Рациональная фармакотерапия СД 2 типа: применение ингибитора ДПП-4 саксаглиптина и метформина в клинической практике

Пациентам с исходно невысоким уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) - 6,5—7,5 % - в качестве моно­терапии наряду с метформином могут быть рекомендованы препараты нового класса, которые все чаще и чаще упоми­наются в научной литературе под терми­ном “глиптины”. Класс глиптинов - это абсолютно новое направление в фар­макотерапии СД2, в основе которого лежит открытие гормонов-инкретинов, влияющих на секрецию инсулина и глюкагона.

Инкретины - это пептиды: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюко­зозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), которые образуются в кишечни­ке и обладают различными эффектами, влияющими на динамику уровня глю­козы в крови [6]. ГПП-1 контролирует повышение концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде, запуская секрецию инсулина β-клетками под­желудочной железы и подавляя пан­креатическую секрецию глюкагона. Регулирование секреции и инсулина, и глюкагона ГПП-1 осуществляет глю­козозависимым путем (его активность зависит от уровня глюкозы в крови), в связи с чем не повышается риск гипо­гликемии у пациентов с СД2 [6]. Кроме того, ГПП-1 обладает анорексигенным действием, что обусловлено замедле­нием процесса опорожнения желудка и усилением чувства насыщения через воздействие на центры голода и насы­щения в гипоталамусе. У пациентов с СД2 было отмечено снижение секре­ции ГПП-1, что и послужило толчком к открытию нового класса лекарственных препаратов - глиптинов, которые, бло­кируя фермент дипептидилпеп-тидазу-4 (ДПП-4), участвующую в биотранс­формации ГПП-1, приводят к увеличе­нию концентрации нативного ГПП-1 в 1,5—3,0 раза и тем самым влияют на секрецию инсулина и глюкагона, спо­собствуя поддержанию гликемического контроля [7, 8].

Глиптины или ингибиторы ДПП-4 могут быть рекомендованы не только в виде монотерапии, но и в комбина­ции с метформином. Целесообразность добавления глиптина к метформину обоснована сходным эффектом данной комбинации на HbA_1cпо сравнению с добавлением, например, производного сульфонилмочевины или глитазона к метформину, а также тем, что инги­биторы ДПП-4 обладают нейтральным влиянием на массу тела, характеризуют­ся отсутствием риска гипогликемии и положительными эффектами на функ­цию β-клеток [9-11]. К ингибиторам ДПП-4 относится препарат саксаглиптин (Онглиза), широко применяемый в клинической практике не только в России, но и в странах Европы, а также США. Применение саксаглиптина в рамках монотерапии и в составе ком­бинированной терапии с метформином было связано с достоверным снижени­ем уровня HbA_1c и увеличением числа пациентов с СД2, достигших целевых значений HbA_1c, наряду с хорошим про­филем переносимости по сравнению с другими ПССП [12-14].

В настоящей статье представлены преимущества и ограничения исполь­зования метформина в монотерапии и в комбинации с саксаглиптином, обзор рандомизированных клинических исследований по оценке эффективно­сти и профиля переносимости/безопас­ности препаратов.

Комплементарные механизмы действия метформина и саксаглиптина

Метформин применяется уже в тече­ние почти 60 лет, но все еще остается “золотым стандартом” лечения СД2 и рекомендован в качестве препарата пер­вой линии терапии [1-3]. Метформин, механизм действия которого не направ­лен на дисфункцию β-клеток в отли­чие от других классов ПССП, являет­ся единственным существующим на данный момент гипогликемическим препаратом, который действует преи­мущественно путем ингибирования процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [15, 16]. Кроме этого метформин повышает чувствительность периферических тканей, преимуще­ственно мышечной, к инсулину и сни­жает абсорбцию глюкозы в кишечнике. Поскольку у пациентов с СД2 часто наблюдается гиперпродукция глюкозы печенью (вследствие резистентности гепатоцитов к инсулину и/или гиперглюкагонемии), метформин эффектив­но снижает уровень HbA_1c (на 1-2 %) при его применении в монотерапии или в комбинации с другими ПССП и инсу­лином [17, 18]. Интересно отметить, что такое улучшение контроля гликемии происходит без развития гипогликемии или прибавки массы тела (напротив, в большинстве клинических исследова­ний наблюдалось даже небольшое сни­жение массы тела).

