Концептуализация модуляции (В.И. Ахапкина, 2006), разработка препаратов с соразмерным влиянием открывают новые перспективные направления в различных областях медицины. Концепция устранила долгое время существующее в биологии и медицине искажение понятий модуляции как таковой
и модуляторной активности лекарственных средств [2, 7]. Модуляторная (от лат. modulatio – мерность, размерность) активность – соразмерное (лат. – commensuratur, англ. – commensurate) влияние веществ или комплекса веществ на процессы стимуляции и подавления, их соразмерно консолидированное сопряжение и на соразмерную реверсивность. Стимулирующее и подавляющее действия модуляторных веществ проявляются по преимуществу дифференцированно – в зависимости от состояния организма в норме и от типа расстройства нормы. Соразмерное влияние, включая триггерную трансмиссию и
реверсивность, является основным отличительным признаком модуляторов от просто стимулирующих, подавляющих средств и дивергентов (расхождение стимуляции и подавления в зависимости от дозы). Сочетание комплементарности и реверсивности не только обеспечивает многообразие фармакологических эффектов, но и не сопровождается чрезмерно выраженным репрессивным или экстенсивным влиянием, предупреждает развитие побочных реакций, привыкания и зависимости.
Родоначальником класса модуляторов с соразмерным влиянием является инновационный препарат
Фенотропил, или (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид [1–3, 5–7], выявленная базовая активность и многообразие компонентов действия которого не отягощены присутствием сопроводительных приме сей, что обычно характерно в той или иной степени практически для любого
лекарственного средства. Было установлено [4], что, начиная от публичного первоисточника (SU 797219 А1, дата публикации – 25.07.95) и заканчивая фенилпирацетамом (Энтропом/Карфедоном) (US 2009/0306225 А1, 10.12.09 с приоритетом от 21.04.09; WО 2007/104780 А2, 20.09.07 – ЕР2013166
В1) или фонтурацетамом (WHO Drug Information,Vol. 23, No. 2, 2009. Vol. 24, No. 1, 2010 // rac-2-[(4R)-2-oxo-4-phenylpirolidin-1-yl]acetamid –fonturacetamum, fonturacetam, fonturacetam), имело место не само
соединение в чистом виде, а различные композиции либо с неустановленным, либо с существенно или полностью извращенным химическим составом.
Изучение курсового применения Фенотропила с целью выявления его влияния на фертильные функции, среднюю и максимальную продолжительность жизни, на спонтанный канцерогенез, деструктивные изменения кожи, суставов, сосудов, пародонта, эмали и дентина проведены в экспериментальных исследованиях на мышах и с участием человека в клинико-физиологических исследованиях. Фенотропил применялся в широком диапазоне доз при монотерапии и в различных композиционных составах.
Выявление и оценка эффектов Фенотропила при наружном применении в качестве космецевтического
средства проводились в течение 30 календарных дней в возрастных группах (53–60 лет) пациентов женского пола, случайным образом распределенных по 10 человек в каждой группе. Препараты Фенотропила и плацебо приготавливали в виде 0,1 %-ного водного раствора и кремов с содержанием 50, 100, 200 и 300 мг соединения на 100 г стандартной основы, а также в качестве основы использовали готовые кремы “Вечер”, “Люкс” и “Геронтол” фабрики “Свобода” (Россия). При обследовании (до начала применения препаратов, на 7-е, 14, 21 и 30-е сутки) учитывались основные показатели состояния кожи рук и лица в группах. Контролем служили группы с плацебо и группы, использовавшие кремы, служившие вспомогательным составом для Фенотропила. Высчитывался интегральный показатель по совокупным признакам (сухость, морщинистость, сосудистые поверхностные пучки, выраженность сосудистого рисунка, пигментация – выраженность цвета, количество пигментных пятен и их общая площадь). Предварительно каждому обследуемому проводили стандартную тестовую пробу на аллергическую кожную реакцию в ответ на 3 %-ный состав Фенотропила. Аллергических реакций выявлено не было. В одной группе применяли только раствор Фенотропила (утром и вечером), нанося небольшое количество (как обычный лосьон) раствора на косметические ватные диски и протирая предварительно очищенные лицо и руки. В других группах эта процедура проводилась перед нанесением крема на кожу рук и лица утром и вечером (за 2–4 часа до сна). Усредненные результаты первичного обследования в каждой группе принимались за 100 %.
