Введение
Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний респираторной системы [1]. По данным некоторых международных исследований, до 339 млн человек во мире страдают от астмы, к 2025 г. число страдающих от данной патологии может возрасти еще на 100 млн [2]. В Российской Федерации распространенность БА среди взрослых составляет 6,9%, среди детей и подростков в разных регионах страны колеблется от 10,6 до 16,9% [3–5]. Согласно ряду международных эпидемиологических исследований, от 3 до 4,1% взрослых пациентов с БА имеют тяжелое рефрактерное течение заболевания, что, по разным оценкам, составляет до 10,4 пациента на 10 тыс. населения [6]. Определенные клинико-патогенетические особенности и сложности выбора высокоэффективных методов лечения требуют персонализированного подхода к ведению пациентов этой группы [7]. Несмотря на революционные изменения, достигнутые в терапии заболевания за последние годы, БА по-прежнему остается причиной инвалидизации пациентов и смертельных исходов. Наиболее часто контроль за заболеванием не достигается именно среди пациентов с тяжелой БА [8].
Тяжелая БА определяется как требующая назначения высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в комбинации с β2-агонистами длительного действия (ДДБА) комбинации с антилейкотриеновыми препаратами (АЛТП) или теофиллинами (и/или терапия системными глюкокортикостероидами – СГКС ≥50% времени в году), которая при этом остается неконтролируемой, несмотря на проводимое лечение; либо контролируемая БА, течение которой ухудшается при попытке снижения высоких доз ИГКС или СГКС, или дополнительной терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Пациенты с легкой и среднетяжелой БА могут контролировать симптомы заболевания с помощью различных комбинаций ИГКС/ДДБА или АЛТП, однако у пациентов с более тяжелой БА и частыми обострениями данное лечение может быть недостаточным в первую очередь для контроля симптомов и профилактики обострений [7]. Расширение перечня доступных для лечения медикаментов, а также совершенствование средств доставки лекарственных препаратов не могут существенно влиять на уровень смертности от БА. Новейшие методы лечения могут помочь переломить данный тренд. Тем не менее новые методы терапии не могут применяться столь же широко, как и привычные лекарственные препараты, в силу ряда особенностей (цена, низкая осведомленность врачей первичного звена о критериях верификации диагноза тяжелой БА, механизмы лекарственного обеспечения на каждой территории, недостаточный опыт применения биологической терапии врачами-специалистами и как следствие – ограничения для инициации терапии), требуя выявления пациентов с определенными характеристиками, которые могут получить максимальную пользу от генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
В настоящее время существуют новые важные подходы к терапии – как фармакологические, так и интервенционные, которые, как было показано, могут приводить к улучшению лечения тяжелой БА (бронхиальная термопластика, биологические препараты).
В разных исследованиях было продемонстрировано, что варианты терапии, блокирующие активность различных звеньев патогенеза, например интерлейкинов-4, -5 (ИЛ-4, ИЛ-5), иммуноглобулина Е, высокоэффективны при определенном фенотипе [9–11].
В Глобальной инициативе по бронхиальной астме (GINA – Global Initiative for Asthma) последних лет спектр опций медикаментозной терапии тяжелой БА ГИБП на 5-й ступени, ранее включавшей только анти-IgE-моноклональные антитела, значительно расширен внедрением в клиническую практику как антиинтерлейкин-моноклональных антител (мАТ), так и антирецептора интерлейкина – мАТ [1, 7]. Тем не менее в условиях реальной клинической практики тактика выбора необходимого таргетного препарата все еще вызывает определенные сложности. В решении данной задачи может помочь фенотипический подход, основанный на определении ряда клинических и лабораторных маркеров.
