karavitaki N. Turner H.E., Adams C.B., et al Surgical debulking of pituitary macroadenomas causing acromegaly improves control by lanreotide. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008;68:970–75.
  17. Petersenn S., Buchfelder M., Reincke M., et al. Results of surgical and somatostatin analog therapies and their combination in acromegaly: a retrospective analysis of the German Acromegaly Register. Eur. J. Endocrinol. 2008;159(5):525–32.
  18. Kaltsas G.A., Isidori A.M., Florakis D., et al. Predictors of the outcome of surgical treatment in acromegaly and the value of the mean growth hormone day curve in assessing postoperative disease activity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;86:1645–52.
  19. Barkan A.L. Radiotherapy in acromegaly: the argument against. Clin. Endocrinol. 2003;58:132–35.
  20. Dasgupta P. Somatostatin analogues: multiple roles in cellular proliferation, neoplasia, and angiogenesis. Pharmacol. Ther. 2004;102:61–85.
  21. Takei M. Suzuki M, Kajiva H., et al. Immunohistochemical detection of Somatostatin Receptor (SSTR) Subtypes 2A and 5 in Pituitary Adenoma from Acromegalic Patients: Good Correlation with Preoperative Response to Octreotide. Endocrin. Pathol. 2007;18(4):208–16.
  22. Ezzat S., Kontogeorgos G., Redelmeier D.A., et al. In vivo responsiveness of morphological variants of growth hormone-producing pituitary adenomas to octreotide. Eur. J. Endocrinol. 1995;133:686–90.
  23. Fougner S.L., Bogota O.C., Berg J.P,. et al. The clinical response to somatostatin analogues in acromegaly correlates to the somatostatin receptor subtype 2a protein expression of the adenoma. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008;68:458–65.
  24. Chalabi M., Duluc C., Caron P., et al. Somatostatin analogs: does pharmacology impact antitumor efficacy? Trends Endocrinol. Metab. 2014;25(3):115–27.
  25. Zatelli M.C., Ambrosio M.R.., Bondanelli E.M., Uberti C. Control of pituitary adenoma cell proliferation by somatostatin analogs, dopamine agonists and novel chimeric compounds. Eur. J. Endocrinol. 2007;156(Suppl 1):S29–35.
  26. Carlsen S., Lund-Johansen M., Schreiner T., et al. Preoperative Octreotide Treatment in Newly Diagnosed Acromegalic Patients with Macroadenomas Increases Cure Short-Term Postoperative Rates: A Prospective, Randomized Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(8):2984–90.
  27. Florio, T., Thellung S., Corsaro A, et al. Characterization of the intracellular mechanisms mediating somatostatin and lanreotide inhibition of DNA synthesis and growth hormone release from dispersed human GH-secreting pituitary adenoma cells in vitro. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003;59(1):115–28.
  28. Freda P.U., Katznelson L., van der Lely A.J., et al Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90::4465–73.
  29. Bevan J.S. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90(3):1856–63.
  30. Анциферов М.Б., Пронин В.С., Алексеева Т.М. Медикаментозное лечение пациентов с акромегалией, частично резистентных к терапии аналогами соматостатина. Фарматека. 2011;16:49–55.
  31. Giustina A., Mazziotti G., Torri V., et al. Meta-analysis on the effects of octreotide on tumor mass in acromegaly. PLoS One. 2012;7(5)
  32. Caron P.J., Bevan J.S., Petersenn S., et al. Tumor Shrinkage with Lanreotide Autogel 120 mg as Primary Therapy in Acromegaly: Results of a Prospective Multicenter Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013.
  33. Bevan, J.S., Newell-Price J., Wass J.A., et al. Home administration of lanreotide Autogel by patients with acromegaly, or their partners, is safe and effective. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008;68(3):343–49.

Об авторах / Для корреспонденции

М.Б. Анциферов – д.м.н., проф., гл. врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения города Москвы
В.С. Пронин– д.м.н., проф. кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;e-mail:vspronin@yandex.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.