Роль кишечной микрофлоры в формировании синдрома раздраженного кишечника (СРК) и СРК-подобных нарушений. Вопросы терапии

Синдром раздраженного кишеч­ника (СРК) относится к функ­циональным заболеваниям, механизм развития симптомов которых не может быть объяснен структурными изменениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). СРК считается одним из самых распространенных заболе­ваний внутренних органов. Во всем мире приблизительно 10–20 % взрос­лого населения, преимущественно женщины, имеют симптомы, соот­ветствующие СРК. Пик заболеваемо­сти приходится на самый активный трудоспособный возраст – 24–41 год. Симптомы СРК отмечаются в течение длительного времени, могут налагаться на другие функциональные расстрой­ства, а в ряде случаев – на возникаю­щие органические заболевания; могут серьезно ухудшать качество жизни.

Согласно современным представ­лениям, СРК является психосоци­альным расстройством с нарушени­ем висцеральной чувствительности и двигательной активности кишечника, обусловленных или снижением поро­га восприятия боли, или увеличени­ем интенсивности ощущения болевых импульсов при нормальном пороге их восприятия [1].

В то же время практически при всех органических заболеваниях ЖКТ (дивертикулярной, язвенной, гастроэзо­фагеальной рефлюксной болезнях, зло­качественных опухолях, желчекаменной болезни, хроническом панкреатите и др.), несколько реже – других органов и систем, отмечаются симптомы, свой­ственные СРК, что позволило некото­рым авторам высказать предположение о существовании синдрома перекреста СРК с другими заболеваниями или обозначить их как СРК-подобные расстройства, или симптомы [2]. Подходы к диагностике и лечению СРК-подобных расстройств строятся по тем же принципам, что и при СРК, но с учетом основного заболевания, на фоне кото­рого формируются эти расстройства.

В соответствии с Римским консен­сусом III диагностические критерии СРК включают наличие рецидивирую­щей абдоминальной боли или диском­форта, продолжающихся по крайней мере 3 дня в месяц в течение послед­них 3 месяцев на протяжении 6 меся­цев, предшествующих установлению диагноза, в сочетании со следующими признаками (не менее двух):

1. Уменьшение или купирование боли после дефекации.

2. Начало, связанное с изменением частоты стула.

3. Начало, связанное с изменением формы (внешнего вида) кала.

Согласно Римским критериям III, выделены следующие типы СРК [3]:

· СРК с запором – при наличии твердо­го или бобовидного кала при > 25 % из общего числа опорожнений кишечни­ка, однако допускается и наличие раз­жиженного (кашицеобразного) или водянистого кала при < 25 % из обще­го числа опорожнений кишечника;

· СРК с диареей, для которого характерно наличие кашицеобразного или водяного кала при > 25 % из общего числа опорожений кишечника, однако допускается и наличие твердого или бобовидного кала при < 25 % из обще­го числа опорожнений кишечника;

· СРК-смешанный тип, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного кала и кашицео­бразного или водянистого кала при ≥ 25 % из общего числа опорожне­ний кишечника;

· неклассифицированный СРК – недостаточная выраженность откло­нений консистенции кала для вышеуказанных типов.

Традиционно в качестве основных звеньев патогенеза СРК рассматри­ваются гипермоторная и гипертони­ческая кишечная дискинезия, висце­ральная гиперчувствительность, рас­стройства взаимодействия в системе “головной мозг–кишка“, вегетативные и гормональные сдвиги, генетиче­ские факторы и факторы окружаю­щей среды, последствия перенесенных кишечных инфекций и психосоциаль­ные нарушения.

