Во всем мире инфекционные заболевания представляют собой наиболее часто встречающуюся патологию детского возраста. Каждый ребенок болеет до 6–10 раз в год острой респираторной инфекцией и до 4 раз острой кишечной инфекцией (ОКИ). Большинство эпизодов оканчивается выздоровлением. Однако в некоторых случаях развиваются осложнения, затягивающие выздоровление, а иногда и приводящие к жизнеугрожающим состояниям. Сердечно-сосудистая система вовлекается в патологический процесс у 80 % пациентов [1]. У значительной части больных реакции можно считать функциональными, закономерно развивающимися в ответ на инфекционно-воспалительный процесс. Но, по данным проведенных клинических и патологоанатомических исследований, примерно у 5 % детей возможно развитие миокардита, резко ухудшающего течение и прогноз основного заболевания. По статистике, лишь около четверти поражений миокарда, приведших к летальному исходу, были диагностированы при жизни [2].
Многие распространенные возбудители способны оказывать прямое или опосредованное повреждающее действие на сердечную мышцу. Так, вирусы после попадания в кровоток могут фиксироваться непосредственно на кардиомиоцитах, тем самым индуцируя апоптоз клетки. Присоединение к иммунокомпетентным клеткам крови вызывает выработку лимфоцитами цитокинов. Из них основное значение в разрушении клеток миокарда имеют фактор некроза опухолей α и поверхностный растворимый фактор апоптоза. Показано, что цитокины могут обратимо снижать сократимость миокарда, не вызывая гибели клеток [3]. Воздействуя на клетки эндотелия капилляров, вирусы способствуют активному высвобождения оксида азота, что приводит к расширению сосудов, ухудшению микроциркуляции, возникновению сладж-синдрома, что ведет к нарушению поступления необходимых веществ к активно работающей мышце сердца, в первую очередь кислорода, что также неблагоприятно сказывается на деятельности миокарда. Кардиотоксичным действием обладают такие компоненты инфекционно-воспалительного процесса, как брадикинин, серотонин, лейкотриены, эйкозаноиды, гистамин, лизосомальные ферменты, криоглобулины [4]. Повреждение мембран кардиомиоцитов и митохондрий вызывают свободные радикалы, интенсивно образующиеся в условиях инфекционно-воспалительного процесса. При ОКИ существенное значение имеют водно-электролитные нарушения. Лекарственные препараты, например анальгин и сульфаниламиды, также могут оказывать токсическое действие на миокард [5–7].
Некоторые вирусы, например относящиеся к группе герпесподобных, способны длительно персистировать в организме, находясь в латентном состоянии, и активизироваться на фоне ослабления иммунитета при присоединении интеркуррентной инфекции. У таких больных развитие клинических, лабораторных, электрокардиографических (ЭКГ) и ультразвуковых (ЭХО-КГ) признаков поражения миокарда зачастую бывает сложно связать с первоначальным этиологическим фактором. Подтвердить диагноз может обнаружение вирусных частиц в биоптатах сердечной мышцы.
У значительной части больных самостоятельное выздоровление происходит в течение нескольких дней или недель без специального лечения. Однако у некоторых детей возможно длительное сохранение симптоматики, требующей дополнительной терапии [8–10]. Клинические симптомы инфекционных поражений миокарда (ИПМ) неспецифичны и многообразны. Нередко заболевание маскируется симптомами вегетативной дистонии, малых аномалий развития сердца [11]. Определенные жалобы предъявляют только дети старшей возрастной группы. Нередко беспокоят одышка (при легких формах только во время физических нагрузок), боли в грудной клетке разнообразного характера, пастозность, кашель. Следует помнить, что при поражениях заднедиафрагмальных отделов сердца могут отмечаться боли в животе, иногда сопровождающиеся диареей в легкой форме. Для своевременной диагностики сердечно-сосудистых осложнений необходимо проводить комплексное обследование детей с определением кардиоспецифических ферментов и белков, учитывать впервые изменения ЭКГ и ЭХО-КГ.
