ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Применение фенспирида в лечении детей с острыми респираторными инфекциями

А.Б. Малахов (1), С.И. Шаталина (1), И.А. Дронов (1), А.В. Сапунова (2)

(1) Кафедра детских болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; (2) МУ «Детская городская клиническая больница №1», Тверь
Болезни органов дыхания занимают первое место в структуре заболеваемости у детей, среди них наибольшая доля принадлежит острым респираторным инфекциям (ОРИ), которые имеют преимущественно вирусную этиологию. В основе патогенеза ОРИ лежит воспаление в слизистой оболочке, обусловленное действием различных цитокинов и медиаторов. Противовоспалительный препарат фенспирид влияет одновременно на различные звенья воспалительного процесса, что было установлено в многочисленных экспериментальных исследованиях. Высокая эффективность и безопасность фенспирида у детей с ОРИ была показана в ряде сравнительных клинических исследований. Накопленные данные позволяют рекомендовать этот препарат для широкого применения в педиатрической практике.

Ключевые слова

острые респираторные инфекции
противовоспалительные средства
фенспирид

Введение

Болезни органов дыхания у детей стабильно занимают первое место в структуре заболеваемости. По данным Федеральной службы государственной статистики, в 2010–2013 гг. их доля составляла примерно 63% от общей заболеваемости детей до 14 лет [1]. При этом острые респираторные инфекции (ОРИ) составляли более половины от всех острых заболеваний в детском возрасте, а во время эпидемий – до 90%. Основные возбудители ОРИ – разнообразные респираторные вирусы (более 300 видов):

вирусы гриппа и парагриппа, рино-, аденовирус, респираторно­синцитиальный вирус, метапневмовирус, реовирус, коронавирус и многие другие. Возможности этиотропной терапии при ОРИ ограничены, в связи с чем основную роль в большинстве случаев играет патогенетическая и симптоматическая терапия, в частности противовоспалительная [2].

Патогенез ОРИ

В основе патогенеза ОРИ лежит воспалительный процесс в слизистой оболочке дыхательных путей, обусловленный действием провоспалительных цитокинов и медиаторов. К основным клеточным медиаторам воспаления относят эйкозаноиды, прежде всего продукты метаболизма арахидоновой кислоты, протекающего по двум путям: циклоксигеназному пути, приводящему к образованию простагландинов, тромбоксана А и простациклина, и липоксигеназному – к образованию лейкотриенов. Биологическое действие указанных медиаторов вызывает различные эффекты, в частности расширение и увеличение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, в результате чего происходит экссудация, приводящая к отеку слизистой оболочки и подслизистого слоя дыхательных путей. В результате альтерации под действием вирусов в тканях происходит увеличение концентрации свободного гистамина, оказывающего воздействие на Н1- и Н2-рецепторы. За счет раздражения Н-рецепторов увеличивается приток ионов натрия и хлора в клетки и, соответственно, объем секреции. Кроме того, в результате холинергической и α-адренергической стимуляций увеличивается количество секрета с высокой концентрацией гликопротеидов, что является причиной нарушения реологических свойств слизи. Также в результате цитотоксического действия вирусов происходят ультраструктурные изменения клеток и ресничек мерцательного эпителия. Указанные факторы приводят к значительному нарушению мукоцилиарного транспорта [2–3]. При инфекционных заболеваниях, вызванных некоторыми вирусами (рино-, респираторно­синцитиальный вирусы), ключевую роль в патогенезе играет выраженная инфильтрация слизистой оболочки дыхательных путей воспалительными клетками [2].

Механизм действия фенспирида

Лекарственные средства, обладающие противовоспалительным эффектом, в большинстве случаев обладают узконаправленным механизмом действия, оказывая влияние только на отдельные звенья воспалительного процесса. Отличительной чертой фенспирида является то, что его действие направлено одновременно на многие звенья воспалительного процесса [4]. К настоящему времени механизм действия препарата хорошо изучен в экспериментальных исследованиях на клеточных культурах и лабораторных животных.

Фенспирид оказывает сходное с кортикостероидами действие, ингибируя активность фосфолипазы А2, но не путем усиления синтеза белка-ингибитора, а посредством блокады транспорта ионов кальция в клетку.