В последнее время накопилось много данных, свидетельствующих о роли изменений состава кишечной микрофлоры в формировании СРК и СРК-подобных нарушений [4, 5]. Взаимосвязь нарушений кишечного биоценоза и СРК может быть под­тверждена несколькими положениями, которые в настоящее время интенсив­но изучаются:

· эпидемиологические, клинические и экспериментальные доказательства существования постинфекционного СРК (ПИ-СРК);

· выявление при СРК признаков хро­нического воспаления в слизистой оболочке кишечника и его связь с нарушением состава кишечной микрофлоры;

· предположение, что СРК может быть ассоциирован с избыточным бакте­риальным ростом в тонкой кишке (Small Intestinal Bacterial Overgrowth – SIBO) или с другими изменениями в кишечной микрофлоре;

· положительный эффект при использовании при СРК анти­бактериальных препаратов, пре­- и пробиотиков.

Результаты экспериментальных и клинических исследований последних лет показали, что изменение соста­ва и мест обитания кишечной микро­флоры сопровождается нарушениями двигательной активности и висце­ральной чувствительности кишечни­ка, что лежит в основе формирования симптоматики кишечной диспепсии, аналогичной СРК, которая включа­ет абдоминальные боли, нарушения стула, метеоризм и др. [6, 7].

Связь острых кишечных инфекций (ОКИ) и последующего формирования СРК выявлена в ретроспективных ана­лизах исследований еще в 1950 г., когда было обнаружено, что у 24–32 % больных, перенесших данную инфекцию, в последующие 3 месяца развивался СРК-подобный синдром, получивший название ПИ-СРК [8]. В дальнейшем проспективные исследования анамнеза пациентов, проходивших лечение по поводу острого гастроэнтерита, пока­зали, что ПИ-СРК чаще развивался у женщин с психоневротическими чер­тами, длительным течением заболева­ния, проявляющегося диареей [9, 10]. Доказательством роли ОКИ в форми­ровании ПИ-СРК также является обна­ружение у данных пациентов антигенов ряда патогенных и условно патогенных кишечных бактерий в сыворотке крови и копрофильтратах [11].

О наличии воспаления при ПИ-СРК свидетельствуют повышенные уровни провоспалительных цитокинов, в част­ности интерлейкина-1β, интерлейки­на-10 и фактора некроза опухоли, в биоптатах слизистой оболочки прямой кишки. В настоящее время в процес­се изучения находится генетический полиморфизм уровня выработки цито­кинов у этой группы больных, который может рассматриваться в качестве фак­тора риска для формирования СРК. Накопленные к настоящему времени результаты исследований позволили сделать вывод о наличии связи между повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в периферической крови и расстройством функционирования гипоталамо-гипофизарно­адреналовой системы больных СРК. При этом предполагается, что причи­ной формирования воспалительного процесса в кишке является изменен­ная кишечная микрофлора [12, 13].

У пациентов, перенесших ОКИ, в слизистой оболочке кишечника выяв­ляется увеличение числа энтерохрома­тиновых клеток, вырабатывающих серо­тонин, который оказывает стимулирующее влияние на секрецию жидкости в просвет кишки, участвует в регуляции моторики и висцеральной чувствитель­ности кишки, что может объяснbть раз­витие СРК с преобладанием диареи у больных этой группы [14].

На основании изученных факторов были выделены клинико-лабораторные признаки, характерные для ПИ-СРК:

· наличие в анамнезе ОКИ, предше­ствовавшей развитию заболевания;

· обнаружение маркеров ОКИ в био­логических средах больного;

· наличие избыточного бактериально­го роста в тонкой кишке и признаков дисбиоза в бактериологических ана­лизах кала;

· снижение напряженности иммуни­тета;

· положительный эффект от терапии анти-, пре- и пробиотиками [15].

Как известно, СРК свойственна гипермоторная дискинезия, но в зави­симости от тонуса и перистальтической активности циркулярного и про­дольного слоев гладкой мускулатуры кишки формируется два типа мотор­ных нарушений:

1. Ускоренный транзит химуса по кишке, что обусловлено повышен­ной двигательной активностью продольного мышечного слоя с развитием диареи. Основные патогенетические последствия быстро­го транзита сводятся к нарушению процессов гидролиза и всасывания компонентов пищи. Это приводит к повышению осмолярности кишеч­ного содержимого за счет уменьше­ния времени контакта ингредиентов пищи с ферментами, избыточного бактериального роста в кишечнике. Кроме того, в толстой кишке уве­личивается концентрация желчных кислот, а также коротко- и среднецепочечных жирных кислот; в кишке накапливаются раздражающие суб­станции.

