ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Эффективность комплексного подхода к лечению пациентов с меланомой с метастатическим поражением головного мозга: клиническое наблюдение

Н.В. Жукова (1, 2), Р.В. Орлова (1, 2), Н.Ю. Антимоник (1), С.И. Кутукова (1, 3), Н.П. Беляк (1, 2), О.В. Васюсина (3), Н.В. Попова (1)

1) Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет, Санкт-Петербург, Россия; 3) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Актуальность. Заболеваемость и смертность, ассоциированные с меланомой кожи, в России, как и в мире в целом, ежегодно растут. Наличие метастазов меланомы в головном мозге (ГМ) традиционно связывают с крайне неблагоприятным прогнозом. В настоящее время доступны различные варианты терапии метастатической меланомы, включая таргетную терапию (ТТ) ингибиторами BRAF и MEK. Новые подходы существенно улучшили результаты лечения метастатической мелономы, в т.ч. у больных с метастазами в ГМ. В данной статье представлен опыт СПбГБУЗ ГКОД в лечении пациентов с метастатической меланомой, имеющих активирующую мутацию BRAF, в т.ч. с метастатическим поражением ГМ. Цель. Проанализировать клинические результаты таргетной терапии пациентов с диссеминированной меланомой. Оценить эффективность данной терапии у пациентов с наличием метастатического поражения головного мозга. Методы. Под наблюдением с 2002 г. по настоящее время находились 44 пациента с диагнозом диссеминированной меланомы кожи. Метастатическое поражение ГМ было выявлено у 8 (18,2%) пациентов, 31 пациент в рамках ТТ получил комбинацию ингибиторов BRAF и MEK (дабрафениб и траметиниб, вемурафениб и кобиметиниб). Монотерапию BRAF-ингибитором получили 11 человек. Пациенты с метастазами в ГМ помимо ТТ подвергались лучевой терапии, двоим проведено хирургическое лечение метастазов. Результаты. Во всей популяции пациентов прогрессирование процесса зарегистрировано у 29 больных из 44 (66%), среди пациентов с метастазами в ГМ – у 3 из 8. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) для всех пациентов всех подгрупп составила 12 месяцев, а медиана общей выживаемости (ОВ) – 17 месяцев. Живы 23 из 44 (52,27%) пациентов. В группе больных с метастазами в ГМ медианы ВБП и ОВ не были достигнуты, а средние ВБП и ОВ составили 16,90±3,19 и 20,31±2,86 месяца соответственно. Описание клинического случая. Представлен клинический случай больного меланомой кожи с метастазами в ГМ, продолжительность жизни которого на фоне комплексного лечения (хирургическое лечение+стереотаксическая радиотерапия+ТТ) составляет 2,5 года. Обсуждение. Несмотря на появление в клинической практике множества новых возможностей, лечение пациентов с метастатической меланомой и метастазами в центральную нервную систему остается важной проблемой современной клинической онкологии. Необходима разработка новых комбинированных подходов к терапии, направленных на повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных. Заключение. Клинический опыт авторов наглядно демонстрирует, что применение комплексного подхода в сочетании с ТТ в реальной клинической практике для лечения больных меланомой и метастатическим поражением ГМ позволяет увеличивать ВБП и ОВ таких пациентов, делая ее сопоставимой с таковой в отсутствие поражения ГМ.

Для цитирования: Жукова Н.В., Орлова Р.В., Антимоник Н.Ю., Кутукова С.И., Беляк Н.П., Васюсина О.В., Попова Н.В. Эффективность комплексного подхода к лечению пациентов с меланомой с метастатическим поражением головного мозга (клиническое наблюдение). Фарматека. 2019;26(7):88–95. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.88-95 

Ключевые слова

метастатическая меланома
метастазы меланомы в головной мозг
BRAF-мутация
таргетная терапия
BRAF и MEK ингибиторы
дабрафениб
траметиниб
вемурафениб
кобиметиниб

Введение

Заболеваемость и смертность, ассоциированные с меланомой кожи, в России, как и в мире в целом, ежегодно растут. Так, по данным МНИОИ им. П.А. Герцена, с 2007 по 2017 г. заболеваемость меланомой выросла на 40,26% [1].