Лечение осложнений должно быть комплексным, включать этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Исходя из патогенеза ИПМ, важными компонентами являются поддержание энергетического обмена в митохондриях, активизация синтеза АТФ и защита липидного слоя клеточных мембран от повреждения свободными радикалами. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено достаточно большое количество лекарственных средств и биологически активных добавок, способных улучшать метаболические процессы в клетках, стабилизировать кардиомиоциты. Для применения в педиатрической практике необходимо выбирать препарат, достаточно эффективный и вместе с тем безопасный. Этим требованиям соответствует левокарнитин, или витамин В11. В клетках организма он переносит длинноцепочечные жирные кислоты, необходимые для синтеза АТФ, через внутреннюю мембрану митохондрий. Недавно была открыта способность левокарнитина предотвращать апоптоз клеток путем ингибирования церамидов и каспаз. Проведены исследования, подтверждающие его эффективность при синдроме вегетативной дистонии [12], постгипоксических поражениях миокарда [13, 14], нарушениях ритма [15], миокардитах и кардиомиопатиях [10, 11], митохондриальной недостаточности [16].
Цель проведенного нами исследования состояла в оценке эффективности левокарнитина (Элькар) при лечении сердечно-сосудистых осложнений, развивающихся на фоне распространенных острых инфекционных заболеваний у детей.
Пациенты и методы
В исследование были включены 97 детей в возрасте от 1 до 10 лет, госпитализированных в детскую инфекционную больницу № 5 СВАО Москвы с острыми инфекционными заболеваниями, у которых в ходе обследования были впервые в жизни выявлены признаки миокардита, миоперикардита или инфекционной кардиомиопатии (ИКМ). Диагноз подтвержден в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра и рекомендациями Американской ассоциации кардиологов [6, 7, 17, 18] на основании впервые выявленных клинических, электрокардиографических, лабораторных и ультразвуковых данных. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. Среди больных были 68 мальчиков и 29 девочек. Основную группу составили 30 пациентов, которым дополнительно к базисной терапии был назначен левокарнитин (Элькар) в дозе 30 мг/кг/ сут. В группу сравнения “А” включили 30 пациентов, получавших инозин (Рибоксин), в среднем –10 мг/кг/сут. Информированное согласие подписывалось одним из родителей. Группу сравнения “В”, в которую вошли 37 детей, не получавших дополнительной метаболической терапии, мы сформировали ретроспективно. Все группы были сопоставимыми по возрасту, полу, этиологической структуре основного заболевания, степени тяжести, осложнениям, сопутствующей патологии и проводимой базисной терапии.
Большинство пациентов были в возрасте от одного до трех лет. Все заболевшие были госпитализированы с первых по четвертые сутки от момента начала основного заболевания. Преобладали дети со среднетяжелым состоянием. У большей части имело место сочетание симптомов острого респираторного заболевания (ОРЗ) и ОКИ. Почти у половины детей были выявлена пневмония, преимущественно односторонняя, в единичных случаях –острый (иногда обструктивный) бронхит или ангина. ОКИ у большинства пациентов проявлялась в виде гастроэнтерита, значительно реже –гастроэнтероколита. Клинические формы представлены в табл. 1.
Таблица 1.Клинические формы основного заболевания в группах пациентов, включенных в исследование.
С целью определения возбудителя всем больным проведен анализ мазков из носа и зева, а также фекалий с использованием полимеразной цепной реакции, бактериологических и серологических методов. Этиология была установлена немногим более чем у половины больных. Полученные данные представлены в табл. 2. Наиболее часто определялись вирусы парагриппа. У 7 детей было выявлено одновременно от 2 до 4 возбудителей.
Таблица 2.Этиологическая структура групп пациентов, включенных в исследование.
Для уточнения характера патологии и определения объема необходимой терапии мы провели клинический осмотр, выполнили клинический и биохимический анализы крови, регистрировали ЭКГ на 12-канальном аппарате Cardiovit АС104PC (SHILLER, Швейцария); ЭХО-КГ выполнили с помощью ультразвукового аппарата ACCUVIX XQ (MEDISON, Корея). ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях с расшифровкой по общепринятой методике [19].
