Астения – полиэтиологическое расстройство [8], облигатными симптомами которого являются повышенная психическая и физическая утомляемость. В зависимости от этиологии и индивидуальных особенностей пациента клинические проявления астении значительно варьируются, характеризуясь большим разнообразием. Существенную долю в структуре астенических состояний занимают когнитивные нарушения, проявляющиеся ухудшением функций памяти и внимания.
Одним из ведущих нейрофизиологических механизмов, участвующих в развитии астенических расстройств, считается ослабление функциональной активности коры больших полушарий мозга [3], тонус которой определяется уровнем активирующих влияний со стороны ретикулярной формации.
Терапия астенических расстройств направлена в первую очередь на ядро астенического синдрома – повышенную истощаемость психических функций. При этом основным классом антиастенических средств являются ноотропные препараты [1, 2], применение которых обусловлено их положительным действием на симптомы астении и специфическим влиянием на когнитивные функции.
Электроэнцефалография (ЭЭГ) является одним из информативных методов оценки функционального состояния мозга и его динамики под влиянием психотропных средств, в т. ч. ноотропных препаратов [12, 19]. Особенно важная роль в характеристике различных аспектов состояния мозга принадлежит анализу показателя функции когерентности ЭЭГ, которая интерпретируется как отражение взаимодействия или функциональной связанности (connectivity) различных областей мозга между собой [21]. Значимость этого показателя подтверждена множеством клинических и психофизиологических исследований [6, 7, 9, 11, 15, 16, 18, 20, 22].
В проведенном исследовании нейрофизиологический анализ астении и сопутствующих когнитивных нарушений выполнен при сопоставлении их динамики с таковой показателей межзональной когерентности ЭЭГ в процессе курсовой терапии ноотропными препаратами, т. е. на основе использования фармакологической модели.
В связи с многообразием проявлений астении основной целью исследования астении являлся анализ общности и различий ее феноменологического ЭЭГ-базиса, что могло в определенной степени указывать на степень разнообразия нейрофизиологических механизмов, связанных с астеническими расстройствами. В соответствии с этим исследование было направлено на:
1) выявление ЭЭГ-коррелятов астенических расстройств и когнитивных нарушений и оценку их сходства/различия; 2) определение влияния фактора этиологии астении на получаемые ЭЭГ- корреляты; 3) выяснение зависимости ЭЭГ-коррелятов от индивидуального уровня когерентности исходной ЭЭГ.
Материал и методы
Обследованы 33 больных с пограничными психическими расстройствами в возрасте от 20 до 50 лет с диагнозом “неврастения” (F48.0) и “органическое астеническое расстройство” (F06.6) по МКБ-10. По этиологическому фактору у больных диагностировали органическую (при органическом поражении головного мозга), соматогенную (вследствие соматических заболеваний) и психогенную (возникшую в результате длительных психоэмоциональных нагрузок) астении – 13, 11 и 9 человек соответственно.
Рис.1 Паттерны межзональных связей ЭЭГ, корелирующие с терапевтической динамикой показателей шкалы MFI-20
В течение 28 дней больным проводилась стандартизированная терапия нейрометаболическими ноотропами фенотропилом и деанола ацеглуматом. Фенотропил назначался по 100 мг внутрь 1 раз в день, деанола ацеглумат – по 5 мл 20 %-ного раствора внутрь 3 раза в день.
Клиническое состояние больных определялось с использованием шкалы cубъективной оценки астении MFI-20, содержащей характеристику выраженности в баллах психической астении, физической астении, снижения мотивации, снижения активности и усредненной по перечисленным показателям общей астении. Когнитивные процессы оценивались на компьютерном комплексе КПФК-99 при визуальном предъявлении тестов на краткосрочную, оперативную память (их продуктивность и среднее время выполнения тестов) и внимание с использованием методики колец Ландольта (показатели продуктивности и времени выполнения теста).