Эозинофилы, являясь одним из ключевых звеньев патогенеза БА и определяя специфический воспалительный эндотип, зачастую напрямую влияют на клинические особенности течения заболевания. Эозинофильное воспаление дыхательных путей встречает-ся у 40–60% пациентов с тяжелой БА, а согласно Бельгийскому реестру тяжелой БА, 55% больных тяжелой БА имеют >3% эозинофилов в мокроте [12]. При активации эозинофилы высвобождают несколько типов белковых гранул, активные формы кислорода, липидные медиаторы и цитокины. Данные соединения могут приводить к повреждению эпителиальных клеток и вызывать гиперреактивность дыхательных путей, а также способствовать гиперсекреции слизи [13, 14]. Согласно литературным данным, увеличение содержания эозинофилов в дыхательных путях, мокроте и периферической крови связано с повышенным риском развития обострений БА, а также более выраженными нарушениями вентиляционной функции легких [15].
Исходный уровень эозинофилов в крови в настоящее время все чаще используется в качестве биомаркера для прогнозирования клинической эффективности биологических препаратов для лечения тяжелой БА. Одним из таких препаратов является бенрализумаб. Он представляет собой гуманизированное афукозилированное моноклональное антитело класса иммуноглобулина G1/каппа (IgG1/κ), которое непосредственно связывается с α-субъединицей рецептора к ИЛ-5Rα. Рецептор к ИЛ-5 экспрессируется преимущественно на поверхности эозинофилов и базофилов, свободно циркулирующих в периферической крови или располагающихся в тканях, а также на поверхности их клеток-предшественниц в костном мозге [16, 17]. Гуманизированные моноклональные антитела, в частности бенрализумаб, в основном содержат белок человека (~95%) и состоят из нескольких участков – вариабельной части антитела, которая остается мышиной, и константной, идентичной константной области иммуноглобулина человека. То есть аминокислотные последовательности гуманизированного иммуноглобулина, за исключением вариабельного участка, по существу идентичны последовательностям природного иммуноглобулина человека [17, 18].
Клинические эффекты бенрализумаба связаны с его способностью активно уменьшать пул эозинофилов за счет усиления антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности у пациентов с тяжелой БА. Отсутствие фукозы в составе молекулы в свою очередь повышает сродство Fc-фрагмента с Fc-γ-рецептором III-R (FcγRIII) на поверхности иммунных эффекторных клеток, таких как натуральные киллеры (NK-клетки). Связывание Fc-фрагмента с FcγRIII-рецепторами на поверхности эффекторных клеток ведет к высвобождению цитотоксических медиаторов (перфорины, гранзимы), что в свою очередь приводит к разрушению эозинофилов или базофилов [14, 17, 18].
По данным двух клинических исследований ранней фазы, как внутривенное введение однократных возрастающих доз бенрализумаба (от 0,0003 до 3 мг/кг), так и подкожное введение фиксированных доз от 25 до 200 мг приводили к быстрому снижению числа эозинофилов практически до нуля или до значений менее уровня обнаружения уже к концу первых суток [19]. Исследование IIb-фазы по подбору дозы с участием пациентов с БА продемонстрировало максимальную деплецию эозинофилов для всех изученных доз (2 мг, 20 и 100 мг) при подкожном введении к моменту оценки на 6-е сутки [20].