На фоне применения метформина может также наблюдаться изменение других метаболических параметров, включая улучшение жирового обмена, повышение фибринолитической актив­ности крови и ускорение тромболизиса. Безусловным преимуществом метформина при его использовании пациен­тами с СД являются его кардиопротективные свойства. Следует отметить, что кардиопротективный эффект метформина обусловлен не только улучшени­ем гликемического контроля, влиянием метформина на фибринолитические свойства крови и липидный профиль. Помимо этого метформин напрямую связывает конечные продукты гликирования и снижает экпрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах, тем самым препятствуя прогрессированию процес­сов атеросклероза [19, 20].

Наконец, недавно полученные дан­ные позволили предположить, что метформин обладает и противоопухолевым эффектом, связанным с увеличением активности цАМФ-активируемой протеинки-назы, подавлением роста клеток и образованием опухоли [21]. С учетом всех перечисленных свойств метформин представляет собой ключевой компо­нент, который может использоваться в комбинации с любым другим ПССП.

Саксаглиптин принадлежит к фар­макологическому классу ингибиторов ДПП-4 [12-14]. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 отличается от такового представителей любого из классов ПССП [22]. Посредством инги­бирования фермента ДПП-4 саксаглиптин способствует увеличению концен­траций активных ГПП-1 и ГИП, что приводит к глюкозозависимой стимуля­ции секреции инсулина и уменьшению секреции глюкагона [23]. Это в свою очередь способствует улучшению кон­троля гликемии, что проявляется сни­жением уровня HbA_1c, концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и пост- прандиальной глюкозы (ППГ) [12-14].

Как и все ингибиторы ДПП-4, сак- саглиптин имеет ряд клинических пре­имуществ.

Наиболее важными из них являются:

• крайне низкий риск гипогликемии, значительно меньший, чем риск на фоне применения производных сульфонилмочевины;
• нейтральное влияние на массу тела в отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов;
• кардиоваскулярная безопасность - отсутствие риска увеличения частоты ССЗ на фоне применения препарата;
• возможность применения при нару­шении функции почек и печени лю­бой степени тяжести [12-14, 24, 30].

Комбинация различных взаимодо­полняющих гипогликемических эффек­тов позволяет на фоне комбинирован­ной терапии метформином и саксаглиптином добиваться выраженного улучше­ния контроля гликемии у пациентов с СД2 (табл. 1) [11]. Следует отметить, что экспериментальные данные свидетель­ствуют о способности метформина уси­ливать секрецию ГПП-1, что является дополнительным аргументом в пользу применения комбинированной терапии метформином и ингибитором ДПП-4 для лечения СД2 [25]. Более того, бла­годаря особенностям механизмов дей­ствия ни метформин, ни саксаглиптин не способствуют развитию гипоглике­мии и увеличению массы тела.

Таблица 1. Комплементарные эффекты метформина и саксаглиптина.

Монотерапия: метформин или ингибитор Дпп-4?

До недавнего времени метформин оставался единственным препара­том первой линии, рекомендован-ным в качестве стартовой монотерапии на фоне изменения образа жизни незави­симо от исходного уровня HbA_1c [26]. Но в 2009 г. Американской ассоциаци­ей клинических эндокринологов был предложен алгоритм, в котором под­ходы к выбору терапии были определе­ны в зависимости от исходных харак­теристик пациента, в т. ч. и исходного уровня HbA_1c [2]. В соответствии с дан­ным алгоритмом пациентам с исходным уровнем HbA_1c6,5-7,5 % следует реко­мендовать монотерапию, и стартовым препаратом может быть не только метформин, но и другие ПССП - ингиби­торы ДПП-4, аналоги ГПП-1, глитазоны или ингибиторы α-глюкозидазы. В 2011 г. был принят Консенсус сове­та экспертов Российской ассоциации эндокринологов, в котором ингибиторы ДПП-4 наравне с метформином рас­сматриваются как препараты выбора в качестве монотерапии при исходном уровне HbA_1c6,5—7,5 %, а производные сульфонилмочевины, глиниды, глитазоны и ингибиторы α-глюкозидазы в качестве препаратов резерва [1].