ЭЭГ регистрировалась в состоянии бодрствующего покоя монополярным способом от 16 электродов, расположенных по международной схеме 10-20 (О2-А2, Р4-А2, С4-А2, F4-А2, Fp2-A2, T6-A2, T4-A2, F8-A2, О1-А1, Р3-А1, С3-А1, F3-А1, Fp1-A1, T5-A1, T3-A1, F7-A1). Частота квантования сигнала составляла 256 в секунду, частотный диапазон – от 1 до 45 Гц с использованием режекторного фильтра сетевой наводки. Для анализа использовались 120-секундные фрагменты ЭЭГ без артефактов.Функция когерентности вычислялась для 46 пар отведений, характеризуюих короткие и длинные внутриполушарные (O2-P4, O1-P3, P4-C4, P3-C3, C4-F4, C3-F3, F4-Fp2, F3-Fp1, O2-T6, O1-T5, T6-T4, T5-T3, T4-F8, T3-F7, F8-Fp2, F7-Fp1, O2-C4, O1-C3, O2-F4, O1-F3, O2-Fp2, O1-Fp1, P4-F4, P3-F3, P4-Fp2, P3-Fp1, C4-Fp2, C3-Fp1, O2-T4, O1-T3, T4-Fp2, T3-Fp1), поперечные внутриполушарные (T6-P4, T5-P3, T4-C4, T3-C3, F8-F4, F7-F3) и межполушарные связи (O2-O1, P4-P3, C4-C3, F4-F3, Fp2-Fp1, T6-T5, T4-T3, F8-F7). Анализировались показатели когерентности дельта (1-3 Гц), тета (4-7 Гц), альфа (8-13 Гц), бета-1- (14-20 Гц), бета-2- (21-30 Гц) и бета-3-(31-45 Гц)-ритмов. Регистрация и когерентный анализ ЭЭГ проводились на компьютерном электроэнцефалографе Neurotravel-24D фирмы Ates Medica.
Таблица Динамика показателей астении и психофизиологических показателей на 28-й день терапии ноотропами
Клинические, психофизиологические и ЭЭГ-показатели определялись в контрольном обследовании до начала лечения и через 28 дней курсовой терапии ноотропами. Фармакогенную динамику показателей определяли как их разность после и до лечения. При обработке данных использованы корреляционный и дисперсионный анализы программного пакета Statistica 5.5.
Результаты
По данным анализа зависимых выборок, характеризующих состояние больных до и после лечения, выявлено общее высокодостоверное снижение показателей астении по шкале MFI-20 (см. таблицу). Показатели памяти и внимания также обнаруживали положительною динамику – повышение продуктивности и снижение времени выполнения соответствующих тестов. Однако в отдельных случаях (объем внимания) изменения носили характер тенденции, не достигавшей 5 %-ного уровня статистической значимости.
Изменения всех показателей астении достоверно коррелировали между собой при варьировании коэффициентов корреляции в диапазоне 0,49–0,75. Менее выраженная (r = 0,40-0,44) и более избирательная корреляция отмечена между изменениями психофизиологических показателей. Наличие достаточно выраженной взаимосвязи между показателями привело к необходимости устранения влияния этого фактора на получаемые ЭЭГ-корреляты астении и когнитивных функций. Для этого при анализе связей клинических и психофизиологических показателей с данными ЭЭГ использовался метод частных корреляций.
ЭЭГ-корреляты динамики показателей астении
Динамика показателей астении в процессе терапии характеризовалась множественными достоверными корреляциями с изменениями когерентности ЭЭГ. При этом их минимальное количество наблюдалось в отношении общей астении. Каждому из показателей соответствовал характерный паттерн межзональных взаимодействий, специфику которого составляли пространственная структура связей, их знак (положительный или отрицательный) и ритм ЭЭГ (рис. 1). Общей астении соответствовали отрицательные корреляции с преобладанием в правом полушарии и большей вовлеченностью альфа-ритма, что можно интерпретировать как преимущественное повышение внутриполушарных связей альфа-ритма правого полушария при редукции общей астении.
Рис.2Паттерны межзональных связей ЭЭГ, отражающие динамику памяти и внимания
Психической астении соответствовали множественные положительные корреляции разных ритмов, среди которых ведущую роль играли внутриполушарные связи бета-ритма правого полушария, особенно височной области (Т4). Корреляции свидетельствовали о том, что ослабление психической астении сопровождается общим снижением когерентности ритмов с преобладанием в бета-диапазоне и в правом полушарии.
Физическую астению характеризовали изменения когерентности тета- и бета-ритмов разной направленности с преимущественной локализацией в левом полушарии. Основными коррелятами ослабления физической астении являлись усиление внутриполушарных связей бета-ритма и ослабление связей тета-ритма в левом полушарии.
Снижению мотиваций соответствовали преимущественно положительные внутриполушарные и межполушарные корреляции дельта- и альфа-ритмов, указывающие на ослабление внутри- и межполушарных связей этих ритмов при повышении уровня мотиваций.
