Целью экспертного совета «Современные подходы к лечению HER2-негативного метастатического рака молочной железы. Перспективы применения эрибулина в составе комбинированной терапии рака молочной железы», состоявшегося 15 ноября 2015 г., стали обсуждение современных мировых стандартов лечения HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы (мРМЖ); рассмотрение результатов клинических исследований о применении эрибулина при различных подтипах РМЖ и в комбинациях с другими препаратами, а также при других нозологиях; получение экспертного мнения относительно перспектив применения эрибулина в составе комбинированной терапии РМЖ с учетом данных последних исследований и собственного клинического опыта участников. В заседании Совета экспертов приняли участие 13 ведущих специалистов в области лечения рака молочной железы. Председателями выступили В.Ф. Семиглазов – член-корр. РАН, д.м.н., профессор, президент Рос-сийского общества онкомаммологов, руководитель хирургического отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» и М.Р. Личиницер – академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, заведующий отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина».
На момент проведения экспертного совета в России ожидалось получение разрешения на внесение следующих изменений в инструкцию по применению Халавена® – эрибулина (внесены в июне 2016 г., РУ ЛП-001782 от 24.07.2012, с изменениями от 28.07.2016) [1].
Регистрация нового показания:
- Халавен® показан пациентам с неоперабельной липосаркомой, получившим ранее химиотерапию (ХТ) антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты). Эрибулин имеет схожий профиль безопасности при применении при РМЖ и при саркомах мягких тканей;
- кроме того, в инструкции появилась информация о полученных в результате исследований 2-й фазы данных по применению эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином. Профиль безопасности данных комбинаций соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.
Доктор медицинских наук Л.Г. Жукова сделала сообщение на тему «Общая выживаемость как достижимая цель в исследованиях эрибулина. Существующие и ожидаемые показания к применению эрибулина при опухолях других локализаций».
Безусловно, увеличение общей выживаемости (ОВ) является основной целью лечения мРМЖ помимо достижения непосредственного эффекта, контроля симптомов болезни, сохранения или улучшения качества жизни (КЖ) и увеличения времени до прогрессирования. При проведении клинических исследований ОВ редко используется в качестве первичной цели. Это связано прежде всего с длительным временем ожидания результатов при «долгих» заболеваниях и/или необходимостью большой выборки, а также с возможностью влияния последующей (проводимой вне рамок исследования) терапии. Как правило, используется ряд суррогатных показателей, таких как частота объективного ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП). Недавно был опубликован анализ регистрационных проблем, с которым столкнулось FDA (Food and Drug Administration.): с 2008 по 2012 г. было зарегистрировано 54 препарата, из них 36 – по суррогатным целям: 19 – по непосредственному эффекту, 17 – по ВБП и только 5 из них в дальнейшем продемонстрировали увеличение ОВ [2].
По мнению специалистов ASCO (American Society of Clinical Oncology), необходимо поднять планку для клинических исследований путем определения клинически значимых результатов: назрела необходимость в «клинических исследованиях, которые приводят к результатам, клинически значимым для пациентов (т.е. статистически значимому увеличению выживаемости, улучшению КЖ или и к тому, и другому)». Также необходимо «поощрять пациентов и исследователей требовать большего от клинических исследований». Поэтому именно ОВ была выбрана в качестве первичной конечной точки экспертами всех четырех рабочих групп (по изучению РМЖ, рака поджелудочной железы, легких и толстой кишки), созванных ASCO для обсуждения результатов клинических исследований [3].