В каких случаях, когда речь идет о монотерапии, предпочтение следу­ет отдавать ингибиторам ДПП-4? Обладая рядом преимуществ, метформин все же имеет достаточно серьез­ные ограничения к применению, обу­словленные нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), риском развития лактатацидоза у пациентов с СД2 и сопут­ствующими заболеваниями, характе­ризующимися нарушением функции почек и/или тканевой гипоксией.

Нежелательные явления со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, наруше­ния вкуса, дискомфорт в области живо­та) наблюдаются среди 20 % пациентов, принимающих метформин. Снизить риск развития диспепсии может пра­вильная титрация дозы метформина, тем не менее в клинической практике встречаются пациенты, отказывающие­ся от приема препарата из-за наруше­ний со стороны ЖКТ [27-28]. И именно этой категории пациентов в качестве монотерапии могут быть рекомендова­ны ингибиторы ДПП-4.

В клинических исследованиях саксаглиптин в качестве монотерапии про­демонстрировал эффективное сниже­ние показателей гликемии (HbA_1c, ГПН и ППГ) и низкую частоту побочных эффектов, сопоставимую с данными, полученными в группе плацебо, вклю­чая гипогликемию (табл. 2) [29].

Таблица 2. Результаты 24-недельного исследования эффективности и безопасности саксаглиптина в монотерапии.

Кроме этого саксаглиптин может быть рассмотрен в качестве альтернати­вы метформину для пациентов с нару­шениями функции почек и печени, а также заболеваниями, сопровождающи­мися тканевой гипоксией (например, сердечной недостаточностью), когда применение метформина противопо­казано.

Саксаглиптин разрешен к примене­нию пациентам с нарушением функции почек любой степени тяжести, и толь­ко пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо сниже­ние обычной суточной дозы до 2,5 мг. Пациентам с нарушением функции пече­ни не требуется изменения дозы саксаглиптина и регулярного контроля актив­ности печеночных трансаминаз [30].

Назначение глиптинов в качестве монотерапии пациентам с исходным HbA_1c 6,5—7,5 % может быть обосно­вано и тем, что при таких значениях HbA_1c наибольший вклад в его вели­чину вносит именно постпрандиальная гипергликемия, а благодаря своему механизму действия глиптины эффек­тивно снижают уровень глюкозы после нагрузки, но без риска гипогликемии [14, 31]. Такое сочетание влияния на постпрандиальную гипергликемию без риска гипогликемии наиболее актуаль­но для пожилых пациентов. С одной стороны, особенностью течения СД2 для пожилых пациентов часто являет­ся изолированная постпрандиальная гипергликемия, с другой - более высо­кий риск гипогликемии, обусловлен­ный множеством факторов (возрастом, сопутствующими заболеваниями) [1].

Саксаглиптин может быть препара­том выбора для пожилых пациентов с СД2, эффективно снижая у лиц старше 65 лет все показатели гликемического контроля (HbA_1c, ГПН и ППГ), при этом не требуя коррекции дозы и не увеличивая риска гипогликемии [32].

Следует также подчеркнуть, что саксаглиптин имеет ряд преимуществ перед препаратами резерва - производными сульфонилмочевины, глинидами и глитазонами (табл. 3).

Таблица 3. Преимущества саксаглиптина перед другими ПССП.

Таким образом, если лечение пациен­та с СД2 планируется начать с моноте­рапии, предпочтение может быть отдано и препаратам группы глиптинов, осо­бенно в случае непереносимости метформина или наличия противопоказа­ний к нему, а также для лиц пожилого возраста с изолированной постпрандиальной гипергликемией.

Комбинированная терапия метформином и ингибитором Дпп-4 саксаглиптином

К сожалению, СД2 характеризует­ся прогрессирующим течением, что вызвано нарастанием дисфункции β-клеток и как следствие - необходи­мостью интенсифицировать сахаро­снижающую терапию, назначая пациен­там различные комбинации ПССП.

С учетом взаимодополняющих меха­низмов действия глиптинов и метформина, а также низкого риска гипоглике­мии и отсутствия негативного влияния на массу тела данная комбинация может быть признана наиболее оптимальной с точки зрения соотношения эффек­тивности и безопасности, что и было продемонстрировано в клинических исследованиях препарата саксаглиптин при его применении в комбинации с метформином: при добавлении к моно­терапии метформином в случае ее неэф­фективности и в стартовой комбинации с метформином для пациентов, ранее не получавших медикаментозного лече­ния, а также в исследовании по оценке фармакокинетики данной комбинации.