2. Замедленный транзит химуса за счет гипертонуса циркулярной мускулату­ры (спастическая дискинезия) толстой кишки с развитием запора. Основные патогенетические последствия спастической дискинезии при запоре включают повышение внутрипрос­ветного давления не только в толстой, но и в тонкой, и двенадцатиперстной кишке, а также в желудке, что лежит в основе развития сопутствующих функциональных заболеваний при СРК (гастроэзофагеальной рефлюкс­ной болезни, функциональной желудочной диспепсии, функционального нарушения сфинктера Одди и др.). Длительный стаз кишечного содер­жимого приводит к нарушению коли­чественного и качественного состава кишечной микрофлоры.

Доказано, что проведение деконтаминационной терапии значительно уменьшает выраженность симптомов у больных СРК с преобладанием диареи и метеоризма как с наличием SIBO, так и без него [16].

При любом из вариантов СРК обяза­тельным симптомом является абдоми­нальная боль, обусловленная в первую очередь повышенным внутрикишеч­ным давлением. Поскольку при СРК и СРК-подобных нарушениях гипер­тонус продольной и/или циркуляр­ной мускулатуры кишечника является одним из ведущих механизмов фор­мирования абдоминальной боли, для нормализации моторных нарушений и купирования боли препаратами выбо­ра признаны миотропные спазмолити­ки. В таблице представлены основные миотропные релаксанты и механизмы их воздействия на этапы сокращения мышечного волокна [17].

Таблица. Механизм действия основных мышечных релаксантов

В целом тонус гладкой мускулату­ры зависит от концентрации ионов кальция в цитоплазме миоцита. Ионы кальция поступают в гладкомышечную клетку через специализированные мембранные каналы. Открытие кальцие­вых каналов приводит к увеличению концентрации кальция в цитоплазме клетки, образованию комплекса актинмиозин и сокращению гладких мышц, а блокирование каналов сопровождается уменьшением концентрации кальция в миоците и его расслаблением. Это послужило основанием для создания группы современных эффективных миотропных спазмолитиков – селек­тивных блокаторов кальциевых кана­лов гладких мышц ЖКТ. Классическим представителем этой группы является пинаверия бромид (Дицетел), впервые зарегистрированный в 1975 г., и с тех пор во всем мире препарат ежегодно назначают примерно 3 млн пациен­тов. Дицетел имеет высокое сродство к изоформе α1-субъединицы кальциево­го канала, локализованной преимуще­ственно в клетках кишечника, обладает уникальным двойным терапевтическим эффектом: спазмолитическим действи­ем и способностью снижать висцераль­ную чувствительность, которая реали­зуется за счет как блокады потенциал­зависимых и рецептор-управляемых кальциевых каналов гладкомышечных клеток толстой кишки, так и сниже­ния чувствительности рецепторов кишечной мускулатуры к гастроинте­стинальным гормонам и медиаторам, таким как холецистокинин и субстан­ция P [18, 19]. Препарат практически не всасывается, не вызывает антихо­линергических эффектов (сухость во рту, нарушение зрения, тахикардию, задержку мочеиспускания, сонли­вость), не обладает вазодилататорным и антиаритмическим действиями, не влияет на гематологические, биохими­ческие показатели. Пинавериум бро­мид обладает максимальным сродством к гладкой мускулатуре толстой кишки. В результате выраженного спазмоли­тического эффекта отмечается быстрое купирование болевого синдрома и зна­чительное укорочение времени транзи­та по толстой кишке, преимущественно за счет увеличения скорости пассажа через нисходящую и ректосигмоидаль­ную зоны толстой кишки, что приводит к разрешению запора. Примечательно, что при диарее препарат не увеличива­ет подвижность толстой кишки и при длительном применении не развивает­ся гипотония кишечника.

