Инфекции верхних дыхательных путей по-прежнему преобладают в структуре инфекционной патологии человека. В последние годы в России ежегодно до 8–10% населения переносят острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп, несмотря на невысокую интенсивность эпидпроцесса после пандемии 2009 г. [1, 2]. При этом среди детей заболеваемость респираторными инфекциями в несколько раз выше, чем среди взрослых. Указанная тенденция сохраняется и в текущем году. Так, если заболеваемость ОРВИ среди совокупного населения России с января по ноябрь 2014 г. составляла 17 907,9 на 100 тыс., то среди детей в 4,3 раза выше, что соответствует 77 803,6 на 100 тыс. [2]. При этом известно, что в популяции имеются дети, отличающиеся от сверстников значительно более высоким уровнем заболеваемости из-за рекуррентных респираторных инфекций [3–5]. Частые респираторные инфекции неблагоприятно влияют на состояние здоровья детей, их социальную и педагогическую адаптацию, сопровождаются негативацией психоэмоционального климата в семье и существенными материальными затратами, что в целом приводит к ухудшению качества жизни [3–5].
Для снижения заболеваемости детей респираторными инфекциями активно используются различные методы иммунопрофилактики [3, 4]. Однако активная специфическая иммунизация против респираторных инфекций может быть осуществлена в отношении очень узкого круга возбудителей. Так, с помощью вакцинации из большого числа вирусных респираторных инфекций можно предупредить только грипп, а из бактериальных – пневмококковую и Hib-инфекцию [6].
В связи с этим особые надежды возлагают на неспецифическую иммунопрофилактику. Для этого используют различные лекарственные средства: природные и рекомбинантные интерфероны, химические и биологические индукторы эндогенного интерферона, пептидные производные, препараты бактериального происхождения и др. Особое место при этом занимают иммуномодуляторы бактериального происхождения, среди которых выделяют высокоочищенные бактериолизаты (Бронховаксом, Бронхомунал, Исмиген, ИРС-19, Имудон), производные мурамил-дипептида (Ликопид) и рибосомально-протеогликановые комплексы (Рибомунил) [6].
Рибомунил – иммуномодулятор бактериального происхождения, в состав которого входят селективные компоненты бактерий: рибосомы (внутриклеточные органеллы) и протеогликаны (фрагменты клеточной стенки). Включение в состав препарата не всего массива, полученного в результате инактивации бактерий, а только их отдельных компонентов (рибосом и протеогликанов) обусловлено рядом причин. При этом к важнейшим относятся рибосомы, которые по сравнению с лизатами бактерий обладают более высокой иммуногенностью, а протеогликаны более активно стимулируют врожденный иммунитет [7]. Рибомунил содержит рибосомы таких наиболее частых возбудителей бактериальных инфекций респираторного тракта, как Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniaе. В качестве фрагментов клеточной стенки в препарате используются протеогликаны K. pneumoniaе [7]. Благодаря комбинации рибосомальных фракций и протеогликанов Рибомунил обладает комбинированным иммунологическим эффектом – активирует врожденный иммунитет и потенцирует формирование антительной защиты слизистых в отношении Str. pneumoniaе, Str. pyogenes, H. influenza и K. pneumoniaе. При этом входящие в состав препарата протеогликаны клеточной мембраны K. pneumoniaе не только инициируют процессы активации врожденного иммунитета, но и выполняют роль адъюванта, повышая иммуногенность препарата [7].
Рибомунил обладает выраженной иммуномодулирующей активностью [7–23]. Установлено, что протеогликаны K. pneumoniaе индуцируют повышение функциональной активности нейтрофилов и моноцитов (потенцируя их спонтанную миграцию и хемотаксис, экспрессию рецепторов адгезии), тканевых макрофагов и дендритных клеток, а также натуральных киллеров (усиливая их цитотоксичность и миграционную способность). Одновременно увеличивается продукция интерферонов и других цитокинов. В совокупности все это обеспечивает повышение эффективности первой линии иммунной защиты организма как от бактериальных, так и от вирусных возбудителей. Наличие в составе препарата рибосомальных фракций Str. pneumoniaе, Str. pyogenes, H. influenzae, K. pneumoniaе, иммуногенность которых дополнительно потенцируется протеогликанами K. pneumoniaе, обусловливает формирование эффективной специфической иммунной защиты слизистых респираторного тракта в отошении Str. pneumoniaе, Str. pyogenes, H. influenza и K. pneumoniaе [7–23].