ЭХО-КГ проведена в одно-, двумерном и допплеровских (импульсно-волновом, непрерывно-волновом) режимах с применением цветного картирования. Определили конечные размеры левого желудочка в систолу и в диастолу, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) в систолу и в диастолу, толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в систолу и в диастолу, размеры правого желудочка и предсердий; оценили состояние клапанов и перикарда. С помощью компьютерной программы вычислили конечные объемы левого желудочка в систолу и диастолу, ударный и минутный объемы, фракцию выброса, фракцию укорочения, массу миокарда левого желудочка. С целью оценки диастолической функции желудочков в импульсно-волновом режиме измерили максимальные скорости трансмитрального и транстрикуспидального потоков в начале (пик Е) и конце (пик А) диастолы, продолжительность фазы изоволюмического расслабления, время замедления раннего диастолического наполнения. Полученные значения сопоставили с нормативными показателями для соответствующей площади поверхности тела [20, 21].
Активность кардиоспецифичных ферментов измерили с применением количественного оптимизированного ультрафиолетового теста: МВ-креатинфосфокиназы (МВ-КФК), α-гидроксибутиратдегидрогеназы (α-ГБДГ) и аспарагиновой трансаминазы (АСТ).
На 12–15-й день провели повторные осмотр, лабораторную диагностику, ЭКГ, ЭХО-КГ.
Спустя месяц после начала лечения всех пациентов пригласили на осмотр и дополнительное обследование. При сохранении симптоматики терапию продолжили еще в течение месяца. По результатам обследования на 56–64-й день терапии по необходимости лечение продлевали еще на месяц, после чего оценивали итоговую эффективность.
Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на персональном компьютере с использованием программы Statistica, версия 6.1. Вычислялись среднее значения (М), ошибка среднего арифметического (m), критерий значимости “р” с помощью теста Вилкоксона. Достоверными считали различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
По результатам обследования, на основании сочетания впервые выявленных клинических симптомов, изменений ЭКГ, повышения активности кардиоспецифичных ферментов, данных ЭХО-КГ почти у половины детей, вошедших в исследование, диагностирован острый инфекционный миокардит, реже – миоперикардит. В остальных случаях нарушения соответствовали ИКМ. Дети с неярковыраженными т. н. функциональными нарушениями или кардиопатией в нашем исследовании не участвовали. Степень тяжести определяли в соответствии с международными рекомендациями [6, 7, 22]. Как следует из табл. 3, все группы пациентов были полностью сопоставимы между собой по кардиологическим осложнениям и степени их тяжести.
Таблица 3.Нозологические формы сердечно-сосудистых осложнений в группах пациентов, включенных в исследование.
Среди клинических симптомов наиболее часто отмечали систолический шум (92 %), приглушенность или глухость тонов сердца (48 %), повышение артериального давления (32 %), тахикардию, не адекватную температуре тела (26%), брадикардию, не соответствующую фазе заболевания (20 %). Реже наблюдали артериальную гипотензию (20 %), расширение перкуторных границ сердца (16 %), пастозность (5 %). Изменения на ЭКГ касались в основном (78 %) процессов реполяризации. Отмечали сглаженность (40 %) или инверсию (15 %) зубца Т, депрессию (22 %) или элевацию (18 %) сегмента ST в двух отведениях или более. Повышение электрической активности желудочков (левого и/или правого) наблюдали у 32 % детей. Те или другие нарушения внутрижелудочковой проводимости регистрировались у 39 % детей. Реже регистрировали снижение вольтажа зубцов R (22 %) и атриовентрикулярную блокаду 1-й степени (5 %). У большинства (72 %) пациентов одновременно отмечали сочетание от двух до четырех нарушений.
