Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в зависимости от мутационного статуса гена ABCB1
Обоснование. Несмотря на значимые доказательства клинической эффективности современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, где до сих пор одним из основных компонентов терапии является метотрексат (МТХ) в высоких дозах (HD-MTX>1000 мг/м2), отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность исходов заболевания, что определяет возможную роль фармакогенетики в выявлении полиморфизмов в генах-кандидатах. Цель исследования: оценить эффективность терапии MTX ОЛЛ у детей путем выявления возможных ассоциаций полиморфизмов гена ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B member 1) с результатами лечения. Методы. Проведен проспективный анализ базы данных пациентов детского возраста с ОЛЛ в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В исследование были включены 124 ребенка с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколам ALL BFM, 2002/2009 c использованием HD-MTX. Для исследования полиморфизмов гена ABCB1 использован метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Забор материала проводили однократно независимо от сроков терапии MTX. Критерии отбора SNPs (single nucleotide polymorphisms): частота минорных аллелей >5%, гены, соответствовавшие равновесию Харди–Вайнберга (HWE, Hardy-Weinberg equilibrium), и наконец, уровень доказательности ранее опубликованных исследований. Для статистической обработки результатов использовали программу SPSS Statistics 26.0 (США). Анализ выживаемости проводили методом Каплана–Мейера. Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости принимали p<0,05. Результаты. Обнаружены достоверные ассоциативные связи повышенного риска развития событий в отсроченном периоде у носителей аллеля GG гена ABCB1 rs2032582 (ОШ=2,5, 95% ДИ: 1,12–5,5; p=0,023) и полиморфизма TT гена ABCB1 rs4148738 (ОШ=2,4, 95% ДИ: 1,07–5,3; p=0,031). Показатели бессобытийной (БСВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости оказались достоверно выше в группе носителей полиморфных вариантов ТТ, TC, чем в группе носителей аллеля CC «дикий тип» гена ABCB1 C3435T rs1045642 (р=0,018 и р=0,026 соответственно). Выживаемость (БСВ, БРВ, общая выживаемость) оказалась выше в группе пациентов, получавших MTX в дозе более 1000 мг/м2 (р<0,001, p<0,001, р=0,047 соответственно). Выводы. Необходимость инновационных подходов, в т.ч. определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, для дальнейшего повышения выживаемости пациентов при одновременном снижении неблагоприятных последствий противоопухолевого лечения несомненна.Гурьева О.Д., Валиев Т.Т., Савельева М.И., Варфоломеева С.Р.
Ключевые слова
полиморфизмы гена ABCB1
метотрексат
острый лимфобластный лейкоз
Список литературы
1. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Белышева Т.С. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкогематология. 2022;17(3):137–59.
2. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Тупицын Н.Н. Перспективы оценки минимальной остаточной болезни в постиндукционном периоде при В-линейном остром лимфобластном лейкозе у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(2):15–22.
3. Demidowicz E., Pogorzala M., Lecka M., et al. Outcome of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Sixty Years of Progress. Anticancer Res. 2019;39(9):5203–207. Doi: 10.21873/anticanres.1371.
4. Евсютина Е.П., Диникина Ю.В., Белогурова М.Б.,Александрович Ю.С. Профилактика токсичности при химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей. Педиатр. 2019;10(2):89–8.
5. Литвинов Д.В. Сравнительные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза группы высокого риска у детей по протоколам МБ-2002 и МБ-2008. Дисс. док. мед. наук., М., 2023.
6. Коркина Ю.С. Оценка эффективности и токсичности терапии острого лимфобластно-го лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2009. Дисс. канд. мед. наук. М., 2023.
7. Диникина Ю.В., Смирнова А.Ю., Голубева К.М. и др. Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности. Росcийский журнал детской гематологии и онкологии. 2018;5(2):711–18.
8. Chanfreau-Coffinier C., Hull L.E., Lynch J.A.,et al. Projected Prevalence of Actionable Pharmacogenetic Variants and Level A Drugs Prescribed Among US Veterans Health Administration Pharmacy Users. JAMA. Netw. Open. 2019;2(6):e195345. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.5345.
9. Yu M.H.C., Chan M.C.Y., Chung C.C.Y., et al. Actionable pharmacogenetic variants in Hong Kong Chinese exome sequencing data and projected prescription impact in the Hong Kong population. PLoS Genet. 2021;17(2):e1009323. Doi: 10.1371/journal.pgen.1009323.
10. Cheng Y., Chen M.H., Zhuang Q., et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. Doi: 10.1002/pbc.28858.
11. Borst L., Buchard A., Rosthoj S., et al. Gene dose effects of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms on outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34(1):38–42. Doi: 10.1097/MPH.0b013e3182346cdd.
12. Uhlen M., Fagerberg L., Hallstrцm B.M., et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. Doi: 10.1126/science.1260419.
13. Gregers J., Green H., Christensen I.J., et al. Polymorphisms in the ABCB1 gene and effect on outcome and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenom J. 2015;15(4):372–79. Doi: 10.1038/tpj.2014.81.
14. Kotur N., Lazic J., Ristivojevic B., et al. Pharmacogenomic Markers of Methotrexate Response in the Consolidation Phase of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Genes (Basel). 2020;11(4):468. Doi: 10.3390/genes11040468.
15. Rocha J.C., Cheng C., Liu W., et al. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005;105(12):4752–58. Doi: 10.1182/blood-2004-11-4544.
16. Escalante-Bautista D., Cerecedo D., Jimenez-Hernandez E., et al. Association between genetic variants of membrane transporters and the risk of high-grade hematologic adverse events in a cohort of Mexican children with B-cell acute lymphoblastic leukemia. Front Oncol. 2024;13:1276352. Doi: 10.3389/fonc.2023.1276352.
17. Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J., et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genom. 2011;21(10):679–86. Doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd9.
18. Jamroziak K., Robak T. Do polymorphisms in ABC transporter genes influence risk of childhood acute lymphoblastic leukemia? Leuk Res. 2008;32(8):1173–75. Doi: 10.1016/j.leukres.2008.01.009.
19. Hao Q., Song Y., Fang Q., et al. Effects of genetic polymorphisms on methotrexate levels and toxicity in Chinese patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood Sci. 2022;5(1):32–8. Doi: 10.1097/BS9.0000000000000142.
20. Ma C.X., Sun Y.H., Wang H.Y. ABCB1 Polymorphisms Correlate with Susceptibility to Adult Acute Leukemia and Response to High-Dose Methotrexate. Tumor Biol. 2015;36(10):7599–606. Doi: 10.1007/s13277-015-3403-5.
21. Esmaili M.A., Kazemi A., Faranoush M., et al. Polymorphisms within Methotrexate Pathway Genes: Relationship between Plasma Methotrexate Levels, Toxicity Experienced and Outcome in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Iran J Basic Med Sci. 2020;23(6):800–9. Doi:10.22038/ijbms.2020.41754.9858.
22. Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W., et al. A “silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007;315:525–28. doi: 10.1126/science.1135308.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Оксана Дмитриевна Гурьева, врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИ детской онкологии и гематологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; swimmer96ok@gmail.com
ORCID:
О.Д. Гурьева (O.D. Gurieva), https://orcid.org/0000-0002-0050-0721
М.И. Савельева (M.I. Savelyeva), https://orcid.org/0000-0002-2373-2250
Т.Т. Валиев (T.T. Valiev), https://orcid.org/0000-0002-1469-2365
С.Р. Варфоломеева (S.R. Varfolomeeva), https://orcid.org/0000-0001-6131-1783
Также по теме