В настоящее время наблюдается высокий показатель запущенности меланомы кожи – 19% всех случаев меланомы выявляются на поздних (III–IV) стадиях. Одногодичная летальность при меланоме всех стадий в 2017 г. составила в России 9,8%, что несколько ниже данного показателя 2016 г. (10,5%), в т.ч. за счет появления современных методов терапии, постепенно внедряемых в клиническую практику взамен малоэффективной при данной нозологии химиотерапии [1, 2].

Известно, что среди всех онкологических заболеваний именно метастатическая форма меланомы имеет наибольший риск распространения в центральную нервную систему [3, 4]. Частота метастазирования в головной мозг (ГМ) для данной нозологии достигает 43% по объединенным данным клинических исследований, а по данным аутопсий этот процент еще выше – до 75% [4, 5].

Наличие метастазов в ГМ традиционно связывают с крайне неблагоприятным прогнозом (медиана общей выживаемости [ОВ] для таких пациентов составляет 4–5 месяцев), причем наиболее тяжелыми являются ситуации с наличием у больных неврологической симптоматики и вовлечением в метастатический процесс мозговых оболочек [6, 7]. В настоящее время доступны различные варианты терапии метастатической меланомы, включая таргетную терапию (ТТ) ингибиторами BRAF и MEK в случае BRAF-положительного статуса пациента, а также иммунотерапию анти-CTLA-4 и анти-PD-1-препаратами.

Появление новых возможностей в клинической практике позволило существенно улучшить прогноз при метастатической форме заболевания, однако пациенты с метастазами в ГМ часто исключаются из крупных клинических исследований, что ограничивает доказательную базу эффективности современных методов терапии данной категории больных [8–12].

Данные многоцентрового открытого исследования II фазы COMBI-MB (NCT02039947) продемонстрировали значительную эффективность комбинации таргетных препаратов у BRAF-позитивных пациентов с меланомой и метастазами в ГМ, указывая на эффективность ТТ у данной когорты больных [13].

В статье представлен опыт СПбГБУЗ ГКОД в лечении пациентов с метастатической меланомой, имеющих активирующую мутацию BRAF, в т.ч. с метастатическим поражением ГМ.

Целью настоящей работы явилась оценка клинических результатов применения таргетной терапии у пациентов с диссеминированной меланомой, получивших лечение на базе СПбГБУЗ ГКОД. Также особое внимание было уделено эффективности таргетной терапии и комбинированных подходов у пациентов с наличием метастатического поражения головного мозга.

Методы

Под нашим наблюдением находились 44 пациента с диагнозом диссеминированной меланомы кожи с активирующей мутацией в гене BRAF, получавших лечение в СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» с 2002 г. по настоящее время. Среди обследованных были 25 (56,8%) женщин и 19 (43,2%) мужчин. Возраст пациентов варьировался от 26 лет до 81 года. Медиана возраста составила 54 года (95% доверительный интервал [ДИ] – 49,00–59,00), средний возраст пациентов – 52,48±1,883 (95% ДИ – 48,58–56,27). При первичной постановке диагноза меланомы у 7 больных стадия процесса была расценена как I (15,9%), у 20 (45,5%) – как II, у 12 (27,3%) – как III,и у 5 пациентов (11,3%) изначально имела место IV стадия.

На этапе исходной оценки (на момент начала ТТ) всем пациентам (100%) проведено молекулярно-генетическое исследование и выявлена активирующая мутация в гене BRAF. Также были выполнены стандартные клинико-диагностические процедуры. К началу ТТ у 7 (15,9%) пациентов имелось метастатическое поражение только 1 органа, у 12 (27,3%) – 2, у 24 больных (54,5%) метастазы локализовались в ≥3 органах. Метастатическое поражение ГМ было выявлено у 8 (18,2%) пациентов. Общее состояние больных, оцененное по шкале ECOG, составило «0» у 8 человек (18,2%), «1» – у 29 (65,9%), «2» – у 4 (9,1%) и «3» – у 2 (4,5%).