Согласно стратегии GINA, цели терапии БА заключаются как в уменьшении выраженности симптомов заболевания, так и в предотвращении последующих обострений. Обширная исследовательская программа по изучению эффективности и безопасности бенрализумаба включила ряд исследований пациентов с БА. Так, пациентам с тяжелой БА, перенесшим как минимум 2 обострения в предыдущем году и получавшим ИГКС в средних или высоких дозах (56-недельное исследование III фазы CALIMA) или в высоких дозах (48-недельное исследование III фазы SIROCCO) в комбинации с КДБА, бенрализумаб вводили подкожно каждые 4 (Q4W) или каждые 8 недель (Q8W, первые 3 инъекции в режиме Q4) [21, 22]. В обоих исследованиях оценивался годовой коэффициент частоты обострений по сравнению с аналогичным показателем в группе плацебо в первичной популяции пациентов с числом эозинофилов не менее 300 кл/мкл. Результаты данных опорных исследований продемонстрировали, что добавление бенрализумаба к стандартной схеме терапии по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению частоты обострений (до 51%), а также статистически значимому улучшению функции внешнего дыхания (на основании увеличения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду [ОФВ1] до 159 мл) и симптоматики БА (согласно изменению ежедневной общей оценки симптомов БА) у пациентов с тяжелой БА эозинофильного фенотипа (исследование SIROCCO Q8W, первые 3 инъекции в режиме Q4). На протяжении всего периода лечения профиль эффективности схемы применения бенрализумаба 30 мг Q8W (первые 3 инъекции в режиме Q4) был сопоставимым или численно превосходил результаты, достигнутые при использовании схемы применения бенрализумаба 30 мг Q4W. Несмотря на то что в исследовании SIROCCO с включением 1204 участников снижение годовой частоты обострений по сравнению с плацебо составило 45% (отношение частот – 0,55; р<0,0001) в схеме с бенрализумабом Q4W и 51% (отношение частот – 0,49; р<0,0001) в схеме Q8W, в исследовании CALIMA с числом участников 1306 снижение годовой частоты обострений по сравнению с плацебо составило 36% в схеме лечения бенрализумабом Q4W и 28% в схеме Q8W. Предварительно установленный анализ выявил различия в исходной тяжести БА между популяциями различных регионов, что объясняет такое расхождение. Последующий анализ популяции первичного анализа в исследовании CALIMA показал, что в подгруппе пациентов, перенесших три или более обострений в предыдущем году, снижение годовой частоты обострений по сравнению с плацебо составило 45% в группе бенрализумаба Q4W и 51% в группе Q8W. В данных исследованиях номинально значимые улучшения показателя ОФВ1 наблюдались в группе схемы применения Q8W спустя 4 недели после первого введения бенрализумаба (первая временнáя точка проведения оценки на 4-й неделе). Численные различия на основании результатов опросника ACQ-6 становились очевидными в случае схемы применения Q8W в первой временнóй точке проведения оценки на 2-й неделе в обоих исследованиях. По результатам ретроспективного анализа данных исследований SIROCCO и CALIMA было обнаружено, что уже на протяжении первой недели терапии наблюдалось улучшение утренней пиковой скорости выдоха [21, 22].
С учетом сложности ведения пациентов с тяжелой БА особенно актуален вопрос применения СГКС. Ряд авторов в своих работах указывают на факт того, что даже небольшие дозы СГКС, принимаемые периодически, могут приводить к развитию серьезных побочных эффектов. Риск этих событий еще более выражен, если пациент использует пероральные ГКС в качестве поддерживающей базисной терапии [1, 6, 7]. По результатам 28-недельного исследования III фазы ZONDA с участием пациентов с тяжелой БА, получавших высокие дозы ИГКС в комбинации с ДДБА и постоянную терапию СГКС, подкожное введение бенрализумаба 30 мг по схеме Q8W (первые 3 инъекции выполнялись 1 раз каждые 4 недели) приводило к статистически и клинически значимым снижениям медианной конечной дозы СГКС по сравнению с плацебо (75 и 25% соответственно). Шансы снижения дозы СГКС были более чем в 4 раза выше при применении бенрализумаба, чем в случае использования плацебо (Q8W: отношение шансов=4,12; p<0,001). При оценке показателя ежегодной частоты обострений БА отмечено его снижение на 70% по сравнению с плацебо. Помимо этого использование бенрализумаба Q8W снижало ежегодную частоту обострений, требующих обращения в отделение неотложной помощи или госпитализации, на 93% по сравнению с плацебо [23].