В свою очередь недостаток ионов кальция тормозит активность фосфолипазы А2, вызывая замедление каскада трансформации арахидоновой кислоты, что в итоге приводит к снижению образования простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. В результате нормализуется состояние микроциркуляторного русла, уменьшаются воспалительные изменения слизистых оболочек системы дыхания [3]. Блокирующее влияние фенспирида на транспорт ионов кальция было установлено в исследованиях на лабораторных животных [5].

Фенспирид замедляет секрецию многих провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли α, который стимулирует секрецию муцина эпителиальными клетками дыхательных путей [6–7]. Препарат уменьшает образование факторов хемотаксиса и интерлейкина-8, в результате чего снижается миграция клеток воспаления и значительно замедляется процесс инфильтрации респираторного эпителия [3]. Имеются также сведения, что фенспирид уменьшает высвобождение нейропептидов, участвующих в воспалительном процессе и бронхоконстрикции [8]. Установлено, что препарат является антагонистом гистаминовых Н1-рецепторов и α1-адренорецепторов, обладая одинаковым сродством к ним [9–10]. Фенспирид, как и антигистаминные препараты, блокирует Н1-гистаминовые рецепторы, в результате уменьшаются такие эффекты гистамина, как спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек их слизистой оболочки, катаболизм арахидоновой кислоты и выброс цитокинов [11]. Кроме того, под действием препарата происходит уменьшение содержания циклических нуклеотидов (цГМФ и цАМФ) в клетке, что способствует снижению поступления ионов кальция в цитоплазму. Фенспирид блокирует α1-адренорецепторы, что приводит к бронходилатации, ингибированию фосфолипаз и снижению скорости поступления ионов кальция в клетку, а это в свою очередь снижает образование медиаторов воспаления [10, 12]. Блокада α1-адренорецепторов сопровождается угнетением секреторной активности слизистых желез бронхиального дерева, уменьшением количества клеток, секретирующих мокроту, нормализацией объема трахеального секрета и подавлением кашлевого рефлекса [10, 13–15].

Установленное в многочисленных исследованиях разнонаправленное воздействие фенспирида на воспалительный процесс приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта и уменьшению гиперреактивности бронхов, что способствует купированию обструкции дыхательных путей и кашля [16–18].

Эффективность и безопасность фенспирида у детей

В настоящее время в научной литературе представлено значимое число клинических исследований, в т.ч. пациентов детского возраста с ОРИ.

Эффективность и безопасность фенспирида (Эреспал) в педиатрической практике были определены в широкомасштабном многоцентровом контролированном исследовании «ЭЛЬФ», проведенном в 35 городах России.

В исследование были включены более 5,5 тыс. детей (средний возраст – 5,2 года) с ОРИ легкой и средней степеней тяжести, которые были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы получали фенспирид в виде сиропа в течение 7–10 дней (суточная доза – 4 мг/кг массы тела), контрольной группы – симптоматическую терапию на усмотрение врача. К 7-му дню лечения выздоровление наступило у 71,3% детей основной группы и у 53,8% контрольной, существенное улучшение – у 12,2 и 23,4% соответственно. В динамике большинства симптомов ОРИ отмечена достоверная разница между группами (р<0,01). Использование фенспирида позволило значительно сократить количество жаропонижающих и антибактериальных препаратов. Переносимость препарата была в целом хорошей, побочные эффекты отмечались у 2,4% пациентов, отмена фенспирида потребовалась только 0,4% детей [19].

В другом сравнительном исследовании была изучена эффективность и безопасность применения фенспирида для детей раннего возраста (до 3 лет) с ОРИ: 64 ребенка основной группы получали только лечение фенспиридом (Эреспал), 30 детей контрольной группы получали симптоматическую терапию. Исходные данные пациентов основной и контрольной групп были сопоставимыми, в частности, кашель отмечен у 91% детей. У детей, получавших фенспирид, улучшение состояния наблюдалось достоверно быстрее: к 4-му дню после начала лечения заболевания кашель сохранялся только у 41% пациентов основной группы, тогда как в контрольной группе – у 75% (р<0,05). У детей с признаками бронхообструкции дыхание с удлиненным выдохом и сухие свистящие хрипы исчезали к 7-му дню лечения в основной группе и только к 10–14-му дню в контрольной. Необходимо отметить, что более 95% родителей и врачей оценили эффективность фенспирида как «хорошая» или «отличная» [20].