Фармакокинетика комбинации метформина и саксаглиптина

Было проведено исследование оцен­ки фармакокинетики саксаглиптина в комбинации с метформином на здо­ровых добровольцах [33]. Сочетанное применение саксаглиптина в дозе 100 мг (что в 20 раз больше, чем доза, рекомендуемая для применения в клинической практике, - 5 мг) с метформином (1000 мг) не сопровожда­лось клинически значимым изменением фармакокинетики саксаглиптина или его метаболита. Аналогично на фарма­кокинетические параметры метформина не оказывало влияния сочетанное применение высокой дозы саксаглиптина [33]. Таким образом, данная комби­нация может применяться без необхо­димости коррекции дозы саксаглиптина или метформина.

Комбинированная терапия с добавлением саксаглиптина к метформину

Двадцатичетырехнедельное исследо­вание было посвящено оценке эффек­тивности и безопасности терапии с добавлением саксаглиптина пациентам с СД2 и неадекватным контролем глике­мии на фоне монотерапии метформином (1500-2500 мг) [34]. Комбинированная терапия саксаглиптином в дозе 5 мг с метформином продемонстрировала ста­тистически значимое снижение показа­телей гликемии по сравнению с плацебо в сочетании с низким риском гипогли­кемии и отсутствием негативного влия­ния на массу тела (табл. 4) [34].

Таблица 4. Результаты 24-недельного исследования эффективности и безопасности саксаглиптина при добавлении к метформину.

В настоящее время получены резуль­таты долгосрочного наблюдения в дан­ном исследовании, которые свидетель­ствуют о том, что комбинированная терапия саксаглиптином и метформином обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль по сравнению с монотерапи­ей метформином без увеличения риска развития гипогликемии и нарастания массы тела на фоне лечения в течение 3 лет [35]. Кроме этого в европейском исследовании PROMPT, где проводи­лось сравнение влияния на качество жизни пациентов монотерапии метформином с постепенным увеличением дозы до 2500 мг или добавления саксаглиптина к метформину, было показа­но, что дискомфорт со стороны ЖКТ и диарея чаще отмечались среди паци­ентов группы монотерапии метформином в субмаксимальных дозах, чем среди пациентов группы применения саксаглиптина в дополнение к базовой терапии метформином [36]. Эти данные позволяют предполагать, что добавле­ние саксаглиптина к терапии является приемлемой альтернативой повышению доз метформина для пациентов с СД2, особенно при наличии плохой перено­симости со стороны ЖКТ.

Когда же следует начинать комби­нированную терапию? В соответ­ствии с Консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокриноло­гов, если у пациентов с СД2 и исходным HbA_1c 6,5—7,5 % в течение 6 месяцев и менее не удается достичь целевого зна­чения гликемических показателей или снижение HbA_1c составляет менее 0,5 % на фоне монотерапии, необходимо рекомендовать пациенту комбинацию из двух ПССП [1].

Если пациент уже принимает метформин, наиболее рациональным будет добавление к терапии глиптина с учетом всех преимуществ дан­ной комбинации перед комбинацией, например, метформина и производных сульфонилмочевины. Сравнительное 52-недельное исследование добавле­ния к монотерапии метформином саксаглиптина или глипизида продемон­стрировало, что по эффективности эти комбинации сопоставимы (динамика HbA_1c-0,74 по сравнению с -0,80 % соответственно; разница между груп­пами - 0,06 %; 95% ДИ - 0,05-0,16 %), а вот с точки зрения безопасности - риска гипогликемии и динамики массы тела - комбинация саксаглиптина и метформина все же более предпочтительна. Терапия саксаглиптином по сравнению с глипизидом была связана с достоверно меньшей долей пациентов, перенесших гипогликемию (3,0 по сравнению с 36,3 % соответственно; p < 0,0001), и отсут­ствием увеличения массы тела (-1,1 кг на фоне саксаглиптина по сравнению с + 1,1 кг на фоне глипизида; p < 0,0001). Дополнительный анализ выявил, что доля пациентов, у которых возникали эпизоды гипогликемии, была выше на фоне приема глипизида во всех группах пациентов, разделенных по исходному уровню HbA_1c [37].

