Введение
Болезни органов дыхания у детей стабильно занимают первое место в структуре заболеваемости. По данным Федеральной службы государственной статистики, в 2010–2013 гг. их доля составляла примерно 63% от общей заболеваемости детей до 14 лет [1]. При этом острые респираторные инфекции (ОРИ) составляли более половины от всех острых заболеваний в детском возрасте, а во время эпидемий – до 90%. Основные возбудители ОРИ – разнообразные респираторные вирусы (более 300 видов):
вирусы гриппа и парагриппа, рино-, аденовирус, респираторносинцитиальный вирус, метапневмовирус, реовирус, коронавирус и многие другие. Возможности этиотропной терапии при ОРИ ограничены, в связи с чем основную роль в большинстве случаев играет патогенетическая и симптоматическая терапия, в частности противовоспалительная [2].
Патогенез ОРИ
В основе патогенеза ОРИ лежит воспалительный процесс в слизистой оболочке дыхательных путей, обусловленный действием провоспалительных цитокинов и медиаторов. К основным клеточным медиаторам воспаления относят эйкозаноиды, прежде всего продукты метаболизма арахидоновой кислоты, протекающего по двум путям: циклоксигеназному пути, приводящему к образованию простагландинов, тромбоксана А и простациклина, и липоксигеназному – к образованию лейкотриенов. Биологическое действие указанных медиаторов вызывает различные эффекты, в частности расширение и увеличение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, в результате чего происходит экссудация, приводящая к отеку слизистой оболочки и подслизистого слоя дыхательных путей. В результате альтерации под действием вирусов в тканях происходит увеличение концентрации свободного гистамина, оказывающего воздействие на Н1- и Н2-рецепторы. За счет раздражения Н-рецепторов увеличивается приток ионов натрия и хлора в клетки и, соответственно, объем секреции. Кроме того, в результате холинергической и α-адренергической стимуляций увеличивается количество секрета с высокой концентрацией гликопротеидов, что является причиной нарушения реологических свойств слизи. Также в результате цитотоксического действия вирусов происходят ультраструктурные изменения клеток и ресничек мерцательного эпителия. Указанные факторы приводят к значительному нарушению мукоцилиарного транспорта [2–3]. При инфекционных заболеваниях, вызванных некоторыми вирусами (рино-, респираторносинцитиальный вирусы), ключевую роль в патогенезе играет выраженная инфильтрация слизистой оболочки дыхательных путей воспалительными клетками [2].
Механизм действия фенспирида
Лекарственные средства, обладающие противовоспалительным эффектом, в большинстве случаев обладают узконаправленным механизмом действия, оказывая влияние только на отдельные звенья воспалительного процесса. Отличительной чертой фенспирида является то, что его действие направлено одновременно на многие звенья воспалительного процесса [4]. К настоящему времени механизм действия препарата хорошо изучен в экспериментальных исследованиях на клеточных культурах и лабораторных животных.
Фенспирид оказывает сходное с кортикостероидами действие, ингибируя активность фосфолипазы А2, но не путем усиления синтеза белка-ингибитора, а посредством блокады транспорта ионов кальция в клетку.
В свою очередь недостаток ионов кальция тормозит активность фосфолипазы А2, вызывая замедление каскада трансформации арахидоновой кислоты, что в итоге приводит к снижению образования простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. В результате нормализуется состояние микроциркуляторного русла, уменьшаются воспалительные изменения слизистых оболочек системы дыхания [3]. Блокирующее влияние фенспирида на транспорт ионов кальция было установлено в исследованиях на лабораторных животных [5].
Фенспирид замедляет секрецию многих провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли α, который стимулирует секрецию муцина эпителиальными клетками дыхательных путей [6–7]. Препарат уменьшает образование факторов хемотаксиса и интерлейкина-8, в результате чего снижается миграция клеток воспаления и значительно замедляется процесс инфильтрации респираторного эпителия [3]. Имеются также сведения, что фенспирид уменьшает высвобождение нейропептидов, участвующих в воспалительном процессе и бронхоконстрикции [8]. Установлено, что препарат является антагонистом гистаминовых Н1-рецепторов и α1-адренорецепторов, обладая одинаковым сродством к ним [9–10]. Фенспирид, как и антигистаминные препараты, блокирует Н1-гистаминовые рецепторы, в результате уменьшаются такие эффекты гистамина, как спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек их слизистой оболочки, катаболизм арахидоновой кислоты и выброс цитокинов [11]. Кроме того, под действием препарата происходит уменьшение содержания циклических нуклеотидов (цГМФ и цАМФ) в клетке, что способствует снижению поступления ионов кальция в цитоплазму. Фенспирид блокирует α1-адренорецепторы, что приводит к бронходилатации, ингибированию фосфолипаз и снижению скорости поступления ионов кальция в клетку, а это в свою очередь снижает образование медиаторов воспаления [10, 12]. Блокада α1-адренорецепторов сопровождается угнетением секреторной активности слизистых желез бронхиального дерева, уменьшением количества клеток, секретирующих мокроту, нормализацией объема трахеального секрета и подавлением кашлевого рефлекса [10, 13–15].
Установленное в многочисленных исследованиях разнонаправленное воздействие фенспирида на воспалительный процесс приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта и уменьшению гиперреактивности бронхов, что способствует купированию обструкции дыхательных путей и кашля [16–18].
Эффективность и безопасность фенспирида у детей
В настоящее время в научной литературе представлено значимое число клинических исследований, в т.ч. пациентов детского возраста с ОРИ.