Также эффективность фенспирида была изучена у 114 детей, которые находились на стационарном лечении с ОРИ (68 детей), внебольничной пневмонией и хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Группа сравнения включила 46 пациентов, которые получали различные мукоактивные препараты. Терапия фенспиридом при ОРИ проводилась в течение 14 дней, при остальных заболеваниях – от 3 недель до 3 месяцев.

В данном исследовании прицельно изучалось влияние фенспирида на самый частый симптом ОРИ – кашель. У пациентов с ОРИ в основной группе длительность кашля была значительно короче, чем в группе сравнения, – 3–12 и 7–16 дней соответственно. Было отмечено, что применение фенспирида оказывает положительное влияния как на сухой, так и на влажный кашель [21].

В 2013 г. было представлено исследование, в котором изучалась эффективность и безопасность применения фенспирида (Эреспал) в комплексном лечении острого обструктивного бронхита у госпитализированных детей.

В исследование были включены 60 детей в возрасте от 2 до 4 лет, которые были распределены в 2 равные группы: в основной группе пациенты в составе комплексной терапии получали фенспирид с первого дня лечения в стационаре, в контрольной группе пациенты также получали комплексное лечение, но без фенспирида. Комплексное лечение включало бронхолитики, муколитики, противовирусные и иммунотропные препараты. На фоне проводимой терапии в обеих группах была отмечена положительная динамика клинических проявлений заболевания. Однако в основной группе были достоверно короче сроки уменьшения интенсивности и длительности кашля (р<0,05), проявлений дыхательной недостаточности (р<0,05), сохранения аускультативных изменений в легких (р<0,01) и длительности пребывания в стационаре (<0,01). При оценке аускультативной картины в легких было отмечено, что на 3-и сутки лечения у детей основной группы количество сухих свистящих хрипов значительно уменьшалось и появились влажные хрипы, тогда как у пациентов контрольной группы это происходило только к 5-му дню лечения. Дети основной группы были выписаны из стационара через 7–8 суток, а дети контрольной группы – в большинстве случаев только через 12–14 суток [22].

Большой интерес представляет рандомизированное клиническое исследование, включившее 40 детей (средний возраст – 8,2 года) с острым средним отитом – одним из наиболее частых осложнений ОРИ у детей. Пациенты обеих групп получали антибиотик амоксициллин, пациенты основной группы также получали фенспирид в течение 10 дней. В основной группе результаты лечения были существенно лучше: достоверно быстрее отмечен регресс симптомов (боль в ухе, лихорадка и др.), раньше наблюдалось восстановление слуха. При этом в ходе исследования не было отмечено побочных эффектов. Данное исследование показало не только эффективность и безопасность терапии фенспиридом, но и его синергизм с антибактериальным препаратом [23].

Заключение

Таким образом, представленные в научной литературе экспериментальные данные свидетельствуют о наличии у фенспирида разнонаправленного противовоспалительного эффекта, обусловливающего влияние на различные звенья патогенеза различных заболеваний органов дыхания, а клинические данные подтверждают высокую эффективность и безопасность применения препарата у детей с острыми респираторными инфекциями. Это позволяет рекомендовать фенспирид для широкого применения в повседневной педиатрической практике.

На российском рынке представлен оригинальный препарат фенспирида Эреспал, который использовался в проведенных клинических исследованиях эффективности и безопасности применения у детей. Препарат выпускается в форме покрытых оболочкой таблеток (80 мг фенспирида) для применения у детей с 18 лет и взрослых, а также в виде сиропа (2 мг/мл фенспирида) для применения у детей от 2 до 18 лет.

