Проблема диагностики и лечения внебольничной пневмонии (ВП) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в современном здравоохранении. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и доступность современных высокоэффективных антибактериальных препаратов, ВП по-прежнему занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней в развитых странах [1, 2]. Высокой остается заболеваемость ВП в Вооруженных Силах Российской Федерации среди военнослужащих, проходящих военную службу по призыву [3–5], несмотря на проводимые лечебно-профилактические мероприятия, включая иммунизацию личного состава осенних призывов пневмококковой вакциной [6, 7].
В настоящее время в ряде исследований показано, что наличие в препаратах системной энзимотерапии (СЭТ) растительных и животных ферментов, обладающих разной субстратной специфичностью, позволяет добиваться их синергичного действия с антимикробными препаратами на
разных этапах лечения воспалительных процессов, воздействуя на нарушения микроциркуляции и иммунные расстройства [8, 9].
Перспективным представляется исследование возможности потенцирования эффективности медикаментозных мероприятий у больных ВП, в т. ч. ранее вакцинированных пневмококковой вакциной, за счет применения системной энзимотерапии.
В связи с этим в представленном ниже исследовании была проведена оценка клинической эффективности включения препарата Вобэнзим в комплексную терапию ВП у вакцинированных и невакцинированных больных.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 157 больных ВП, мужчин, военнослужащих, проходящих военную службу по призыву, в возрасте от 18 до 22 лет (19,2 ± 0,19 года), госпитализированных в пульмонологическое отделение ФГУ “19-й военный госпиталь” РВСН МО РФ (Знаменск) по поводу ВП
с 2005 по 2008 г. В зависимости от варианта терапии все включенные в исследование пациенты были разделены на четыре группы методом случайной выборки. В 1-ю, основную, группу (ОГ, n = 46) вошли больные, ранее вакцинированные пневмококковой вакциной и получавшие стандартную терапию; во 2-ю (ОГСЭТ) – вакцинированные пациенты (n = 44), которым дополнительно назначался препарат Вобэнзим; в 3-ю группу, сравнительную (СГ, n = 34), были включены пациенты, ранее невакцинированные и получавшие стандартную терапию; а в 4-ю (СГСЭТ) –невакцинированные пациенты, дополнительно получавшие препарат Вобэнзим (n = 33). Вакцинация пневмококковой вакциной “Пневмо-23” (Aventis Pasteur SA, Франция) военнослужащих проводилась однократно в первые дни после прибытия в воинскую часть по 0,5 мл внутримышечно одновременно с введением очищенного адсорбированного анатоксина дифтерийно-столбнячного (АДС-М). Препарат Вобэнзим (Mucos Pharma GmbH & Co, Германия) назначался в группах ОГСЭТ и СГСЭТ одновременно с антибиотиком по 3 таблетки 3 раза в день в течение 7 суток за 30 минут до еды. Всем больным проводилась эмпирическая антибактериальная терапия амоксициллином или цефалоспорином ΙΙΙ поколения (цефтриаксон, цефотаксим), или азитромицином, или цефалоспорином в сочетании с макролидом. Выбор антимикробного препарата, доза и путь введения (внутривенно, внутримышечно или перорально) зависели от тяжести течения ВП. По показаниям назначались дезинтоксикационная
инфузионная терапия, бромгексин по 48 мг/сут, комплекс физиотерапевтических процедур и лечебной гимнастики. Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц.
В исследовании была использована классификация пневмонии, предложенная Европейским респираторным обществом (ERS) в 1995 г., учитывающая условия, в которых развилось заболевание, особенности инфицирования легочной ткани, а также состояние иммунологической реактивности организма больного [10, 11]. Критериями включения в исследование было наличие у пациентов клинико-рентгенологических признаков ВП. Критерии исключения: тяжелое течение ВП, требующее лечения в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации, наличие сопутствующей патологии.
В процессе исследования использованы следующие диагностические методы:
• общеклинические: общие анализы крови, мочи, мокроты, в т. ч. на микобактерии туберкулеза, бактериологический посев мокроты на микрофлору и ее чувствительность к антибиотикам дискодиффузионным методом;
• биохимические исследования: определение уровней АЛТ, АСТ, фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), серомукоида, глюкозы сыворотки крови, общего белка сыворотки крови;
• инструментальные: рентгено- или флюорография органов грудной полости (ОГП) в прямой, левой и/или правой боковой проекциях в динамике заболевания, исследование функции внешнего дыхания (ФВД), ЭКГ.