Снижение активности характеризовал латерализованный в левом полушарии паттерн положительных корреляций бета-ритма и отрицательных корреляций дельта-, тета-ритмов, отчетливо конвергирующих на левую лобную полюсную зону коры. Эти данные свидетельствовали о том, что повышение активности находит свое отражение в ослаблении связей лобной коры с другими областями левого полушария по бета-ритму и их усилении по медленным ритмам.
ЭЭГ-корреляты динамики психофизиологических показателей
Психофизиологические показатели также обнаруживали дифференцированное отражение в изменениях межзональных когерентных связей ЭЭГ (рис. 2). При этом выявленные паттерны отличались от паттернов, найденных для показателей астении. Эти различия в целом указывали на независимость изменений межзональных связей, характеризующих динамику симптомов астении и когнитивных функций.
Рис.3 Достоверные различия фармакогенных изменений когерентности ЭЭГ в зависимости от этиологии астении
Наиболее полное ЭЭГ-отражение нашли показатели продуктивности краткосрочной памяти и времени выполнения теста на внимание с кольцами Ландольта, динамика которых сопровождалась множественными изменениями межзональных связей. Остальным психофизиологическим показателям соответствовали менее сложные паттерны.
Как следует из рис. 2, повышению продуктивности краткосрочной памяти соответствовало усиление межполушарных связей бета-ритма и ослабление его связей в правом полушарии – между затылочной, центральной и височной областями. Уменьшение времени выполнения теста на внимание проявлялось снижением внутриполушарных когерентных связей разных ритмов в передних отделах мозга и повышением взаимосвязей между задними отделами, в основном по альфа-ритму.
Связь изменений когерентностиЭЭГ с этиологией астении
По данным дисперсионного анализа выявлено 10 показателей когерентности преимущественно медленных (дельта-, тета-, альфа-) ритмов, изменение которых на 28-й день терапии достоверно различалось среди больных с органической, соматогенной и психогенной астенией (рис. 3). При органической астении преобладали реакции ослабления межзональных связей (9 из 10), тогда как при психогенной – противоположные реакции (8 из 10). Соматогенная астения занимала промежуточное положение при большей близости изменений когерентности к психогенной астении. Выявленные показатели не совпадали с полученными в исследовании ЭЭГ-коррелятами астенических расстройств, что свидетельствовало о независимом влиянии фактора этиологии астении на перестройку межзональных взаимосвязей.
Связь изменений когерентности ЭЭГс ее фоновыми значениями до терапии
Исследование связи фоновых и реактивных показателей ЭЭГ имеет значение для выяснения характера зависимости между ними и определения прогностической роли в оценке эффективности терапии [4, 5]. Корреляционный анализ показал, что около 98 % всех показателей когерентности фоновой ЭЭГ, включая все анализируемые ритмы, и их изменения на 28-й день терапии обнаруживают отрицательную корреляцию, при этом 72 % корреляций от их общего числа являются статистически достоверными (рис. 4).
Для выявленных в исследовании ЭЭГ-коррелятов астенических расстройств процент достоверных отрицательных корреляций составил в среднем 82, психофизиологических показателей – 62, вариантов астении – 100.
Таким образом, уровень межзональ ных когерентных связей фоновой ЭЭГ существенно влияет на их фармакогенные изменения в процессе курсовой терапии фенотропилом и деанола ацеглуматом. Характер корреляций указывает на то, что высокие значения когерентных связей при фоновом состоянии предполагают вероятность их снижения при лечении, а низкие, наоборот, повышения. Большая доля таких соотношений в клинических и психофизиологических ЭЭГ-коррелятах свидетельствует о том, что характер межзональных связей до фармакотерапии существенно определяет эти корреляты, поэтому и содержит прогностически важную информацию.
Обсуждение результатов
По данным проведенного исследования, действие фенотропила и деанола ацеглумата соответствует современным представлениям о фармакологической активности ноотропных препаратов. Выявлен отчетливый антиастенической эффект, проявляющийся не только редукцией общей астении и ее отдельных компонентов (психической и физической астении), но и повышением у пациентов уровня мотивации и активности. Наряду с этим обнаружено достоверное улучшение когнитивных функций памяти и внимания.