Кроме этого в настоящее время есть данные, которые ставят под сомне­ние кардиоваскулярную безопасность одновременного приема метформина и производных сульфонилмочевины. Результаты нескольких наблюдательных исследований и мета-анализов указыва­ют на возможную связь между приемом производных сульфонилмочевины в комбинации с метформином и более высоким риском ССЗ, а также смертно­сти среди пациентов с СД2. Причиной этого, по мнению авторов одного из мета-анализов, является высокий про­цент гипогликемий на фоне данной комбинации. При этом подавление глюконеогенеза, одного из защитных меха­низмов от гипогликемии, метформином в сочетании с не зависимой от уровня глюкозы в крови стимуляции секреции инсулина β-клетками производным сульфонилмочевины может быть одной из основных причин тяжелых гипогли­кемий на фоне данной комбинации. Гипогликемия в свою очередь может способствовать развитию острых ССЗ, например ишемии миокарда [38].

Однако, как уже было сказано выше, для значительного числа пациентов назначение метформина может быть ограничено наличием противопока­заний или же непереносимостью, и в данном случае в качестве монотерапии в нашей стране до сих пор большин­ство врачей отдают предпочтение про­изводным сульфонилмочевины. Тем не менее через некоторое время врач снова может столкнуться с необходи­мостью интенсификации терапии с целью достижения оптимального гликемического контроля. В случае когда невозможно использовать метформин, предпочтение может быть отдано добавлению глиптина к монотерапии производными сульфонилмочевины. Применение саксаглиптина в качестве второго препарата в комбинированой терапии с производными сульфонилмочевины сопровождалось достоверно более выраженным снижением всех показателей углеводного обмена - HbA_1c, ГПН и ППГ - по сравнению с исходными данными, чем на фоне моно­терапии глибенкламидом с увеличением дозы до максимальной терапевтической (табл. 5) [39].

Таблица 5. Результаты 24-недельного исследования эффективности и безопасности саксаглиптина при добавлении к производным сульфонилмочевины.

Таким образом, препарат саксаглиптин может обеспечивать эффективный контроль гликемии при добавлении его к монотерапии метформином и про­изводными сульфонилмочевины для пациентов с СД2 и неадекватным кон­тролем гликемии на фоне монотерапии.

Стартовая комбинация метформина и саксаглиптина

Мы рассмотрели вопрос выбо­ра ПССП и возможности интенси­фикации терапии пациентов с HbA_1c 6,5—7,5 %. Однако масса пациентов при первом обращении к эндокрино­логу имеют более высокие показате­ли HbA_1c. Возможная тактика лечения таких пациентов с СД2 была предло­жена Консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокрино­логов, который рекомендует начинать лечение СД2 у пациентов с исходным HbA_1c 7,6—9,0 % со стартовой комбина­ции двух препаратов [1]. Использование стартовой комбинации метформина и глиптина обладает всеми преимуще­ствами одновременного применения препаратов этих групп - эффектив­ностью, обусловленной комплемен­тарными механизмами действия пре­паратов, низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела, что и было продемонстрирова­но в исследовании стартовой комби­нации саксаглиптина и метформина на пациентах, ранее не получавших медикаментозное лечение. Через 24 недели в группе саксаглиптин 5 мг + метформин было получено статисти­чески достоверное снижение уровня HbA_1c(-2,5 % по сравнению с -1,7 %) на фоне монотерапии метформином (p < 0,0001). При этом в группе комби­нированной терапии было достигнуто статистически достоверное снижение и ГПН, и ППГ по сравнению с груп­пой монотерапии метформином. Доля пациентов, достигших HbA_1c < 7 %, составила 60,3 и 41% соответственно на фоне комбинации саксаглиптина 5 мг с метформином и монотерапии метформином (р < 0,0001). Частота нежелательных явлений, включая гипогликемию, между группами была сопоставимой [40]. В долгосрочном периоде этого исследования стартовая комбинация с метформином проде­монстрировала устойчивую эффектив­ность в отношении гликемического контроля, что подтверждается резуль­татами наблюдения через 76 недель. Динамика HbA_1c в группе комбини­рованной терапии саксаглиптин 5 мг + метформин составила -2,31 % по сравнению с -1,79 % в группе моноте­рапии [41].