Клинические исследования по оцен­ке эффективности Дицетела продемон­стрировали высокую частоту хороших и очень хороших результатов по купи­рованию основных симптомов СРК: абдоминальной боли, запора, диареи, вздутия живота [20]. Отмечена хорошая переносимость препарата с минималь­ным количеством побочных эффектов, что обусловлено очень низким уровнем его системной абсорбции, преимуще­ственно гепатобилиарной экскрецией и высокой специфичностью в отно­шении как гладкомышечной ткани кишечника, так и подтипов кальцие­вых каналов. Дицетел назначают по 100 мг 3 раза в сутки во время еды в течение 1–2 месяцев. При СРК с запорами препарат можно комбинировать со слабительными, увеличивающими объем кала (лактулозой и др.). При наличии метеоризма одновременно с Дицетелом можно назначать димети­кон, препараты симетикона, что увели­чивает эффективность лечения паци­ентов с СРК. Таким образом, Дицетел является миотропным спазмолитиком, селективно влияющим на тонус глад­ких мышц преимущественно толстой кишки. Его можно с успехом приме­нять больным СРК и СРК-подобными нарушениями кишечника при лечении абдоминальной боли, запора, вздутия живота.

Для коррекции состава микрофло­ры кишечника используют кишечные антисептики, пре- и пробиотики.

Показания к применению кишечных антисептиков:

· избыточный бактериальный рост в тонкой кишке;

· транслокация кишечных бактерий за пределы кишки;

· воспалительные процессы в кишеч­нике;

· выявление условно-патогенной флоры в кишечнике;

· отсутствие эффекта от лечения без проведения деконтаминации кишеч­ника.

В этих случаях проводится один или два семидневных курса лечения кишеч­ными антисептиками широкого спек­тра действия (рифаксимин, фуразоли­дон, нифуроксазид, сульфагуанидин и др. в общепринятых дозах) со сменой препарата в очередном курсовом лече­нии. При транслокации бактерий за пределы кишечника приоритетными являются всасывающиеся антибак­териальные препараты (ципрофлок­сацин, фуразолидон, доксициклин и др.). Одновременно с антибактери­альными средствами целесообразно назначать пребиотики, препараты, способствующие росту нормальной кишечной микрофлоры. После окон­чания антибактериальной терапии, а в ряде случаев и одновременно с ней целесообразно принимать пробиоти­ки. Любой пробиотик, как правило, назначают 2–3 раза в сутки в течение 2–8 недель [21].

Важным механизмом действия проби­отиков является антагонизм по отноше­нию к ненормальным штаммам кишеч­ной микрофлоры, обусловленный дей­ствием метаболитов нормальных бактерий, основными из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты и молочная кислота. Короткоцепочечные жирные кислоты являются основным источником питания эпителия кишки, способствуя его регенерации, росту и нормализации функций СО кишечни­ка; улучшают всасывание электролитов и воды; участвуют в адаптации толстой кишки к его содержимому; влияют на моторику ЖКТ (снижают тонус желудка и замедляют эвакуацию, препятствуют забросу толстокишечного содержимого в тонкую кишку, в высоких концен­трациях ингибируют моторику толстой кишки). Молочная кислота подавляет рост, блокирует адгезию патологиче­ской микрофлоры к кишечному эпителию, способствует повышению колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника и восстановлению нормального состава кишечной микро­флоры. Пробиотики способствуют стабилизации эпителиального барьера, предотвращая транслокацию бактерий во внутреннюю среду.