Анализ результатов проведенных исследований показал, что в группах с кремами, использованными в качестве основы, достоверных изменений не наблюдалось. На фоне плацебо состояние кожи ухудшилось к концу исследований на 20 %. Фенотропил обладал выраженной реювенационной (омолаживающей) и противовоспалительной активностью при наружном применении как в качестве монопрепарата, так и в комбинации с биологически активными веществами композиций органического и неорганического происхождения. Эффективность кремовой основы без добавок и указанных выше кремов без Фенотропила составила 8–18 % по сравнению с контролем (табл. 1–5).
Применение 0,1 %-ного водного раствора Фенотропила улучшало состояние кожи по сравнению с исходным уровнем на 212 %. Положительный эффект Фенотропила на кожу лица и рук в комбинации с различными составами кремовых основ составлял от 140 до 280 % в зависимости от концентрации и косметической композиции (табл. 1–5). Наименьшую эффективность Фенотропил проявлял в 0,05 %-ном разведении (табл. 1–3). В больших разведениях (0,1–0,3 %) его эффективность либо приближалась к 200 % (табл. 1), либо существенно превышала этот уровень (табл. 2–5). Эффекты соединения проявлялись начиная с первой недели применения и усиливались к концу исследования.
На фоне Фенотропила во всех случаях кожа становилась более мягкой и эластичной, сглаживались морщины, уменьшалась выраженность клеточного рисунка, пигментные пятна бледнели и в большинстве случаев исчезали, нормализовались проявления сосудистого поверхностного и подкожного рисунка, с поверхности кожи исчезали сосудистые пучки, значительно улучшалась подвижность суставов пальцев, исчезали проявления скованности, отечности и болезненности суставов; руки и лицо худели, кожа подтягивалась.
Скорость наступления эффектов была существенно выше у более молодых пациентов (53–55 лет). Отмечено, что нанесение кремов с Фенотропилом на кожу лица в вечернее время целесообразнее проводить не позднее 2 часов до сна, а для кожи рук время проведения процедуры не имеет существенного значения. Некоторые обследуемые самостоятельно применяли растворы и кремы Фенотропила для ног и также отмечали их венотонизирующее и противовоспалительное действия на
суставы.
Влияние Фенотропила на кожу головы и лица при жирной себорее (ЖФС), на кожу головы при сухой себорее (СФС), а также при смешанной себорее (СМС) оценивали в группах по 10 пациентов обоего пола в возрасте 15–37 лет. Фенотропил применялся в виде 0,1 %-ного водного раствора. В группе СМС дополнительно назначали таблетки Фенотропила по 100 мг/сут в утренние часы. Приготовленные
образцы втирали в кожу головы 1 раз в день за 1–2 часа до сна. При угревой сыпи раствором препарата также протирали кожу лица (утром и вечером). Не рекомендовалось мыть голову с применением шампуней. Использовали нейтральное мыло детское “Алиса” (ОАО “Свобода”) и ополаскиватель (25 мл лимонного сока и 100 мг Фенотропила на 1 л воды). Исследования проводились в течение 28 календарных дней с контрольным обследованием каждые 14 дней. В группе СФС трое пациентов выбыли из исследования через 2 недели в связи с нежеланием проходить дальнейшее обследование. Затруднительным для них оказалось и выполнение режима использования моющих средств. Состояние оценивали совокупно по 4-балльной системе: 0 – отсутствие эффекта, 1– эффект не менее 30 %, 2 – эффект не менее 50 %, 3 – эффект более 50 %, 4 – эффект в 100 % случаях.