Поскольку ГИБП в терапии респираторных заболеваний применяется пока не столь широко, как в других направлениях клиники внутренних болезней, особую важность приобретает вопрос их переносимости. При оценке профиля безопасности в исследованиях III фазы общая частота развития побочных эффектов была схожей в группах бенрализумаба и плацебо (в исследовании CALIMA у 74% пациентов, получавших бенрализумаб, по сравнению с 78% пациентов, получавших плацебо; в исследовании SIROCCO у 72 и 76% пациентов соответственно). Наиболее частыми побочными эффектами на фоне терапии бенрализумабом были ухудшение течения БА (13% в исследовании SIROCCO и 14% в исследовании CALIMA) и назофарингит (12 и 20% в исследованиях SIROCCO и CALIMA соответственно) [21, 22]. Для долгосрочной оценки безопасности и эффективности терапии бенрализумабом пациенты, принимавшие участие в исследованиях SIROCCO, CALIMA или ZONDA, включались в расширенное исследование III фазы BORA [24]. У пациентов, получавших бенрализумаб в течение второго года, отмечены сопоставимые результаты по безопа-сности и переносимости, наблюдавшиеся у пациентов в первый год терапии бенрализумабом. Достигнутые в исследованиях SIROCCO/CALIMA снижение частоты обострений, улучшение функции внешнего дыхания и контроля БА сохранялись на протяжении второго года терапии. В частности, у 74% пациентов, продолживших терапию бенрализумабом в группе Q8W в исследовании BORA, не зафиксировано обострений. Важно также подчеркнуть, что у лиц, принимавших бенрализумаб, не зафиксировано побочных эффектов, ассоциированных с долгосрочной деплецией эозинофилов. Таким образом, обобщенный анализ данных по результатам 2-летнего наблюдения в рамках опорных исследований SIROCCO, CALIMA и ZONDA в комплексе с результатами расширенного исследования BORA еще раз подтверждает долгосрочную эффективность и безопасность бенрализумаба в терапии пациентов с тяжелой неконтролируемой БА [21–24].
В качестве клинических примеров приводим описание наблюдений за двумя пациентами.
Клинический пример 1
Пациентка П. 61 года в плановом порядке госпитализирована в пульмонологическое отделение краевой больницы в феврале 2020 г. с жалобами на периодически возникавшее ощущение стеснения в груди, умеренную заложенность носа. Из анамнеза известно, что более 15 лет страдает сезонным аллергическим ринитом с преимущественным усилением симптомов в августе. Приступы затрудненного дыхания и удушья, эпизоды кашля в ночное время впервые стала отмечать с 2016 г. (57 лет), когда был выставлен диагноз БА. В течение 4 лет получает регулярную базисную терапию: ингаляции будесонид/формотерол 400/12 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (суммарная доза будесонида – 1600 мкг), тиотропия бромид 2,5 мкг по 2 дозы 1 раз в сутки, монтелукаст 10 мг 1 раз в сутки, сальбутамол ситуационно при усилении симптомов, мометазона фуроат интраназально по 100 мкг в каждый носовой ход 1 раз в сутки. Несмотря на проводимую базисную терапию (соответствует 5-й ступени согласно рекомендациям GINA) и корректную технику ингаляций, периодически беспокоили приступы затрудненного дыхания (в т.ч. в ночное время) до 1–2 раз в неделю, эпизоды одышки и чувство заложенности в груди. С учетом отсутствия контроля БА (ACT – 12 баллов, ACQ-5 – 1,7 балла) на фоне массивной терапии, наличия бронхообструктивного синдрома по данным спирографии (постбронходилатационный ОФВ1 – 65% от должного), эозинофилии мокроты до 19,5%, повышенного уровня эозинофилов крови 24,5% (1350 кл/мкл), уровня общего IgЕ (340 МЕ/мл) выставлен диагноз тяжелой неконтролируемой БА смешанного фенотипа. Принято решение о включении в схему лечения препарата анти-ИЛ-5Rα (бенрализумаб). Первая инъекция бенрализумаба 30 мг подкожно выполнена в декабре 2019 г. На фоне введения препарата пациентка отметила улучшение самочувствия: уменьшились одышка, приступы затрудненного дыхания, ночные симптомы перестали беспокоить. Уровень эозинофилов в периферической крови после инъекции снизился до 0 клеток/мкл.