При мРМЖ за последние 40 лет лишь в 26 исследованиях было показано статистически значимое увеличение ОВ (в качестве первичной или вторичной цели) [4]. До недавнего времени не было прямых доказательств того, что применение какой-либо ХТ после антрациклинов и таксанов продлевает жизнь больных или улучшает ее качество. Таким препаратом оказался эрибулин. Его эффективность подтверждена в двух исследованиях III фазы (305, 301) пациентов, получавших антрациклины и таксаны [5, 6]. В исследовании EMBRACE (305) эффективность эрибулина сравнивалась с терапией по выбору врача для больных местно-рецидивирующим и мРМЖ, получивших как минимум две линии терапии. Эрибулин продемонстрировал достоверное увеличение ОВ (13,2 против 10,5 месяца в группе сравнения; р=0,014) [5]. В 301 исследовании, в котором проведено сравнение терапии эрибулином и капецитабином больных, получивших минимум одну линию ХТ, медиана ОВ в группе эрибулина составила 15,9 месяца, в группе капецитабина – 14,5 (р=0,056), хотя эта разница не была статистически значимой [6]. Однако по результатам проведенного поданализа, у HER2-негативных пациенток в группе эрибулина отмечено достоверное улучшение ОВ на 2,4 месяца по сравнению с группой капецитабина (15,9 и 13,5 месяца соответственно; p=0,030), а при тройном негативном фенотипе (ТН) РМЖ медиана ОВ в группе эрибулина на 5 месяцев достоверно превысила таковую ОВ в группе капецитабина (14,4 и 9,4 месяца соответственно; p=0,0062) [7]. Объединенный анализ двух исследований продемонстрировал значимое увеличение ОВ как во всей популяции больных, так и в подгруппах ТН РМЖ (различия составили 4,7 месяца) и HER-негативном РМЖ (различия составили 3 месяца) [8]. На сегодняшний день эрибулин – это препарат с доказанной эффективностью при мРМЖ после антрациклинов и таксанов.
Л.Г. Жукова также остановилась на новых готовящихся на тот момент к регистрации показаниях к применению эрибулина. Саркома мягких тканей – гетерогенное заболевание, включающее множество морфологических вариантов, определяющих различные варианты течения и лечения болезни. Медиана ОВ при диссеминированном процессе не превышает 15 месяцев. Эффективность ХТ при некоторых вариантах сарком весьма ограниченна. На сегодняшний день клиницисты располагают несколькими новыми опциями при прогрессировании болезни после антрациклинов: пазопаниб и трабектедин. Пазопаниб при GIST (gastrointestinal stromal tumors, гастро-эпителиальной стромальной опухоли) и липосаркоме не продемонстрировал своей эффективности. Требектедин эффективен при липосаркоме и лейомиосаркоме. Исследование 309 было посвящено изучению возможности применения эрибулина при саркомах мягких тканей по сравнению со стандартным вариантом – дакарбазином в различных дозовых режимах после прогрессирования заболевания на фоне антрациклинов [9]. Бóльшая часть больных имела леймио- или липосаркому.
В качестве первичной цели была выбрана ОВ. Исследование показало, что эрибулин статистически значимо увеличивает ОВ по сравнению с дакарбазином (13,5 против 11,5 месяца; р=0,0169), первичная конечная точка исследования была достигнута. Новых данных по переносимости и безопасности препарата получено не было [9]. На основании результатов 309 исследования эрибулин был зарегистрирован к применению у пациентов с неоперабельной липосаркомой, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания.
Подводя итог своему сообщению, Л.Г. Жукова еще раз подчеркнула, что эрибулин достоверно увеличивает ОВ больных распространенным РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны, по сравнению со стандартными вариантами лечения. Наибольший выигрыш при использовании эрибулина был отмечен при наличии метастазов более чем в двух органах (отношение рисков [ОР]=0,77), HER-2-негативном статусе опухоли (ОР=0,86), тройном негативном фенотипе (ОР=0,74) [8].
В ходе дискуссии, возникшей после доклада, профессор М.Р. Личиницер поинтересовался: «…если использовать эрибулин в более ранних линиях лечения РМЖ, в т.ч. в комбинациях с другими препаратами, как это может сказаться на ОВ? Известно, что применение любого препарата в более поздних линиях может снижать его эффективность». Л.Г Жукова высказала свою точку зрения: если оставлять эрибулин «на потом», то значительная часть женщин может не дожить до его применения. Применение его в более ранних сроках лечения может реально изменить течение болезни, в частности мРМЖ.
Профессор Ж. Глигоров, руководитель экспертного центра по изучению РМЖ, госпиталь Тенон, Университет Пьера и Марии Кюри, Университет Сорбонна; Париж, Франция, сделал доклад на тему «Европейские подходы к лечению HER2-отрицательного мРМЖ».