Таким образом, стартовая комбини­рованная терапия саксаглиптином и метформином способствовала дости­жению стойкого контроля гликемии в течение 76 недель при более выражен­ном улучшении параметров гликемии по сравнению с монотерапией метформином без риска гипогликемии и нега­тивного влияния на массу тела.

Комбинированная терапия саксаглиптином, метформином и инсулином

В том случае, когда пациент c СД впервые обращается к врачу с исхо­дным HbA_1cболее 9 % и в соответ­ствии с Консенсусом совета экспертов Российской ассоциации эндокриноло­гов ему рекомендуется начинать лече­ние с назначения инсулина, кроме этого лечение инсулином остается альтернативой в случае неэффектив­ности терапии ПССП [1]. При этом не всегда удается достичь целевого уровня гликемии на фоне инсулинотерапии, поэтому возможны комбина­ции инсулина с другими ПССП, в т. ч. и с глиптинами.

В 2012 г. в России было зарегистри­ровано новое показание к применению препарата саксаглиптин: добавление к инсулину в монотерапии или в комбина­ции с метформином [30]. Основанием регистрации данного показания стали результаты многоцентрового рандоми­зированного плацебо-контролируемого двойного слепого 24-недельного иссле­дования по оценке клинической эффек­тивности и безопасности саксаглиптина 5 мг (n = 304) по сравнению с плаце­бо (n = 151) в дополнение к инсули­ну (в сочетании с метформином или без). Почти 70 % пациентов получали стабильную дозу метформина. Через 24 недели лечения пациенты, принимав­шие саксаглиптин, достигли статисти­чески достоверного снижения уровня HbA_1c на -0,73 % по сравнению с -0,32 % (р < 0,0001) у пациентов группы плаце­бо. Частота гипогликемий была сопо­ставимой между группами - эпизоды гипогликемии была зарегистрированы среди 18,4 % пациентов группы сакса­глиптина и 19,9 % пациентов группы плацебо [42]. Через 52 недели наблю­дения сохранялось снижение уровня HbA_1c от исходного значения -0,75 % на фоне саксаглиптина по сравнению с -0,38 % на фоне плацебо (р < 0,0001). Эпизоды гипогликеми были отме­чены среди 22,7 % пациентов группы саксаглиптина по сравнению с 26,5 % в группе плацебо, однако частота гипо­гликемий, подтвержденных результата­ми оценки уровня глюкозы в капил­лярной крови, составила у 7,6 и 6,6 % пациентов соответственно [43]. Таким образом, это исследование продемон­стрировало эффективность и безопас­ность комбинации саксаглиптина и метформина, применяемой в допол­нение к инсулину, для пациентов с СД2.

Безопасность и переносимость метформина и саксаглиптина

Безопасность и переносимость метформина хорошо известны. Побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея и боли в животе) являются наиболее часто возникающими нежела­тельными явлениями (НЯ). Наиболее значимым и потенциально угрожаю­щим жизни НЯ при применении мет- формина является лактатацидоз, очень редко возникающий при соблюдении соответствующих противопоказа­ний [44].

Саксаглиптин, как и другие ингибито­ры ДПП-4, обычно хорошо переносится пациентами и имеет профиль безопас­ности, сравнимый с таковым плацебо [8]. За счет присущего препаратам этого класса механизма действия, в результате которого происходит глюкозозависимое усиление секреции инсулина, ингиби­торы ДПП-4 не сопряжены с риском развития гипогликемии. Саксаглиптин и другие ингибиторы ДПП-4 не спо­собствуют увеличению массы тела. При мета-анализе клинических иссле­дований препарата увеличения риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, принимавших саксаглиптин, отмечено не было [24].

Все проведенные исследования демонстрируют отсутствие увеличения частоты возникновения НЯ в случае комбинированного применения саксаглиптина и метформина. Особенно это касается побочных эффектов со сто­роны ЖКТ, эпизодов гипогликемии и изменения массы тела. Интересно отметить, что экспериментальные дан­ные показали возможность снижения на фоне терапии метформином риска развития панкреатита и увеличения числа протоков поджелудочной железы, индуцированных препаратами группы инкретинов [45].