Высокая терапевтическая эффективность и безопасность Рибомунила для детей и взрослых подтверждены серией контролируемых исследований. Большинство из них посвящено изучению клинико-иммунологической эффективности Рибомунила для пациентов с рекуррентными и рецидивирующими инфекциями респираторного тракта и ЛОР-органов [24–34]. Установлено, что курсовое применение Рибомунила сопровождается увеличением в тонзиллярной ткани плазмоцитов, продуцирующих антитела против Str. pneumoniaе, Str. pyogenes, H. influenzae и K. pneumoniaе (p<0,001), а также достоверным повышением концентрации s-IgA, специфичных к указанным возбудителям [20, 22]. Показано, что одновременно с формированием специфической иммунной защиты непосредственно в слизистых респираторного тракта под действием Рибомунила в организме повышается активность нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток и натуральных киллеров, усиливаются интерфероногенез и продукция других цитокинов.
Наибольший опыт применения Рибомунила накоплен для профилактики острых (ОРИ) и рекуррентных респираторных инфекций (РРИ), а также для предупреждения рецидивов хронических заболеваний органов дыхания. При этом в серии контролируемых исследований было убедительно показано, что рибосомальная иммунотерапия детей безопасна и характеризуется высокой лечебно-профилактической эффективностью. Следует отметить, что большинство публикаций посвящено изучению клинической эффективности 6-месячных курсов применения Рибомунила. Так, при оценке 6-месячной терапии 103 часто болеющих детей 3–14 лет установлено достоверное сокращение частоты и средней продолжительности ОРИ [25]. Аналогичные результаты были получены G. Huls и соавт. при исследовании клинической эффективности Рибомунила для 492 детей с РРИ [26]. Особо следует отметить, что 6-месячная рибосомальная иммунизация детей раннего возраста также сопровождалась существенным лечебно-профилактическим эффектом [27–29]. При этом уровень респираторной заболеваемости среди детей, получавших Рибомунил, снижался в 3,9 раза (p<0,02). Кроме этого отмечено более легкое течение респираторных инфекций, значительное (в 2,8 раза [p<0,02]) сокращение использования антибиотиков [27]. Аналогичные данные были получены J.M. Vautel и соавт., изучавших эффективность рибосомальной иммунизации 64 часто болеющих детей раннего возраста в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. При этом помимо клинического эффекта, достигнутого 74% пациентов, отмечена и высокая социально-экономическая составляющая рибосомальной иммунизации [29]. Следует особо подчеркнуть, что авторы всех исследований подтведили высокий профиль безопасности Рибомунила и его хорошую переносимость, что согласуется с результатами анализа данных европейского фармнадзора, проведенного D. Olivieri и А. Fiocchi [30].
Результаты рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности 3-месячных курсов рибосомальной терапии часто болеющих детей также убедительно показали высокий лечебно-профилактический потенциал препарата [25, 27, 31]. При этом E. Baraldi и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установили достоверное снижение частоты ОРИ и более легкое течение заболеваний среди детей, которые в течение 3 месяцев получали Рибомунил (p<0,01) [25]. Аналогичные результаты получены и в другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [27]. При этом одновременно с клиническим эффектом у детей основной группы отмечена позитивная иммунологическая динамика – повышение продукции s-IgA, а также сывороточных IgA и IgG [27]. Проведенный нами 3-летний клинико-эпидемиологический мониторинг среди детей с РРИ (возраст – от 3 до 6 лет), получивших 3-месячный курс Рибомунила, показал быстрое развитие профилактического эффекта и сохранение положительной динамики на протяжении 1,5 лет [31]. Так, уже в первый год наблюдения респираторная заболеваемость снизилась на 45,3% (р<0,05), средняя продолжительность ОРИ – на 38,6% (р<0,05). При этом было отмечено сокращение использования антибиотиков на 42,7% (р>0,05) и более легкое течение ОРИ у 63% детей (р<0,05). Коэффициент эпидемиологической эффективности Рибомунила в первый год мониторинга составил 43,3%, индекс эпидемиологической эффективности – 1,8 (р<0,05). При этом максимальные значения показателей профилактической эффективности (коэффициент – 53,8%, индекс – 2,2) отмечались в течение первых 6–9 месяцев от начала терапии. Указанные тенденции сохранялись и во второй год наблюдения – количество ОРИ в основной группе составило в среднем 2,17±0,25, в контрольной – 3,11±0,47 (р>0,05). Однако к концу 2-го года мониторинга различия в значениях анализируемых показателей становились менее значимыми. В то же время было отмечено, что и на 2-м году наблюдения у детей основной группы ОРИ протекали более легко (р<0,05). При этом продолжительность лихорадки на фоне ОРИ составила 3,48±0,61 и 7,00±1,23 дня соответственно у детей, иммунизированных Рибомунилом, и в контрольной группе (р<0,05). Кроме этого у детей основной группы достоверно реже отмечалось осложненное течение ОРИ, а средняя частота назначения антибиотиков на одного ребенка не превышала 0,57±0,16 курса антибиотикотерапии в год, при 1,44±0,29 – в контрольной группе (р<0,05).