Согласно стандартам ASCO (американского общества клинической онкологии) и АВС (Международной консенсусной конференции по распространенному РМЖ), гормонотерапия (ГТ) является стандартом лечения 1-й линии ЭР (эстрогеновые рецепторы)+РМЖ, за исключением РМЖ с непосредственной угрозой жизни (висцеральный криз) либо предполагаемой резистентностью к ГТ [10].
Под первичной гормонорезистентностью понимают рецидив в течение первых двух лет проведения адъювантной ГТ или прогрессирование заболевания в процессе проведения 1-й линии ГТ по поводу мРМЖ в течение 6 месяцев от ее начала. О вторичной (приобретенной) гормонорезистентности можно говорить, когда отмечается рецидив заболевания во время проведения адъювантной ГТ в сроки более чем через 2 года от ее начала или рецидив в течение года после окончания адъювантной ГТ, или прогрессирование заболевания в процессе проведения 1-й линии ГТ по поводу мРМЖ более чем через 6 месяцев от ее начала. Основным преимуществом ГТ перед ХТ служат меньшая токсичность, лучшее КЖ, недостатком – возможность быстрого прогрессирования мРМЖ с летальным исходом в отсутствие терапевтического эффекта, но риск такого развития событий невелик [10].
Комментируя подобный подход к выбору лечения, профессор Ж. Глигоров обратил внимание на то, что уровень доказательности этой рекомендации промежуточен, т.к. отсутствуют данные рандомизированных исследований, а сами рекомендации основаны на систематическом обзоре. При этом около 30% пациентов имеют раннее прогрессирование на ГТ, что требует назначения им ХТ. В ситуации реальной жизни каждый раз, когда пациент не отвечает на ГТ, клиницисты назначают ХТ. Существует ряд пациенток с ЭР+РМЖ, не пригодных для ГТ, т.к. они имеют крайне агрессивное течение болезни. У этой популяции больных важную роль играет ХТ. Увеличение ОВ у больных мРМЖ может быть достигнуто путем проведения нескольких линий терапии.
При назначении ХТ, согласно международным рекомендациям, последовательная монотерапия предпочтительнее комбинированной терапии, хотя комбинация препаратов может применяться при непосредственной угрозе для жизни, когда шанс для получения терапевтического эффекта расценивается как единственный. Основное преимущество монотерапии заключается в меньшей токсичности и лучшем КЖ больных; недостаток – в возможности быстрого прогрессирования с угрозой для жизни в отсутствие терапевтического эффекта. Уровень доказательности данной рекомендации высок, т.к. поддерживается крупными рандомизированными клиническими исследованиями.
Полихимиотерапия не демонстрирует четких преимуществ в отношении увеличения ОВ по сравнению с монотерапией. Тем не менее аргументы в отношении токсичности терапии и КЖ выглядят более основанными на «ощущениях» врачей, чем пациентов. Врачу необходимо всегда помнить, что основной целью терапии остается эффективность.
В ХТ 1-й линии распространенного РМЖ ни один из препаратов не продемонстрировал преимуществ, поэтому в 1-й линии могут использоваться разные препараты. Наиболее обоснованно назначение таксанов и антрациклинов. Вариантами для назначения во 2-й линии лечения мРМЖ могут быть эрибулин, капецитабин, гемцитабин, препараты платины, винорелбин и иксабепилон. При выборе терапии должны учитываться данные предшествующей терапии, сопутствующих заболеваний и предпочтения пациентки. Не должны повторно применяться препараты, к которым была отмечена клиническая резистентность.
Режимы ХТ не специфичны для разных подтипов РМЖ (тройного отрицательного РМЖ, долькового рака и пр.), т.к. на сегодняшний день нет доказательств, подтверждающих различия в их эффективности. При выборе терапии не должны использоваться результаты оценки резистентности к ХТ in vitro. Такой подход позволяет не отвергать потенциально эффективное лечение и избегать необоснованных затрат на тесты in vitro.