Фенотропил был эффективен при СФС, ЖФС и СМС (табл. 6). Действие Фенотропила сопровождалось нормализацией жирового баланса кожи, выраженным уменьшением угревой сыпи у подростков, относительно быстрым очищением сальных каналов и их регенерацией, устранением пигментации, покраснения, снижением образования ороговевших чешуек (перхоти) кожи головы. Выраженный
эффект достигался через 2 недели и не снижался к концу исследования. Наибольшая выраженность эффекта наблюдалась при комбинированном применении раствора и таблеток Фенотропила. При воздействии на угревую сыпь эффективность Фенотропила к концу исследования составила 79–84 %.
Клинико-физиологические исследования в стоматологии были проведены с участием мужчин и женщин в возрасте 45–54 лет (по 10 человек в группах, сформированных случайным образом) с диагнозами “пародонтит”, “пародонтоз” и “кариес”. В подавляющем большинстве случаев поражение пародонта
сочеталось с кариесом. Процентное соотношение мужчин и женщин составило 30 : 70, курящих и некурящих – 60 : 40. Все пациенты прошли контрольное обследование и гигиеническую обработку полости рта с удалением налета и зубных камней, промывкой десневых карманов 1 %-ным раствором
Фенотропила. Для каждого пациента рассчитывался совокупный интегральный показатель общего состояния пародонта, эмали и дентина в отрицательных баллах к стандарту нормы. Пациентам назначали 0,1-, 0,2- и 0,3 %-ные растворы Фенотропила или плацебо (контрольная группа). Растворы применялись ежедневно в течение 30 дней в виде стоматологической ванночки (30 мл) по 30 секунд
утром после еды и вечером перед сном. Визуальное и инструментальное обследование в процессе монотерапии проводилось 1 раз в неделю. Результаты вносились в специальные таблицы по всем исследуемым показателям, вычисляли средний балл (0 – отсутствие эффекта, 1 – эффективность 30 %, 2 – эффективность 50 %, 3 – эффективность выше 50 %) по сравнению с исходным состоянием и
группой плацебо. Дополнительно оценивали перекисное окисление липидов в пробах слюны (при первичном осмотре и после окончания курсовой терапии).
Полученные результаты свидетельствуют, что на фоне применения Фенотропила во всех разведениях
наблюдался положительный эффект по сравнению с группой плацебо (табл. 7). Заметно снижалась подвижность зубов, исчезали рыхлость и отечность десен, проявления деградации и воспаления, уменьшалась площадь поражения кариесом эмали и дентина. Наибольшая выраженность эффектов наблюдалась на фоне применении 0,2- и 0,3 %-ного раствора препарата. В период терапии Фенотропилом отсутствовало образование мягкого и твердого налета на зубах. Влияние Фенотропила на клеточный и тканевой гомеостаз проявлялось также исчезновением десневых карманов и восстановлением целостности десневой пришеечной борозды, присутствовало восстановление дентина. Положительный эффект наблюдался примерно через 14 дней и усиливался к моменту завершения курсовой терапии.
На фоне применения Фенотропила во всех случаях отмечена нормализация перекисного окисления липидов, которое оценивали путем определения малонового диальдегида, показатель которого снизился в среднем на 40 % по сравнению с исходным уровнем (0,026 против 0,043 нмоль/л; р ≤ 0,05).
Наиболее высоким и наглядным эффект Фенотропила был при начальной стадии пародонтита и кариеса средней степени тяжести. Влияние на пародонтоз было очевидным, но несколько менее выраженным. Лечение пародонтоза, вероятно, требует более длительного курса и применения таблеток Фенотропила по обычной схеме для модуляции общего функционального состояния организма. Субъективные оценки пациентов всех групп, получавших Фенотропил, практически не различались. Все пациенты отмечали хороший эффект, что привносило положительный психологический фон в отношения врач–пациент. Таким образом, можно говорить о терапевтическом действии Фенотропила при различных стоматологических заболеваниях, его модуляторной и реювенационной активности в отношении пародонта и дентина.