В целом у детей, использовавших в комплексной терапии Рибомунил, темпы оздоровления опережали аналогичные показатели группы сравнения на 1,0–1,5 года [31].
Следующим показанием к назначению детям Рибомунила считаются рецидивирующие заболевания ЛОР-органов. При этом указанному направлению рибосомальной иммунопрофилактики и иммунотерапии также посвящено достаточно много публикаций, отражающих результаты контролируемых исследований [24, 32–34]. Особого внимания заслуживает исследование A.M. Perruchet и J.M. Vautel, изучавших состояние здоровья у 1989 часто болеющих детей, имевших хотя бы один эпизод среднего экссудативного отита [32]. При этом было отмечено, что у 47% детей выявлено снижение слуха более, чем на 30 децибел. На фоне проведенного 6-месячного курса терапии Рибомунилом число эпизодов ОРИ и использование антибактериальных средств уменьшилось на 50,9%, а суммарное количество пропусков детских коллективов сократилось на 69,9%. Особо следует отметить, что при этом у 74% детей с исходно сниженным слухом имела место тенденция к нормализации показателей аудиограммы [32].
E.N. Garabedian и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании также подтвердили терапевтическую эффективность рибосомальной иммунотерапии для детей с рецидивирующим средним отитом. При этом у 156 детей в возрасте от года и до 7 лет на фоне применения Рибомунила было отмечено 2-кратное сокращение обострений заболевания и достоверное уменьшение в потребности антимикробной терапии детей [33]. Аналогичные результаты были получены Y. Lacomme и соавт. (1985), а в последующем – R. Mora и соавт. (2002) [35, 34]. При этом у 104 детей в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, руководимом Y. Lacomme, рибосомальная иммунизация позволила не только существенно уменьшить частоту рецидивов и использование антибиотиков, но и значительно (в 4,1 раза) снизить риск оперативных ЛОР-вмешательств в отношении детей с рецидивирующими средними отитами [24].
Стоит отметить исследование Н.А. Коровиной и соавт. (2007), в котором было показано, что превентивное включение рибосомальной иммунопрофилактики в комплекс мероприятий по подготовке детей раннего возраста к началу посещения детских дошкольных учреждений достоверно предупреждает развитие рекуррентных респираторных инфекций не только в период их адаптации к организованному коллективу, но и в последующие периоды [35]. При этом авторы делают следующий вывод: достигаемые при этом низкий уровень заболеваемости, более легкое течение ОРИ и меньшее число пропусков детских дошкольных учреждений способствуют более гладкой адаптации ребенка к организованному коллективу, особенно при ранней социализации, а также позволяют растущему организму адекватно приобретать необходимый «иммунологический опыт» [35].
В рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, выполненном под руководством А. Fiocchi (2012), убедительно продемонстрирована профилактическая эффективность рибосомальной иммунизации в снижении риска РРИ у детей, посещающих организованные дошкольные коллективы (средний возраст – 3,8±1,1), если в предшествующий год было не более 5 эпизодов ОРИ [36]. Установлено, что число детей, ни разу не заболевших ОРИ за период наблюдения, было существенно выше в группе получавших Рибомунил (20,4 и 4,4% соответственно, p=0,028). При этом в основной группе было также отмечено сокращение продолжительности ОРИ как в период 6-месячной терапии Рибомунилом (3,7±2,1 дня против 4,5±1,9 в группе плацебо-контроля, p=0,040), так и в целом за 12 месяцев наблюдения (3,6±2,0 и 4,7±2,5 дня, p=0,015) [36].
Одним из перспективных направлений рибосомальной иммунокоррекции служит использование Рибомунила при бронхиальной астме. В основе клинической эффективности Рибомунила при этом лежит не только предупреждение ОРИ, нередко выступающих в качестве триггеров обострения, но и нормализация Th1/Th2-дисбаланса. Так, установлено, что Рибомунил стимулирует синтез интерлейкина-12 (ИЛ-12) и интерферона-γ (ИФН-γ), одновременно тормозит образование ИЛ-10. Это создает предпосылки к индукции Th1-типа иммунного ответа, что сопровождается угнетением продукции ИЛ-4, уменьшением синтеза иммуноглобулина Е (IgE) и снижением хемотаксиса эозинофилов [37, 38].