Для больных BRCA (BReast CAncer)-ассоциированным РМЖ с тройным негативным или гормонорезистентным мРМЖ, предлеченных антрациклинами и таксанами (в качестве адъюватной терапии или по поводу мРМЖ), возможен выбор ХТ с использованием препаратов платины вне рамок клинических исследований. Остальные рекомендации аналогичны таковым для спорадического мРМЖ.
Профессор подробно представил результаты двух исследований III фазы по применению эрибулина при мРМЖ (305 и 301) и объединенного анализа данных. Согласно этим исследованиям и объединенному анализу, эрибулин демонстрирует значимое увеличение ОВ как во всей популяции больных, так и в подгруппах ТН РМЖ и HER-негативного РМЖ [5, 6].
Отвечая на ранее заданный профессором М.Р. Личиницером вопрос, нужно ли применять препарат в более ранних линиях, профессор Глигоров привел данные по оценке эффективности эрибулина в зависимости от числа предшествовавших линий ХТ (в исследовании EMBRACE). При применении его в популяции больных, получивших менее трех линий ХТ, медиана ОВ составила 13,3 против 11,7 месяца для пациенток, получивших более трех линий ХТ [11]. Это доказывает необходимость применения препарата в более ранних линиях лечения.
И в заключение профессор Ж. Глигоров подчеркнул, что антрациклины и таксаны остаются «золотым» стандартом лечения мРМЖ, но после них мы имеем единственное доказанное преимущество эффективности в плане увеличения ОВ для эрибулина. Далее профессор продемонстрировал клинический случай применения эрибулина молодой пациенткой с ЭР+РМЖ с метастазами в печень, кости в 3-й линии лечения после антрациклинов и паклитаксела в комбинации с бевацизумабом. Пациентка получает эрибулин более 8 месяцев с полным регрессм (ПР) в печени (по данным позитронно-эмиссионной томографии), выраженной токсичности не наблюдается.
Доктор медицинских наук Л.Г. Жукова сделала сообщение о роли эрибулина в терапии РМЖ с тройным негативным фенотипом. ТН РМЖ – крайне агрессивно и неблагоприятно текущее заболевание. Медиана выживаемости больных ТН РМЖ составляет 20–22 месяца (по сравнению с 36–40 месяцами при неТН РМЖ). После радикального лечения пик прогрессирования приходится на 12–18 месяцев, а после 5–7 лет наблюдения становится минимальным. Преобладает висцеральное метастазирование (в легкие – 40%, головной мозг – 30%, костный мозг – 20%, печень – 20%). Медиана выживаемости после развития отдаленных метастазов не превышает 18 месяцев [12]. ХТ остается единственным вариантом системной терапии. Что касается эффективности того или иного вида ХТ при ТН РМЖ, то на сегодняшний день мы имеем ограниченное число рандомизированных исследований со зрелыми результатами, нет доказательных данных о предсказательном значении тех или иных молекулярно-генетических характеристик опухоли с ТН-фенотипом. По данным различных исследований, использование таксанов, капецитабина позволяет добиваться объективного ответа от 18–26% больных, медианы времени до прогрессирования – 2,8–6,1 месяца, медианы ОВ – 8,6–12,6 месяца [13]. Введение платиновых производных позволяет получить объективный ответ от 30–62% больных, медиану времени до прогрессирования 3,6–13 месяца, медиану ОВ 7,7–16 месяцев [14]. Бевацизумаб в комбинации с таксанами может быть вариантом выбора в том случае, когда основной целью является достижение непосредственного эффекта.
Проведенные исследования продемонстрировали нам особое место эрибулина для больных, получивших антрациклины и таксаны, при этом наибольший выигрыш в плане увеличения ОВ достигнут больными ТН РМЖ. По результатам 301 исследования, по сравнению с капецитабином эрибулин значимо увеличивает ОВ у больных, опухоли которых имеют тройной негативный фенотип (14,4 против 9,4 месяца, ОР=0,70) [6]. По данным объединенного анализа двух исследований, прибавка в медиане ОВ составляет 4,7 месяца по сравнению с другими видами терапии, что является весьма существенным показателем для этой неблагоприятной категории больных [8]. Интерес представляет влияние эрибулина на КЖ. Общее состояние здоровья и КЖ были достоверно лучше в группе эрибулина. В группе эрибулина отмечено улучшение когнитивной функции, в то время как эмоциональный статус был лучше в группе капецитабина. Эрибулин имел преимущество в отношении ряда жалоб (например, тошнота, диарея) [15].