В рамках терапии диссеминированной меланомы до назначения ТТ пациенты получили от 1 до 5 линий лечения цитостатиками и/или иммуноонкологическими препаратами (например, дакарбазин, паклитаксел+карбоплатин, ипилимумаб, ниволумаб). На момент назначения ТТ 7 (15,9%) пациентов уже получили 1 линию лечения, 8 (18,2%) – 2, 3 (6,9%) ≥3. Следует особо отметить, что более половины, а именно 26 (59%) пациентов, получали ТТ в рамках 1-й линии (т.е. ранее не получали лекарственного лечения по поводу метастатического процесса). Также следует подчеркнуть, что 4 пациента из 44 (9%) в рамках предшествовавшего лечения уже получали иммуноонкологическую терапию (anti-CTLA4 – 3, анти-PD1 – 1). Время от момента регистрации IV стадии заболевания до начала ТТ варьировалось от 0 до 43 месяцев. Среднее значение данного показателя составило 5,40±1,23 месяца (95% ДИ – 2,91–7,88). Медиана времени до начала ТТ составила 2 месяца (95% ДИ – 2,00–4,39). Столь быстрое начало ТТ обусловлено, по-видимому, тем, что больше половины пациентов получали ТТ в рамках 1-й линии терапии, поэтому в большинстве случаев от регистрации IV стадии заболевания до назначения терапии проходило ≤2 месяцев (у 20 из 26 пациентов, что составило 76,9%).

В анализ вошли пациенты, получавшие как BRAF-ингибитор в монорежиме, так и комбинацию ингибиторов BRAF и MEK. Тридцать один пациент, подвергнутый нашему анализу, получил комбинацию ингибиторов BRAF и MEK (большинство, а именно 22 пациента, получало дабрафениб и траметиниб, вемурафениб+кобиметиниб получили 9 человек). Число пациентов, получавших монотерапию BRAF-ингибитором, составило 13 (11 пациентов получали вемурафениб и 2 – дабрафениб).

В анализ вошли в т.ч. 8 пациентов, получавших ТТ по поводу метастатического поражения ГМ. Все они перед назначением ТТ подверглись лучевой терапии: 6 пациентов получили как минимум 1 сеанс стереотаксической радиохирургии, 2 пациента перенесли облучение всего ГМ. Два пациента из 8 перенесли хирургическое лечение метастазов меланомы в ГМ. На момент назначения ТТ неврологическая симптоматика присутствовала у 4 пациентов из 8. В дальнейшем всем пациентам было начато лечение таргетными препаратами: 6 пациентов получили комбинацию ингибиторов BRAF и MEK (дабрафениб траметиниб) и 2 – монотерапию BRAF-ингибитором (вемурафениб).

Результаты

При анализе всей популяции пациентов (т.е. получавших как моно-, так и комбинированную ТТ) к настоящему моменту времени (апрель, 2019) прогрессирование процесса зарегистрировано у 29 (66%) больных из 44. Время наблюдения за пациентами от начала ТТ составило от 6 до 48 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) для пациентов всех подгрупп составила 12 месяцев (95% ДИ – 7,00–22,00). ВБП на отметке 6 месяцев составило 86,36% – 38 пациентов из 44, ВБП на отметке 1 год – 44,74% (17 пациентов из 38).

Анализ группы пациентов, получавших ТТ по поводу метастатического поражения ГМ, принес достаточно обнадеживающие результаты. Время наблюдения за пациентами от начала лечения ТТ составило от 9 до 26 месяцев. К настоящему моменту времени (апрель, 2019) прогрессирование процесса зарегистрировано у 3 из 8 пациентов (2 больных группы комбинации дабрафениб+траметиниб и 1 пациент на монотерапии вемурафенибом).

При анализе ВБП в подгруппе пациентов без поражения головного мозга медиана ВБП составила 10 месяцев (95% ДИ – 6,00–15,00). Средняя ВБП на этапе данного анализа составила 16,90±3,19 месяца (95% ДИ – 10,64–23,16).

Медиана ВБП в подгруппе пациентов с метастазами в ГМ не достигнута. Средняя ВБП в этой группе – 17,86±3,3 месяца (95% ДИ – 11,42–24,33). Шесть месяцев без прогрессирования получали ТТ 7 пациентов из 8. Данные о ВБП в обеих подгруппах в виде графиков представлены на рис. 1.

При анализе всей популяции пациентов медиана ОВ в общей группе составила 17 месяцев (95% ДИ – 11,00–64,00). Живы 23 (52,27%) из 44 пациентов.