Необходимо отметить выявленную случайным образом антикревинговую активность Фенотропила. Четверть пациентов из общего числа курящих в опытных группа на третьей неделе терапии бросали курить, т. к. Фенотропил вызывал у одних, по их словам, “отвращение к запаху сигарет и сигаретному дыму”, у других – “просто исчезла потребность в курении”. Чувство отвращения к сигаретам было наиболее характерным для женщин, бросивших курить (более 80,0 %). Остальные пациенты отметили существенное сокращение количества выкуриваемых в день сигарет (в среднем на 53 %). Все пациенты субъективно отмечали, что у них “очищались легкие, в первые две недели откашливалась мокрота через 15–60 минут после полоскания ротовой полости Фенотропилом”. Данное наблюдение имело место как у курящих, так и у некурящих.
Влияние Фенотропила на продолжительность жизни, канцерогенез и фертильность изучали на мышах
линии BALB/с обоего пола с включением в каждую группу по 20–30 особей. По разным данным (А. Хулберт, 2007), средняя продолжительность их жизни (СПЖ) составила 1,5–2,0 года (547–730 дней), а максимальная продолжительность (МПЖ), согласно нашим наблюдениям, – 2,95 (2,7–3,2) года, или 1077 дней. В исследование были отобраны особи в возрасте 610, 510 и 985 дней. Фенотропил вводился
животным в дозах 25, 50, 100, 200 и 300 мг/кг перорально с дистиллированной водой 1 раз в сутки в утренние часы. Контролем служили группы животных, получавших дистиллированную воду и не подвергавшихся никакому специальному воздействию, чтобы исключить влияние экспериментального стресса на организм.
В табл. 8 представлены данные о влиянии Фенотропила на СПЖ мышей. Между контрольными группами без воздействия и получавших перорально дистиллированную воду достоверных различий по СПЖ не выявлено (различие – около 3,0 %). Введение Фенотропила в дозах ниже 50,0 мг/кг вызывало повышение СПЖ в пределах 8–10 % (данные не включены в табл. 8). Как известно, сходное влияние на СПЖ животных оказывают адаптогены растительного происхождения (В.Е. Чернилевский, В.Н. Крутько, 2000), которые являются психостимуляторами с накопительным эффектом (проявляется при длительных курсах применения). Установлено, что Фенотропил оказывает достоверное влияние на СПЖ мышей обоего пола при введении в дозах 50, 100 и 300 мг/кг (по сравнению с группой опытного контроля). Наибольший эффект по показателю СПЖ был отмечен на фоне применения Фенотропила в дозе 100 мг/кг. Статистически достоверной разницы между СПЖ самок и самцов не выявлено, что указывает на отсутствие половой избирательности модуляторного действия препарата.
МПЖ мышей исследовалась на самцах доминантного поведения, доживших до 985 дней без признаков выраженного одряхления с удовлетворительным ориентировочно-исследовательским поведением,
определяемым по методике “открытое поле”. Фенотропил в различных дозах вводили перорально с 5,0 %-ным раствором глюкозы. Одна контрольная группа получала раствор глюкозы, вторая – дистиллированную воду, третья не подвергалась воздействию.
Результаты исследования представлены в табл. 9. Животные всех трех контрольных групп, несмотря на
сбалансированное питание и хорошие условия содержания, не превысили установленный ранее показатель МПЖ. На фоне применения Фенотропила значимо увеличилась продолжительность жизни во всех экспериментальных группах. Наибольший эффект наблюдался при применении Фенотропила в дозах 25 мг/кг (+23,3 %) и 100 мг/кг (+24,0 %)
Макроскопическое исследование при аутопсии выявило наличие спонтанных опухолей различных органов у 95,0 % самцов контрольных групп (табл. 10). Распространенность и выраженность спонтанных опухолей у мышей при применении Фенотропила в дозе 100 мг/кг были значительно
ниже (в 2,37 раза).
Фенотропил обладает комплексной модуляторной активностью с включением не только функциональных звеньев разного уровня, но и генетического звена. Модуляторный эффект препарата повышает СПЖ и МПЖ животных на генном уровне онтогенеза, при этом угнетая спонтанный канцерогенез. Связывать это исключительно с адаптогенным действием Фенотропила как проявлением нейромодуляторной активности не предоставляется возможным, т. к. мыши не подвергались негативному стрессорному воздействию. Отмечена разница во влиянии различных доз препарата на СПЖ и МПЖ. Доза 25 мг/кг была малоэффективной в исследованиях СПЖ, но значимо повышала МПЖ.