Л.Г. Жукова напомнила о показании к применению эрибулина в лечении РМЖ: «Халавен показан пациентам при лечении местнораспространенного и мМЖ, прогрессирующего после завершения как минимум одного режима ХТ, проводившейся по поводу распространенного процесса. Режим ранее проводившейся терапии должен включать антрациклин и таксан, использовавшиеся адъювантно или по поводу метастатической фазы заболевания, за исключением пациентов, имевших противопоказания к проведению такой терапии». В настоящее время врачи имеют возможность назначать препарат в более ранних линиях, обеспечивая больным преимущества в плане увеличения ОВ, при этом эрибулин – вариант выбора 2-й линии.
Что же касается неоадъювантной ХТ ТН РМЖ, то известно, что достижение полного патоморфологического ответа от этих пациенток является прогностическим фактором выживаемости, при этом разница в выживаемости среди больных, достигших и не достигших полного ответа, составляет 40% и более. Частота полного патоморфологического регресса (pCR) выше при отягощенном наследственном анамнезе 49%, при наличии герминальных мутаций BRCA и/или RAD50/51 – 55%, при наличии обоих факторов – 64% [16]. Добавление карбоплатина в режимы неоадъювантной терапии увеличивает вероятность достижения pCR: при отягощенном наследственном анамнезе – на 26%, при наличии герминальных мутаций BRCA и/или RAD50/51 – на 23% [17].
Были обсуждены результаты исследования II фазы комбинации эрибулина с карбоплатином в неоадъювантной режиме на больных ТН РМЖ I–III стадий [18]. Эрибулин в дозе 1,4 мг/м2 в комбинации с карбоплатином АUС 6 сравнивался с режимом АС. После четырех курсов ХТ больным выполнено оперативное вмешательство. Интересны дополнительные цели исследования – оценка эффекта в зависимости от наличия мутации BRCA и дефицита гомологичной рекомбинации ДНК. По результатам исследования в группе комбинации эрибулина с карбоплатином полный морфологический регресс достигнут 13 (43,3%) больными, что является довольно высоким показателем для этой подгруппы больных. Клинический ответ достигнут 24 (82,7%) больными: ПР – 7 (24,1%), частичный регресс (ЧР) – 17 (58,6%), стабилизация болезни – 5 (17,2%). Выживаемость без прогрессирования при медиане наблюдения 16,8 месяца составила 76,8%. Дефицит гомологичной рекомбинации ДНК и экспрессия цитоплазматической СDK2 предсказывали достижение pCR. Комбинацию эрибулина с карбоплатином характеризует высокая непосредственная эффективность: частота pCR – 43% и приемлемая переносимость – наблюдаемая токсичность преимущественно 1–2-й степеней [18].
Таким образом, эрибулин при ТН РМЖ продемонстрировал увеличение ОВ при метастатическом процессе; препарат является вариантом 2-й и последующих линий терапии. Благоприятный профиль безопасности позволяет в монотерапии сохранять удовлетворительное качество жизни.
Е.В. Карабина продемонстрировала собственный клинический опыт длительного применения эрибулина при тройном негативном РМЖ. Ранее молодая пациентка получила 4 линии терапии: 1-я линия – таксаны, 2-я – таксан+карбоплатин, 3-я – капецитабин, 4-я – гемцитабин+цисплатин. После окончания ХТ 4-й линии у больной отмечено прогрессирование заболевания: метастазы в лимфоузлы, плевру. Эрибулин пациентка получает в качестве 5-й линии уже более года с хорошей переносимостью в отсутствие клинически значимых симптомов болезни. По данным обследования сохраняется частичный регресс.
Доктор медицинских наук Е.В Артамонова выступила на тему «Оправданно ли применение эрибулина в комбинации с другими препаратами для лечения мРМЖ?». Комбинации имеют преимущество над монохимиотерапией (МХТ) по объективному ответу и по времени до прогрессирования. В то же время комбинации не увеличивают продолжительности жизни, более токсичны, чем МХТ. Вопрос о КЖ остается дискутабельным. С одной стороны, обеспечивая большую частоту объективного ответа, комбинации могут способствовать повышению КЖ, с другой – из-за большей токсичности КЖ может снижаться. В настоящее время предпочтение отдается монорежимам, по крайней мере со 2-й линии ХТ.