При анализе ОВ в подгруппе пациентов без поражения ГМ медиана ОВ составила 15 месяцев (95% ДИ – 11,00–64,00). Средняя ОВ на этапе данного анализа составила 33,16±5,89 месяца (95% ДИ – 21,62–44,70).

Медиана ОВ в подгруппе пациентов с метастазами в ГМ не достигнута. Средняя ОВ в этой группе составила 20,31±2,86 месяца (95% ДИ – 14,71–25,92).

Данные по ОВ в обеих подгруппах в виде графиков представлены на рис. 2.

Наш клинический опыт демонстрирует сопоставимую эффективность ТТ по показателям ВБП и ОВ у пациентов с меланомой вне зависимости от наличия метастатического поражения ГМ. В терапии данной категории больных очень важным представляется комплексный подход, включающий как применение ТТ, так и проведение хирургического лечения и лучевой терапии. Не менее важным фактором является быстрое начало лечения.

Клинический пример ведения пациента с метастазами меланомы в ГМ

Пациент Б. 1957 г. рождения. В анамнезе: папиллярная карцинома левой почки pT3N0M0, по поводу которой в феврале 2013 г. выполнена левосторонняя нефрэктомия. В дальнейшем при дообследовании по результатам компьютерной томографии данных за прогрессирование рака левой почки не получено. В октябре 2016 г. остро отмечено появление очаговой и общей неврологической симптоматики. Пациенту проведено дообследование. По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ с контрастом от 23.12.2016: объемное образование левой височной доли 3,8×3,3×3,6 см с выраженной зоной отека, компримирует прилежащие отделы мозга, базальные структуры слева, образование смещает структуры вправо до 0,7 см (рис. 3).

29.12.2016 выполнена операция – костно-пластическая трепанация черепа слева, удаление новообразования в левой височно-теменной области. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование удаленного опухолевого материала: положительная экспрессия маркера мелан-А, отрицательная – p63, CK5/6; отмечается очаговое слабое неспецифическое фоновое окрашивание PAX-8 единичных опухолевых клеток и ядерная экспрессия данного маркера в клетках лимфоидного ряда. Новообразование метастатическое. ИГХ-картина наиболее соответствует метастазу беспигментной меланомы.

После получения результатов ИГХ-исследования пациент был дополнительно направлен на консультацию дерматолога. При осмотре кожных покровов выявлен очаг атипичной пигментации на коже спины. Проведена биопсия с последующей операцией: иссечение меланомы кожи спины (20.02.2017). Гистологическое заключение: поверхностно распространяющаяся меланома с началом вертикального роста, 3-й уровень инвазии по Кларку, толщина опухоли по Бреслоу 1 мм. Во всем препарате два митоза, под опухолью очаги выраженной лимфоидной инфильтрации. МГ-исследование: выявлена активирующая мутация BRAF-V600E.

При контрольном МРТ-иссле-довании ГМ 07.03.2017 (рис. 4) в послеоперационной зоне определяется продолженный рост метастатического образования – 3,1×1,8×3,0 см в верхнелатеральных отделах послеоперационной зоны без признаков компрессии и отека.

Тактика лечения в отношении данного пациента была обсуждена на консилиуме. Рекомендовано выполнение курса лучевой терапии (стереотаксической радиотерапии) и ТТ-комбинацией ингибиторов BRAF и MEK (дабрафениб+траметиниб) с оценкой эффекта по МРТ в динамике.

ТТ была начата с марта 2017 г. в режиме дабрафениб 150 мг внутрь 2 раза в день с параллельным приемом траметиниба 2 мг внутрь 1 раз в день. С 18.05.2017 по 24.05.2017 проведен курс стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования на линейном ускорителе к мишени – рецидив метастаза меланомы в левой височной доле. Проведено 5 фракций по 6 Гр в среднем до СОД 30 Гр.

При контрольном МРТ-исследовании в июне 2017 г. зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса: уменьшение опухолевого очага на 26% по RECIST версии 1.1 (рис. 5).

По данным динамического МРТ-обследования, интракраниально с апреля 2018 г. достигнут объективный ответ – частичный регресс опухолевого процесса на 32% согласно RECIST 1.1 (рис. 6). По экстракраниальным очагам данных за прогрессирование не получено. Пациент продолжает получать комбинацию дабрафениба и траметиниба. Проводится динамическое обследование метастатического поражения ГМ, по результатам которого отмечено продолжение углубления ответа до уменьшения на 42% по RECIST 1.1 к марту 2019 г.