Рис.4 Количество отрицательных достоверных корреляций (в %) между фоновми значениями когерентности и ее реактивными изменениями после терапии
Индивидуальная вариабельность терапевтического эффекта препаратов позволила на основе корреляционного анализа с данными ЭЭГ получить паттерны межзональных когерентных связей, отражающие комплекс клинических и психофизиологических проявлений астении. Обнаруженные выраженные различия ЭЭГ-паттернов, соответствующие как отдельным проявлениям астении, так и ее клиническим, а также психофизиологическим показателям в целом, свидетельствуют о сложности нейрофизиологических механизмов астении и, по-видимому, приоритете частных механизмов над общими.
Ряд психофизиологических и клинических исследований позволяет рассматривать показатель когерентности с точки зрения его функциональной дихотомии. Так, увеличение межзональной когерентности соотносится с успешностью выполнения простых двигательных задач [9, 10], повышением сложности когнитивных задач, эффективностью обработки информации [23], а ее уменьшение – с дисфункцией нейрональных сетей при дизлексии, деменции, болезни Альцгеймера [13–15, 17].
С такой функциональной интерпретацией показателя когерентности согласуется паттерн, полученный для общей астении, редукция которой отражалась повышением внутриполушарных взимосвязей, преимущественно по альфа-ритму правого полушария, т. е. была связана с увеличением его функциональной активности. Выявленный латерализованный эффект обеспечивается, возможно, локальной активацией этого полушария при ослаблении астении и деактивацией при ее усилении.
Другие показатели астении характеризуются более сложными, чем общая астения, паттернами межзональных связей. Они также обнаруживают полушарное преобладание, что подчеркивает роль полушарных нейрофизиологических механизмов в реализации проявлений астении.
В этом плане особенно выделялись психическая астения и снижение активности пациентов. Психическую астению характеризовало преимущественное усиление внутриполушарных связей по бета-ритму в правом полушарии с ведущей височной зоной (Т4), снижение активности – левополушарный паттерн, сочетающий повышение взаимосвязей по бета-ритму и их ослабление по дельта- и тета-ритмам, с зоной конвергенции связей в лобной полюсной области. В паттернах межзональных связей физической астении и снижения мотиваций полушарный фактор играл менее существенную роль.
Паттерны изученных когнитивных функций памяти и внимания по сравнению с показателями астении обнаруживали в целом более разнообразные по ритмам изнаку корреляций множественные межзональные связи, что согласуется с данными психофизиологических исследований об усложнении паттернов когерентности в связи с нарастанием сложности выполняемых заданий [7, 9, 11, 18, 20, 22]. В связях наряду с внутриполушарными существенное место занимали межполушарные, что указывало на значимость взаимодействия и интеграции полушарий мозга при выполнениипсихофизиологических тестов. Наиболееполно перечисленные свойства отмечены в паттернах продуктивности краткосрочной памяти и скорости выполнения тестов на внимание.
Фактор этиологии астении нашел свое независимое отражение в показателях когерентности, оказывая влияние на направленность ее фармакогенных изменений в процессе лечения. При астении органического происхождения преобладало снижение межзональной когерентности разных ритмов, при психогенной и соматогенной астении – ее повышение. Однако влияние фактора этиологии на перестройку межзональных связей было относительно слабым, т. к. затрагивало небольшое количество показателей когерентности.
Как показали результаты корреляционного анализа, основным фактором, определяющим направленность изменения межзональных связей, является исходный уровень когерентности ЭЭГ до начала лечения. Этот фактор оказывал глобальное влияние, проявляясь как доминирующий в ЭЭГ-коррелятах астении, ее этиологии и психофизиологических показателей. Об этом свидетельствовал высокий процент показателей когерентности до и после лечения, достоверно коррелирующих между собой. Выявленный отрицательный знак корреляций позволяет предполагать, что между уровнем когерентности до терапии и его фармакогенными изменениями существуют регуляторные компенсирующие соотношения, которые состоят в том, что высокий уровень когерентности в фоне предполагает его снижение при действии ноотропов, а низкий уровень, наоборот, – повышение. Наличие такой закономерности позволяет прогнозировать характер терапевтических изменений межзональных когерентных связей, в т. ч. и тех, в которых находит отражение динамика клинического и психофизиологического статуса больных.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой информативности показателя когерентности межзональных связей ЭЭГ, в особенностях которых находят отражение различные аспекты терапевтической динамики астенических расстройств и сопровождающих их нарушений когнитивных функций. Обоснованной представляется более детальная разработка диагностических и прогностичеких ЭЭГ-критериев астении с использованием фармакологической модели ее динамики.