Каким образом можно повысить эффективность лечения после антрациклинов и таксанов? Возможны две стратегии: блокада ангиогенеза и индивидуализированная таргетная терапия.
В исследовании AVF2119 у интенсивно предлеченных больных сравнивалась МХТ капецитабином с комбинацией капецитабина и бевацизумаба [19]. Исследование продемонстрировало, что добавление бевацизумаба к капецитабину во 2-й и последующих линиях терапии мРМЖ после антрациклинов и таксанов достоверно увеличивает ЧОО, однако не влияет на время до прогрессирования болезни и выживаемость больных.
В современной клинической практике мы вынуждены полагаться на цитостатики. Всегда необходимо помнить, что комбинации цитостатиков имеют преимущества над МХТ по частоте объективного ответа, а по некоторым данным, – и ВБП, однако не увеличивают ОВ; данные по КЖ противоречивы. Особенностью терапии интенсивно предлеченных больных мРМЖ является высокая токсичность.
Далее были рассмотрены исследования, посвященные изучению эффективности эрибулина в комбинациях с другими препаратами.
В исследовании I–II фаз по оценке комбинации эрибулина и капецитабина на 1-м этапе изучили оптимальный режим дозирования, использовав эскалацию дозы эрибулина и капецитабина [20]. Дозолимитирующей токсичностью была нейтропения 3–4-й степеней и фебрильная нейтропения, частота которых составила около 5–6,7%.
В целом режим хорошо переносился.
В декабре 2014 г. на конференции по РМЖ в Сан-Антонио были доложены результаты исследования II фазы комбинации эрибулина в дозе 1,4 мг/м2 и капецитабина в дозе 1000 мг/м2 в терапии антрациклин- и таксан-предлеченных пациенток [21]. В исследование были включены 42 пациентки. ЧОО составила 43%, клиническая польза (ЧОО+СЗ – стабилизация заболевания≥6 месяцев) – 57%. Медиана ВБП составила 7,2 месяца. Основным видом токсичности был ладонно-подошвенный синдром: 1-я степень – 21%, 2-я – 5%, 3-я степень – 8%.
Та же комбинация была изучена на пожилых пациентках старше 70 лет (71–90 лет) с мРМЖ после лечения антрациклинами и таксанами [22]. Дозы обоих препаратов ввиду возраста были изначально редуцированы. Эрибулин вводили в дозе 1,1 мг/м2 в 1-й день, капецитабин – 900 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней каждые 28 дней. Клиническая польза (ЧОО+СЗ) составила 80%. Не было отмечено побочных эффектов 4-й степени. В группе эрибулина отмечено повышение КЖ на 55%. Режим может применяться при сопутствующей патологии или у ослабленных пациенток.
Следующее исследование было посвящено изучению комбинации эрибулина с трастузумабом при HER2+мРМЖ, основой терапии которого является блокада рецепторов HER2. В исследовании II фазы применялась комбинация эрибулина с трастузумабом в 1-й линии ХТ в отношении больных с прогрессированием заболевания в сроки не более 12 месяцев после окончания неоадъювантной ХТ. Включены 52 пациентки, 69,2% из них имели 2 и более зон поражения. Эрибулин и трастузумаб вводили в стандартных дозах. Комбинация продемонстрировала выраженную эффективность. У 96,2% пациенток отмечено уменьшение таргетных очагов. ЧОО составила 71,2%, полный регресс дос-тигнут в 5,8%, частичный – в 65,4%. Всего у одной пациентки на этом режиме отмечено прогрессирование заболевания. Клиническая польза (ПР+ЧР+СЗ более 6 месяцев) составила 84,6%, а контроль роста опухоли (ПР+ЧР+СЗ) достиг 96,2%. Медиана времени до развития ответа составила 1,3 месяца (т.е. объективный ответ регистрировался при первом же обследовании), медиана ВБП– 11,6 месяца. Новых побочных эффектов отмечено не было [23].