К настоящему времени (апрель 2019 г.) пациент получает комбинированную ТТ в течение 26 месяцев. Общее состояние больного остается удовлетворительным (ECOG 1). Отмечена удовлетворительная переносимость комбинации таргетных препаратов. Нежелательные явления в период лечения – гипотензия 1–2-й степеней. Не потребовалось прерывать или редуцировать дозу ни дабрафениба, ни траметиниба.

Продолжительность жизни пациента с момента диагностирования метастатической стадии заболевания с поражением меланомой ГМ составила 2,5 года, из них 26 месяцев – на фоне комплексного лечения (хирургическое лечение+стереотаксическая радиотерапия+ТТ). Наблюдение за пациентом продолжается. Применение современных комплексных методов лечения с индивидуальным подходом к больному в реальной клинической практике без сомнения дает надежду пациентам с диагнозом меланомы с метастазами в ГМ, еще до недавнего времени считавшегося некурабельным заболеванием.

Обсуждение

Несмотря на появление в клинической практике множества новых возможностей, лечение пациентов с метастатической меланомой и метастазами в центральную нервную систему остается важной проблемой современной клинической онкологии. В связи с высокой смертностью, крайне низкой эффективностью химиотерапии и особенно неблагоприятным прогнозом у данной когорты больных, выбор оптимальной схемы лечения при метастатическом поражении ГМ остается непростой задачей, требующей проведения дальнейших клинических исследований с широким привлечением данной группы пациентов.

Заключение

Наш клинический опыт, один из примеров которого приведен в данной статье, наглядно демонстрирует, что применение комплексного подхода в сочетании с ТТ в реальной клинической практике для лечения больных меланомой и метастатическим поражением ГМ позволяет увеличивать ВБП и ОВ таких пациентов, делая ее сопоставимой с таковой в отсутствие поражения ГМ и приводя к значительному регрессу метастатических очагов и улучшению качества жизни пациентов.

Список литературы

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2018.

2. Zhukova N.V., Orlova R.V., Antimonik N.Yu., et. al. Modern treatment of metastatic melanoma from standards to an individualized approach in real clinical practice. Res Pract Med J. 2018;5(2):130–40.

3. Cohen J.V., Tawbi H., Margolin K.A., et al. Melanoma central nervous system metastases: current approaches, challenges, and opportunities. Pigment Cell Melanoma Res. 2016;29:627–42. Doi: 10.1111/pcmr.12538.

4. Sampson J.H., Carter J.H. Jr., Friedman A.H., Seigler H.F.Demographics, prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases from malignant melanoma. J Neurosurg. 1998;88:11–20.

5. Long G.V., Margolin K.A. Multidisciplinary approach to brain metastasis from melanoma: the emerging role of systemic therapies. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013;393–98. Doi: 10.1200/EdBook_AM.2013.33.393.

6. Davies M.A., Liu P., McIntyre S., et al. Prognostic factors for survival in melanoma patients with brain metastases. Cancer 2011;117:1687–96. Doi: 10.1002/cncr.25634.

7. Raizer J.J., Hwu W.J., Panageas K.S., et al. Brain and leptomeningeal metastases from cutaneous melanoma: survival outcomes based on clinical features. Neuro Oncol. 2008;10:199–207. Doi: 10.1215/15228517-2007-058.

8. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H., et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386:444–51. Doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4.

9. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372:30–9. Doi: 10.1056/NEJMoa1412690.

10. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23–34. Doi: 10.1056/NEJMoa1504030.

11. Robert C., Schachter J., Long G.V., et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;372:2521–32.

12. Ascierto P.A., McArthur G.A., Dreno B., et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1248–60. Doi: 10.1016/S1470-2045(16)30122-X.

13. Davies M.A., Saiag P., Robert C., et.al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):863–73. Doi: 10.1016/S1470-2045(17)30429-1.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Н.В. Жукова, к.м.н., врач-онколог, Городской клинический онкологический диспансер; Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: natalia-zhukova@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0619-2205; Адрес:198255, Россия, Санкт-Петербург, пр-т Ветеранов, 56

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.