Следовательно, модуляторная активность Фенотропила избирательна в зависимости от дозы в разных возрастных группах животных и проявляется соразмерно исходному функциональному состоянию, причем доза 100,0 мг/кг – наиболее биологически приемлема и универсальна по модуляторной и реювенационной активности, сочетающей комплекс модуляторных эффектов препарата, состоящего из энантиомеров. Судить о положительном биологическом влиянии энантиомерного соединения можно также и по отсутствию негативных проявлений при хроническом длительном введении различных доз в условиях изучения СПЖ и МПЖ, составившем от 9 до более 12 месяцев. Вероятно, именно суммация стереоэффектов данного соединения обеспечивает его многокомпонентную модуляторную активность, увеличивая продолжительность жизни лабораторных животных. Фенотропил предупреждает развитие феноптоза, и это указывает на то, что он замедляет развитие апоптоза
и органоптоза, т. к. без совокупности всех трех этих эффектов невозможно получить положительный результат в отношении МПЖ.
Отдельная серия исследований, посвященных изучению фертильной функции, была проведена в весенний период на самках в возрасте 510 дней (по 30 особей в группе). Окончание репродуктивного возраста самок устанавливалось путем подсадки каждых трех из них к фертильному самцу. Покрытие устанавливали по наличию вагинальных пробок. Не покрытых в течение месяца самок включали в
исследование. На протяжении всего периода исследования (32 дня) один раз в сутки опытной группе интрагастрально вводился Фенотропил в дозе 100 мг/кг с дистиллированной водой, контрольной – дистиллированная вода.
На восьмой день эксперимента самок подсаживали к самцам в сочетании: две опытные и одна контрольная либо две контрольные и одна опытная. Процедура повторялась для непокрытых на каждом этапе самок. Одних и тех же фертильных самцов для покрытия не использовали.
В контрольной группе по истечении первого этапа не было покрыто не одной самки; к концу второго этапа исследований картина повторилась и погибли 2 самки; к концу третьего – 5 самок погибли и 3 были покрыты (всего 10 % от исходного количества). По истечении 32 суток каких-либо изменений в контрольной группе не наблюдалось. Из 30 самок опытной группы 9 особей были покрыты на утро девятых суток эксперимента, 11 – на утро 17-х и 4 – на утро 25-х суток (всего 80 %; р ≤ 0,05). Остальные самки опытной группы (6 особей) остались непокрытыми по истечении 32 суток (две самки погибли к утру 33-х суток). Введение Фенотропила не только восстановило фертильную привлекательность самок для самцов, но и их репродуктивную функцию. Патологоанатомическое
вскрытие погибших самок установило причину смерти как естественную в силу возрастных непреодолимых изменений. В процентном отношении погибшие в период наблюдения животные составила в контрольной группе 23,3 %, в опытной – 6,6 %.
Полученные результаты клинико-физиологических исследований свидетельствуют о перспективности курсового применения Фенотропила в качестве реювенационного и противовоспалительного наружного средства. Он существенно улучшает состояние кожи, суставов и сосудов. Его применение в
стоматологии способствует восстановлению состояния пародонта, эмали и дентина. Фенотропил проявляет выраженную антиоксидантную, репаративную и антикревинговую активность. Выявленные противовоспалительный, реювенационный и репаративный эффекты могут также оказаться перспективными при лечении глазных и ЛОР-заболеваний. В экспериментальных исследованиях Фенотропил достоверно повышал СПЖ и МПЖ мышей, препятствовал канцерогенезу и восстанавливал утраченную репродуктивную функции самок. Результаты экспериментальных исследований указывают на перспективность применения Фенотропила с целью повышения качества жизни в геронтологии и требуют проведения клинических исследований по оценке влияния препарата на фертильные функции человека при различной их патологии.