Эффективность и безопасность фенспирида (Эреспал) в педиатрической практике были определены в широкомасштабном многоцентровом контролированном исследовании «ЭЛЬФ», проведенном в 35 городах России.
В исследование были включены более 5,5 тыс. детей (средний возраст – 5,2 года) с ОРИ легкой и средней степеней тяжести, которые были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы получали фенспирид в виде сиропа в течение 7–10 дней (суточная доза – 4 мг/кг массы тела), контрольной группы – симптоматическую терапию на усмотрение врача. К 7-му дню лечения выздоровление наступило у 71,3% детей основной группы и у 53,8% контрольной, существенное улучшение – у 12,2 и 23,4% соответственно. В динамике большинства симптомов ОРИ отмечена достоверная разница между группами (р<0,01). Использование фенспирида позволило значительно сократить количество жаропонижающих и антибактериальных препаратов. Переносимость препарата была в целом хорошей, побочные эффекты отмечались у 2,4% пациентов, отмена фенспирида потребовалась только 0,4% детей [19].
В другом сравнительном исследовании была изучена эффективность и безопасность применения фенспирида для детей раннего возраста (до 3 лет) с ОРИ: 64 ребенка основной группы получали только лечение фенспиридом (Эреспал), 30 детей контрольной группы получали симптоматическую терапию. Исходные данные пациентов основной и контрольной групп были сопоставимыми, в частности, кашель отмечен у 91% детей. У детей, получавших фенспирид, улучшение состояния наблюдалось достоверно быстрее: к 4-му дню после начала лечения заболевания кашель сохранялся только у 41% пациентов основной группы, тогда как в контрольной группе – у 75% (р<0,05). У детей с признаками бронхообструкции дыхание с удлиненным выдохом и сухие свистящие хрипы исчезали к 7-му дню лечения в основной группе и только к 10–14-му дню в контрольной. Необходимо отметить, что более 95% родителей и врачей оценили эффективность фенспирида как «хорошая» или «отличная» [20].
Также эффективность фенспирида была изучена у 114 детей, которые находились на стационарном лечении с ОРИ (68 детей), внебольничной пневмонией и хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Группа сравнения включила 46 пациентов, которые получали различные мукоактивные препараты. Терапия фенспиридом при ОРИ проводилась в течение 14 дней, при остальных заболеваниях – от 3 недель до 3 месяцев.
В данном исследовании прицельно изучалось влияние фенспирида на самый частый симптом ОРИ – кашель. У пациентов с ОРИ в основной группе длительность кашля была значительно короче, чем в группе сравнения, – 3–12 и 7–16 дней соответственно. Было отмечено, что применение фенспирида оказывает положительное влияния как на сухой, так и на влажный кашель [21].
В 2013 г. было представлено исследование, в котором изучалась эффективность и безопасность применения фенспирида (Эреспал) в комплексном лечении острого обструктивного бронхита у госпитализированных детей.
В исследование были включены 60 детей в возрасте от 2 до 4 лет, которые были распределены в 2 равные группы: в основной группе пациенты в составе комплексной терапии получали фенспирид с первого дня лечения в стационаре, в контрольной группе пациенты также получали комплексное лечение, но без фенспирида. Комплексное лечение включало бронхолитики, муколитики, противовирусные и иммунотропные препараты. На фоне проводимой терапии в обеих группах была отмечена положительная динамика клинических проявлений заболевания. Однако в основной группе были достоверно короче сроки уменьшения интенсивности и длительности кашля (р<0,05), проявлений дыхательной недостаточности (р<0,05), сохранения аускультативных изменений в легких (р<0,01) и длительности пребывания в стационаре (<0,01). При оценке аускультативной картины в легких было отмечено, что на 3-и сутки лечения у детей основной группы количество сухих свистящих хрипов значительно уменьшалось и появились влажные хрипы, тогда как у пациентов контрольной группы это происходило только к 5-му дню лечения. Дети основной группы были выписаны из стационара через 7–8 суток, а дети контрольной группы – в большинстве случаев только через 12–14 суток [22].
Большой интерес представляет рандомизированное клиническое исследование, включившее 40 детей (средний возраст – 8,2 года) с острым средним отитом – одним из наиболее частых осложнений ОРИ у детей. Пациенты обеих групп получали антибиотик амоксициллин, пациенты основной группы также получали фенспирид в течение 10 дней. В основной группе результаты лечения были существенно лучше: достоверно быстрее отмечен регресс симптомов (боль в ухе, лихорадка и др.), раньше наблюдалось восстановление слуха. При этом в ходе исследования не было отмечено побочных эффектов. Данное исследование показало не только эффективность и безопасность терапии фенспиридом, но и его синергизм с антибактериальным препаратом [23].
Заключение
Таким образом, представленные в научной литературе экспериментальные данные свидетельствуют о наличии у фенспирида разнонаправленного противовоспалительного эффекта, обусловливающего влияние на различные звенья патогенеза различных заболеваний органов дыхания, а клинические данные подтверждают высокую эффективность и безопасность применения препарата у детей с острыми респираторными инфекциями. Это позволяет рекомендовать фенспирид для широкого применения в повседневной педиатрической практике.
На российском рынке представлен оригинальный препарат фенспирида Эреспал, который использовался в проведенных клинических исследованиях эффективности и безопасности применения у детей. Препарат выпускается в форме покрытых оболочкой таблеток (80 мг фенспирида) для применения у детей с 18 лет и взрослых, а также в виде сиропа (2 мг/мл фенспирида) для применения у детей от 2 до 18 лет.