В анализе крови у всех пациентов, включенных в исследование, обнаружено повышение активности одного, двух или трех кардиоспецифичных ферментов. У 43 % больных наблюдали гиперферментемию одновременно по МВ-КФК, α-ГБДГ и АСТ. Несколько реже отмечали сочетанное повышение активности МВ-КФК и α-ГБДГ (33 %), а еще реже – МВ-КФК и АСТ (6 %). Изолированное увеличение уровня МВ-КФК было у 11 % больных, α-ГБДГ – у 6 %.
По результатам ЭХО-КГ увеличение размеров одной или более камер сердца мы выявили у 45 % детей – чаще всего по типу эксцентрической гипертрофии. У 18 % детей отмечено снижение сократимости миокарда левого желудочка. В 42 % случаев регистрировали утолщение ЗСЛЖ, в 8 % – МЖП. По результатам допплерографического исследования нарушение диастолической функции одного (48 %) или обоих желудочков наблюдалось у 92 % пациентов, что выражалось в нарушении соотношения пиков Е и А, увеличении времени изоволюмического расслабления, снижении времени замедления. У 18 % детей наблюдали патологическую регургитацию на одном или более клапанах, что, как правило, сочеталось с эксцентрической гипертрофией желудочков и расширением предсердий.
Спустя 2 недели с момента начала лечения левокарнитином у всех больных мы наблюдали положительную динамику в клинической картине по уровню кардиоспецифичных ферментов, по данным ЭКГ и ЭХО-КГ.
Обследование, проведенное в конце 1-го месяца, показало полное выздоровление 16 (53 %) больных основной группы. У 6 (20 %) детей нормализация всех показателей отмечена через 2 месяца, еще у 5 (17 %) – через 12 недель. Стойкие изменения спустя 3 месяца мы наблюдали лишь у троих пациентов. У одного ребенка отмечен пролапс митрального клапана с регургитацией в сочетании с небольшой гиперферментемией и неспецифическими изменениями на ЭКГ, у другого – нарушение диастолической функции с миграцией водителя ритма, у третьего – нарушение реполяризации с гипертрофией задней стенки левого желудочка по данным ЭХО-КГ.
На рис. 1 показаны средние сроки нормализации ЭКГ, уровней активности кардиоспецифичных ферментов и показателей ЭХО-КГ в сравниваемых группах. Статистическая обработка данных с применением теста Вилкоксона показала, что добавление левокарнитина (Элькара) способствовало достоверно более ранней нормализации по всем параметрам по сравнению с группой детей, не получавших метаболических препаратов. Достоверных отличий от пациентов, принимавших инозин (Рибоксин), не отмечено – возможно, из-за небольшого количества обследованных.
Средние уровни активности кардиоспецифичных ферментов в динамике на фоне приема левокарнитина были существенно ниже, чем в группах сравнения. Динамика среднего уровня активности МВ-КФК как самого чувствительного из применявшихся лабораторных показателей показана на рис. 2. Видно, что у больных, получавших левокарнитин, наблюдали более выраженное снижение ферментемии к концу 2-го и 3-го месяцев наблюдения, чем при приеме инозина или в отсутствие метаболической терапии.
Таким образом, при парагриппе, аденовирусной, респираторно-синцитиальной и ротавирусной инфекциях, а также при сальмонеллезе у детей возможно развитие миокардитов, миоперикардитов и ИКМ. Необходимым компонентом терапии являются метаболические препараты. Добавление к основной терапии левокарнитина (Элькара) способствует сокращению продолжительности заболевания при ИПМ у детей.
Информация об авторах:
Руженцова Татьяна Александровна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник ЦентральногоНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.
Тел. 8 (499)182-15-56, e-mail: ruzhencova@post.ru;
Горелов Александр Васильевич – доктор медицинских наук, профессор ЦентральногоНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.
Тел. 8 (499)182-09-92;
Смирнова Татьяна Васильевна – аспирант клинического отдела инфекционной патологии ЦентральногоНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.
Тел. 8 (499)182-09-92;
Счастных Лариса Александровна – заведующая лабораторией детской инфекционной больницы № 5 Москвы.
Тел. 8 (499) 182-11-56