С учетом развивающихся под действием Рибомунила позитивных сдвигов в цитокиновом профиле, а также возможности переключения иммунного ответа на Th1-тип, что уменьшает риск клинической манифестации атопических проявлений, в настоящее время активно изучается возможность использования рибосомальной иммунизации в комплексной терапии бронхиальной астмы [39–43].
Следует отметить, что снижение частоты приступов бронхиальной астмы на фоне приема Рибомунила было отмечено задолго до расшифровки Th1/Th2-дисбаланса в генезе аллергических заболеваний. Так, J.L. Menardo и A.M. Perruchet (1990) при наблюдении за 2021 ребенком, страдающим бронхиальной астмой, установили, что применение в комплексном лечении 6-месячного курса рибосомальной иммунотерапии не только сокращало заболеваемость респираторными инфекциями, но и уменьшало частоту эпизодов бронхообструкции более, чем на 50%. При этом в период приема Рибомунила значимо сокращалась необходимость в использовании детьми бронходилататоров и кортикостероидных препаратов [39].
Последующие исследования, посвященные изучению влияния Рибомунила на течение бронхиальной астмы у детей, показали не только его клиническую, но и иммунологическую эффективность [40–43]. Так, Л.С. Намазова и соавт. (2000) отметили, что применение Рибомунила детьми с бронхиальной астмой в 93,3% случаев сопровождалось благоприятным влиянием на течение заболевания и положительной динамикой иммунологических показателей [40]. Аналогичные результаты были получены в работах И.К. Богомоловой и соавт. (2006), С.А. Мокия-Сербина и соавт. (2010), А.Л. Заплатникова и соавт. (2011) [41–43].
Результаты нашего контролируемого исследования 56 детей с нетяжелой персистирующей атопической бронхиальной астмой, триггерами обострений которой являлись ОРИ, показали, что при комбинированной иммунопрофилактике (прививка против гриппа+6-месячный курс Рибомунила) достигается положительный клинико-иммунологический эффект [43]. Установлено, что иммунизация пациентов против гриппа в сочетании с Рибомунилом и в группе сравнения характеризовалась формированием напряженного иммунитета к вакцинным штаммам вируса гриппа. При этом на фоне рибосомальной иммунизации у детей с исходной гиперпродукцией ИЛ-4 имела место ее нормализация, а также положительная динамика соотношений ИЛ-4/ИФН-γ. Выявленные позитивные иммунологические сдвиги сопровождались клинической эффективностью (р<0,05). Так, у детей, привитых против гриппа и получавших Рибомунил, не только снижалась заболеваемость и продолжительность эпизодов ОРИ, но и сокращалась частота обострений бронхиальной астмы. При этом в 68,4% случаев удалось достичь контроля над течением бронхиальной астмы на более низкой ступени базисной терапии (р<0,05) [43].
В последние годы для повышения эффективности вакцинации у детей групп риска изучается возможность проведения календарных прививок на фоне рибосомальной иммунизации [44–46]. Так, В.Ф. Учайкин и соавт. (2000) и Н.А. Коровина и соавт. (2000) независимо друг от друга показали достоверное повышение профилактической эффективности вакцинации против гриппа для детей групп риска при проведении прививок на фоне или после курсового применения Рибомунила [44, 45]. С.М. Харит и соавт. (2002) отмечают, что у детей с нарушенным состоянием здоровья проведение 12-дневного курса рибосомальной иммунотерапии повышает безопасность и эффективность вакцинации против кори [46]. При этом авторы обращают внимание на следующее: Рибомунил не только предупреждал наслоение интеркуррентных инфекций в поствакцинальный период, но и способствовал выработке противокоревых антител в более высоких цифрах уже к 3-й неделе после прививки [46].
В заключение следует отметить, что клинико-иммунологическая и профилактическая эффективность Рибомунила определила неподдельный интерес исследователей к более глубокому изучению механизмов действия препарата. Это обусловило массу клинических и экспериментальных исследований с последующей публикацией полученных данных. При этом результаты мета-анализов и обзоров литературы, посвященных рибосомальной иммунизации, свидетельствуют о безопасности и высокой эффективности препарата Рибомунил в профилактике острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей групп риска, а также в предупреждении рецидивов хронических заболеваний респираторного тракта и ЛОР-органов [47–50].