Заключение

Доказано, что адекватный контроль гликемии способствует снижению частоты возникновения и прогрессиро­вания, связанных с диабетом осложне­ний. Однако по меньшей мере половине пациентов с СД2 не удается достигать целевых уровней гликемии, что часто связано с неэффективностью традици­онно назначаемых препаратов в отно­шении поддержания функции β-клеток. Селективный ингибитор ДПП-4 саксаглиптин, способствуя умеренному повышению в плазме концентрации ГПП-1, глюкозозависимым путем уве­личивает секрецию инсулина и подавлят секрецию глюкагона. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии как в условиях монотерапии, так и в случае комбинированного с другими пероральными ПССП применения пациентами с СД2. Саксаглиптин может быть пре­паратом выбора в качестве монотерапии пациентов с исходным HbA_1c6,5—7,5 %, особенно в случае непереносимости метформина или наличия противо­показаний к нему, а также пожилых пациентов, особенностью СД2 у кото­рых является изолированная ППГ. В клинических исследованиях была доказана эффективность саксаглиптина в отношении всех параметров гли­кемии в сочетании с низким риском гипогликемии и нейтральным влияни­ем на массу тела, в т. ч. и у пожилых пациентов.

Попытки воздействия на множествен­ные патогенетические нарушения при СД2, вероятно, формируют наилучший подход к контролю гликемии, уменьшая таким образом риск осложнений и пре­пятствуя прогрессированию заболева­ния, что в свою очередь минимизирует необходимость в постоянном усилении гипогликемической терапии. Это явля­ется обоснованием комбинированного применения метформина и ингибито­ра ДПП-4 саксаглиптина. При этом не наблюдается неблагоприятного фар­макокинетического взаимодействия, а комплементарное действие этих препа­ратов приводит к снижению уровней HbA_1c в среднем на 0,6-0,8 % при добав­лении саксаглиптина 5 мг к базальной терапии метформином, и к снижению в среднем на 2,5 % - при стартовой ком­бинированной терапии метформином и саксаглиптином пациентов с СД2, кото­рым не удалось добиться достаточного контроля гликемии на фоне диеты и физической нагрузки.

Основной целью комбинированного применения двух препаратов является повышение эффективности и/или улуч­шение профиля переносимости/безо­пасности. Профиль переносимости/ безопасности данной комбинации не отличается от переносимости метформина и саксаглиптина в монотерапии, включая риск гипогликемии и увеличе­ния массы тела.

Что касается эффективности, помимо уже доказанного улучшения контроля гликемии схема комбинированной тера­пии с добавлением ингибитора ДПП-4, такого как саксаглиптин, к метформину имеет два серьезных преимущества. Первое заключается в снижении веро­ятности ухудшения контроля глике­мии, что наблюдается при монотерапии метформином (т. е. в увеличении про­должительности стойкого гипогликемического эффекта), особенно благодаря потенциально благоприятному воздей­ствию ГПП-1 на функцию (и возмож­но, выживаемость) β-клеток. Вторым преимуществом является положитель­ный эффект метформина и саксаглиптина в отношении сердечно-сосудистых исходов. Оба соединения продемон­стрировали кардиоваскулярную безо­пасность для пациентов с СД2 (по результатам оценки метформина в исследовании UKPDS и саксаглиптина в мета-анализе клинических исследо­ваний).

Предположение, что саксаглиптин может способствовать дополнительному улучшению сердечно-сосудистого про­гноза для пациентов с СД2, нуждается в подтверждении. В настоящее время ожидаются результаты продолжающе­гося исследования SAVOR-TIMI 53 с оценкой частоты сердечно-сосудистых исходов в качестве основных конечных точек.

Интересно отметить, что появилась возможность назначения саксаглиптина в дополнение к инсулину или инсу­лину в комбинации с метформином. Это показание было зарегистрировано в России в 2012 г. Эффективность и безопасность данной комбинации, под­твержденные результатами клиническо­го исследования, позволяют расширять возможности и врача, и пациента с СД2 достигать адекватного контроля глике­мии и тем самым снижать риск развития микро- и макроваскулярных осложне­ний СД.