Отмечено увеличение показателей постбронходилатационного ОФВ1 до 95% от должного, пиковой скорости выдоха в 2 раза до 400 л/мин. При оценке уровня контроля БА значения по опросникам ACT – 22 балла, ACQ-5 – 0,8. Последующие инъекции бенрализумаба проведены согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата через 4 недели в январе и феврале 2020 г. (последующие инъекции с интервалом 2 месяца). За время наблюдения после введения первой дозы бенрализумаба в периферической крови сохраняется уровень эозинофилов 0 кл/мкл, уровень общего IgE – 194 МЕ/мл, показатели функции внешнего дыхания и уровень контроля БА без выраженной динамики. Учитывая положительный клинический эффект и хорошую переносимость, решено продолжить базисную терапию бенрализумабом по 30 мг подкожно 1 раз в 8 недель.
Клинический пример 2
Пациент С. 63 лет обратился на прием в декабре 2019 г. с жалобами на приступы удушья в дневное время до 2–4 раз в сутки, купированные применением сальбутамола, приступы одышки экспираторного характера и удушья при умеренной физической нагрузке (подъем на 2–4-й этаж, ходьба от 120 м).
Диагноз БА установлен 9 лет назад, когда впервые отметил появление вышеописанных респираторных жалоб. За последний год зафиксировано четыре вызова скорой медицинской помощи и две госпитализации в круглосуточный стационар по поводу обострений БА. На момент обращения в качестве базисной терапии применяет ингаляции будесонид/формотерол 160/4,5 по 2 дозы 2 раза в сутки+по потребности (суммарная базисная доза будесонида 640 мкг), тиотропия бромид 2,5 мкг по 2 дозы 1 раз в сутки. В декабре 2018 г. включен в Федеральный регистр пациентов с тяжелой БА. С учетом отсутствия контроля заболевания на терапии, соответствующей 4-й ступени по GINA (ACT – 14 баллов, ACQ – 5 3,2 балла), данных лабораторно-инструментальных методов диагностики (уровень общего IgE – 1354 МЕ/мл, содержание эозинофилов в периферической крови в течение года наблюдения от 650 до 930 кл/мкл, ОФВ1 – 24% после пробы с сальбутамолом – 38±14%) рекомендовано назначение терапии антииммуноглобулином Е с учетом массы тела и исходного уровня общего IgE.
В связи с временным отсутствием препарата генно-инженерная терапия не проводилась. В течение 2019 г. на фоне регулярно принимаемой терапии периодически возникали обострения (шесть вызовов скорой медицинской помощи, две госпитализации по причине обострения БА), в анализах крови сохраняются эозинофилия 500–700 кл/мкл, показатели функции внешнего дыхания без динамики. Учитывая тяжелое течение и смешанный фенотип БА, с декабря 2019 г. начато лечение бенрализумабом: 3 подкожные инъекции 30 мг каждые 4 недели, далее – каждые 8 недель. На фоне лечения отмечено значительное улучшение общего самочувствия, контроля заболевания (ACT – 18–22 балла, ACQ-5 – 1,5–1,1 балла в течение 3 месяцев), отсутствие вызовов скорой медицинской помощи. Уровень эозинофилов периферической крови – 0 кл/мкл.
Заключение
Приведенные клинические наблюдения подтверждают высокую эффективность современной генно-инженерной биологической терапии, в частности анти-ИЛ5Rа-бенрализумабом, пациентов с тяжелой БА эозинофильного или смешанного фенотипов. Подтвер-жденное в ходе клинических исследований быстрое снижение числа эозинофилов сопровождается улучшением общего самочувствия, улучшением уровня контроля заболевания, положительной динамикой показателей функции внешнего дыхания при благоприятном профиле безопасности [25].
Конфликт интересов
Киняйкин М.Ф. – сотрудничество с компанией АстраЗенека (чтение лекций). Даниленко С.А. – сотрудничество с компанией АстраЗенека (чтение лекций, трудовой договор). Хижняк Ю.Ю. подтвердила отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить. Наумова И.В. – сотрудничество с компанией АстраЗенека (чтение лекций).