Список литературы

  1. Российский статистический ежегодник. URL: http://www.gks.ru/bgd/regl/b14_13/IssWWW.exe/Stg/d02/08-33.htm
  2. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: практическое руководство для врачей / Под ред. Н.А. Геппе, А.Б. Малахова М., 2012. 47 с.
  3. Козлов B.C., Шиленкова В.В., Чистякова О.Д. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний. Consilium Medicum. 2003;10(5):566–73.
  4. Самсыгина Г.А., Фитилев С.Б., Левин А.М. Результаты многоцентрового исследования эффективности фенспирида гидрохлорида (Эреспал) при лечении острой респираторной инфекции у детей. Педиатрия. 2002;81(2):81–5.
  5. Feray J.C., Mohammadi K„ Taouil K., Brunet J., Garay R.P., Hannaert P. Fenspiride and membrane transduction signals in rat alveolar macrophages. Biochem Pharmacol. 1997;54:293–97.
  6. Oliveri D., Del Donno М. Efficacy of fenspiride on mucociliary transports. Double-blind with placebo trial. Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1987:(Suppl. 12):23.
  7. De Castro С.М., Nahori M.F., Dumarey С.Н., Vargaftig B.B., Bachelet M. Fenspiride: an anti-inflammatory drug with potential benefits in treatment of endotoxemia. Eur. J. Pharmacol. 1995;294:669–76.
  8. Girard V., Naline E., Crambes O., Malbezin M., Malmström R.E., Lundberg J.M., Advenier C. Pre- and postjunctional inhibitory effects of fenspiride on guinea-pig bronchi. Eur. Respir. J. 1997;10(5):1015–20.
  9. Evrar Y., Kato G., Bodinier M.C., Chapelain B. Fenspiride et inflamation en pharmacologie experimentale. Eur. Respir. Rev. 1991;1(2):33–40.
  10. Jankowski R. ENT inflammation and importance of fenspiride. Presse. Med. 2002;Spec. №1:HS7–10.
  11. Quartulli F., Pinelli E., Broue-Chabbert A., Gossart S., Girard V., Pipy B. Fenspiride inhibits histamine-induced responses in a lung epithelial cell line. Eur. J. Pharmacol. 1998;348:297–304.
  12. Cortijo J., Naline E., Ortiz J.L., Berto L., Girard V., Malbezin M., Advenier C., Morcillo E.J. Effects of fenspiride on human bronchial cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes: functional and biochemical study. Eur. J. Pharmacol. 1998;341:79–86.
  13. Laude Е.А., Bee D., Crambes O., Howard P. Antitussive and antibronchoconstriction actions of fenspirie in guinea-pigs. Eur. Respir. J. 1995;8:1699–704.
  14. Khawaja A.M., Liu Y.C., Rogers D.F. Effect of fenspiride, a non-steroidal antiinflammatory agent, on neurogenic mucus secretion in ferret trachea in vitro Pulm. Pharmacol. Ther. 1999;12:363–68.
  15. Bee D., Laue E.A., Emery C.J., Howard P. Effect of fenspiride on pulmonary function in the rat and guinea pig. Clin. Sci. (Lond). 1995;88:325–30.
  16. Advenier С. Fenspiride and relaxation of tracheobronchial musculature. Mechanism of action. Rhinol. 1988;(Suppl. 4):67–74.
  17. Lonchampt М., Evrard Y., Duhault J. Recent data on the pharmacology of fenspiride. Rhinol. 1988;(Suppl. 4):59–66.
  18. De Labarthe B., Gosset X., Dourmap C., Delaval P., Le Rest R. Activity and safety of fenspiride in bronchial hyperexudation. Sem. Hop. 1979;55:1549–52.
  19. Геппе Н.А. Применение Эреспала (фенспирида) при острых респираторных заболеваниях у детей: эффективность и безопасность (результаты исследования по программе «Эльф»). Вопр. совр. педиатрии. 2005;4(2):53–8.
  20. Самсыгина Г.А. Фенспирид при лечении острой респираторной инфекции у детей раннего возраста. Вопр. совр. педиатрии. 2007;5:49–52.
  21. Петрова С.И. Кашель в детском возрасте. Вопр. совр. педиатрии. 2009;8:16–23.
  22. Романова Т.А., Сысоева Н.Я., Руднева Е.И., Рубцова Л.В., Восковская Л.Н. Клиническая эффективность препарата эреспал в комплексном лечении острого обструктивного бронхита у детей. Педиатрия. 2013;92(5).
  23. Zielnik-Jurkiewicz B., Jurkiewicz D.

Об авторах / Для корреспонденции

А.Б. Малахов – Кафедра детских болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.