Таким образом, эрибулин в комбинации с трастузумабом в 1-й линии терапии HER2+мРМЖ обеспечил 71,2% объективных ответов и медиану ВБП 11,6 месяца. Комбинация характеризуется приемлемым профилем безопасности, соответствующим профилю безопасности эрибулина и трастузумаба, и может быть вариантом выбора 1-й линии терапии HER2+мРМЖ. Эффективность (и переносимость) комбинации не зависит от предшествовавшего применения трастузумаба [23].
В настоящее время начато изучение комбинации эрибулина с двойной блокадой – трастзумабом и пертузумабом. Таким образом, эксперты рассмотрели возможность применения эрибулина в комбинации с анти-HER2-терапией, оправданной для этой категории пациентов [24].
Озвучен клинический случай по применению комбинации эрибулина с трастузумабом в 13-й линии терапии. Пациентка получает лечение в течение 23 месяцев без признаков прогрессирования.
В ходе обсуждения эксперты отметили, что за последний год они все чаще применяют эрибулин в клинической практике, причем в более ранних линиях (2-я линия лечения мРМЖ после антрациклинов и таксанов). Происходит накопление клинического опыта, складывается собственное мнение о препарате. Поскольку неоадъювантная «платформа» идеальна для быстрой оценки новых препаратов и их комбинаций, эксперты рекомендуют провести исследование эрибулин+цисплатин в качестве неоадъювантной ХТ (или в 1-й линии) именно базального РМЖ, исключив люминальные варианты на основании суррогатный маркеров (экспрессия андрогенных рецепторов, цитокератинов 5/6).
Что же касается очередности применения препаратов при мРМЖ, то для пациенток с неагрессивным, медленнотекущим заболеванием последовательность назначения цитостатиков в различных линиях может не иметь значения. При ЭР+РМЖ эрибулин может использоваться в любой линии, для этих больных это вариант, который, возможно, позволит увеличить ОВ.
Для больных же ТН РМЖ назначение высокоэффективных препаратов, дающих увеличение ОВ, в более ранних линиях принципиально, т.к. пациентки просто могут не дожить до последующих линий. В популяции химиочувствительных пациенток эрибулин может дать гораздо больше, чем другие препараты, даже для таксан-предлеченных больных.
Экспертам представляется весьма перспективным применение препарата в комбинации с другими цитостатиками. Эрибулин эффективен в монотерапии и обладает низкой токсичностью, но его применение в комбинации с капецитабином – разнонаправленным препаратом – представляется весьма интересным. Всегда необходимо оценивать конкретную клиническую ситуацию, поэтому применение эрибулина возможно как в монотерапии, так и в комбинации.
Комбинация эрибулина с анти-HER2-препаратами может в ближайшем будущем стать вариантом 1-й линии лечения метастатического HER2+РМЖ ввиду ее высокой эффективности и хорошей переносимости.
Выводы
- При ЭР+HER2- РМЖ, несмотря на высокую эффективность ГТ, большинству пациенток на том или ином этапе течения болезни необходимо проведение системной ХТ. В этой подгруппе эрибулин может применяться в любой линии в качестве препарата, способного увеличить ОВ. Но следует стремиться применять препарат в более ранних линиях для улучшения результатов лечения больных.
- При ТН РМЖ эрибулин в монотерапии или в комбинации с препаратами платины является вариантом выбора начиная со 2-й линии ХТ. Назначение препарата в более ранних линиях принципиально для этой неблагоприятной категории больных. Комбинация эрибулина с другими цитостатиками рекомендуется экспертами в зависимости от конкретной клинической ситуации. Комбинации обладают высокой эффективностью и приемлемой токсичностью.
- Комбинация эрибулина с анти-HER2-препаратами, по мнению экспертов, является одним из вариантов терапии метастатического HER2+ РМЖ.
Данная резолюция отражает исключительно мнение экспертов, принявших участие в совете экспертов. Компания «Эйсай» не рекомендует использовать эрибулин вне зарегистрированных показаний.
Данная публикация выпущена при поддержке компании «Эйсай».
Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