В последние годы появилось доста­точно работ, подтверждающих поло­жительное влияние пробиотиков на течение воспалительных заболева­ний кишечника, СРК, инфекции Helicobacter pylori, их роль в профилак­тике рака толстой кишки, в терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени [22]. При выборе препарата следует учитывать, что для оказания положительного воздействия на организм пробиотик должен вос­производить эффекты многих видов и штаммов полезных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике здорово­го человека, его действие должно осу­ществляться на трех уровнях: просвет кишки, эпителий кишечной стенки и иммунная система. В связи с этим предпочтение отдается пробиотикам, состоящим из штаммов микроорганиз­мов различных видов, принадлежащих к разным семействам кишечных бак­терий (РиоФлора Баланс, Бифиформ и др.) [23].

В ряде случаев при СРК назнача­ют лечение, направленное на коррек­цию психосоматических нарушений. Подобное лечение должно исполь­зоваться, когда симптомы СРК реф­рактерны к медикаментозному лече­нию или имеются свидетельства, что стрессовые и психологические факторы способствуют обострению желудочно-кишечных симптомов. Лечение подбирается с участием психотерапевта. При СРК обычно назна­чают трициклические антидепрес­санты или селективные ингибиторы захвата серотонина. Целью назначе­ния таких препаратов являются кор­рекция психической коморбидности; нормализация функций ЖКТ (висце­ральной чувствительности, моторики и секреции); снижение центральной перцепции боли, возникающей из-за афферентных сигналов из кишки. Важно понимать, что антидепрессан­ты назначают при СРК как препара­ты, непосредственно снижающие вис­церальную афферентную активность или возбуждающие нисходящие инги­бирующие рефлексы и лишь во вторую очередь снимающие депрессивные симптомы, вызываемые болью. Такая терапия должна продолжаться 6–12 месяцев с постепенным снижением и переходом на прием поддерживающей дозы [24, 25].

При неудовлетворительных резуль­татах лечения больных СРК исполь­зуют разнообразные дополнительные лечебные процедуры — лечебную физ­культуру, физио-, гипнотерапию, мето­ды, основанные на принципе биоло­гической обратной связи, и групповое межличностное лечение.

Примерная схема терапии больных СРК или СРК-подобных нарушений с запором

Диета – теплая, малошлаковая, не раздражающая с мягкими составными компонентами пища, возможно добав­ление пищевых волокон (отруби).

Дицетел 100 мг 3 раза в день во время еды 2 недели, затем 50 мг 2 раза в день до 1–2 месяцев + лактулоза в индивидуаль­но подобранной дозе несколько месяцев; при торпидных запорах принимать через день “коктейли”: мукофальк или фор­лакс 1 пакет, затем через 30–60 минут принять второй пакет одного из препа­ратов с добавлением лактулозы 15–30 мл, выпивать утром до завтрака или вечером ближе ко сну; при выраженном метео­ризме: нифуроксазид 200 мг 3 раза в день или метронидазол 250 мг 3 раза в день 5–7 дней с последующим назначением пробиотика (бифиформ Комплекс 2 таблетки в сутки или др.) 2 недели.

Примерная схема терапии больных СРК или СРК-подобных нарушений с диареей

Диета с ограничением молочных продуктов, фруктов и сырых овощей.

Мебеверин (Дюспаталин) 200 мг 2 раза в день от 1 до 2 месяцев. Возможен кратковременный (1–2 дня) прием блокаторов моторики (лоперамид) в режиме “по требованию” + кишечный антисептик (Альфа нормикс 200 мг 4 раза в день в течение 6 дней или нифу­роксазид 200 мг 3 раза в день в течение 7 дней, или Де-Нол 240 мг 2 раза в день 2 недели, или другой антисептик), затем пробиотик в течение 2–4 недель. На время приема антибактериальных средств возможно назначение кишеч­ных адсорбентов (Мукофальк 1 пакет 2–3 раза в день или смекта, маалокс, фосфалюгель и др. в обычных дозах 2–3 раза в день через час после еды, 7–10 дней). При необходимости – прием психотропных препаратов, проведение физиотерапии.