Флюорография ОГП выполнялась на сканирующем цифровом флюорографе “Проскан-2000”. Стандартные рентгенологические исследования ОГП – на цифровой установке DuoDiagnost с вертикальным модулем Букки фирмы “Philips” у 100 % обследованных больных при поступлении и на 14-й день лечения. В случае сохраняющейся инфильтрации рентгенологические исследования ОГП проводились дополнительно через каждые 10 дней до полного разрешения инфильтративных изменений легочной ткани. Исследование ФВД осуществлялось с помощью компьютерного спироме-
тра MedGraphics CPFS – D/USB в 1-е, 8-е и 14-е сутки стационарного лечения.
Анализ клинической эффективности препарата Вобэнзим проводился в исследуемых группах по следующим критериям: длительность и интенсивность температурной реакции по 4-балльной стандартизированной шкале [12]; выраженность и продолжительность симптомов интоксикации; динамика клинических симптомов ВП (слабость, недомогание; выраженность кашля и количество отделяемой мокроты) по 4-балльной стандартизированной шкале [12], дополненной нами детализацией симптомов; выраженность болевого плеврального синдрома, физикальных признаков над зоной поражения легочной ткани; частота осложнений. Учитывались также лабораторные (количество лейкоцитов, СОЭ, СРБ, фибриноген, α2-глобулины) и инструментальные данные (рентгенологические признаки инфильтрации легочной ткани, показатели ФВД), длительность антибактериальной терапии.
Полученные данные были обработаны с помощью статистических программ Microsoft Office Excel 2007 и Statistica 6.0 (StatSoft, Inc. 2001) для проверки гипотезы о равенстве средних для двух данных из разных генеральных совокупностей с использованием двухвыборочного t-теста Стьюдента. Для сравнения процентных величин использовался критерий согласия χ2, рассчитанный с помощью пакета Statistica 6.0.
Результаты и обсуждение
Основные клинические симптомы (кашель, боли в грудной клетке, лихорадка, общая слабость) и объективные признаки ВП (укорочение перкуторного тона над зоной поражения легочной ткани и влажные мелкопузырчатые хрипы) купировались в ОГСЭТ на 3–4 суток раньше, чем в ОГ и СГСЭТ, и на 5–6 суток быстрее, чем в СГ. Уже к 3-му дню лихорадящих больных в ОГСЭТ стало на 91 % меньше, у всех обследованных были купированы симптомы интоксикации, а к 5-му дню – и все исходные патологические симптомы. У пациентов этой группы нормализация температуры тела происходила в 2 раза быстрее (на 4,2 ± 0,2 суток), чем у больных СГ (р < 0,05). Если в первые 3-е суток у пациентов ОГСЭТ и ОГ статистически достоверно определялись преимущества ранее проведенной вакцинации пневмококковой вакциной, то в последующие 4 дня лечения – включения в комплексную терапию ВП препарата Вобэнзим, причем у вакцинированных пациентов особенно.
Так, если в 1-е сутки исследования обращало на себя внимание статистически значимое различие между группами ОГСЭТ, ОГ и СГСЭТ, СГ по числу пациентов, у которых отмечались озноб, боль в грудной клетке, одышка (р < 0,05), то на 3-и сутки имело место статистически достоверное различие по вышеперечисленным признакам между СГСЭТ и СГ, ОГСЭТ и ОГ. Регресс кашля в ОГСЭТ происходил в 2,4 раза быстрее, чем в ОГ (р < 0,05). В СГСЭТ уже с 3-го дня от начала применения Вобэнзима наблюдалось уменьшение кашля и экспекторации мокроты с последующим их прекращением в среднем на 8-й день, а к 7-му дню лечения в этой группе отмечено статистически достоверное различие по данному клиническому симптому с больными СГ (р < 0,05) и ОГ (р < 0,05). В СГ характер кашля в течение первых 5 дней лечения существенно не менялся, и он полностью купировался только к 14–15-му дню лечения.
Таблица 1. Показатели клинической эффективности Вобэнзима в лечении ВП.
Продолжительность периодов лихорадки и интоксикации в ОГСЭТ были в 1,5 и 1,2 раза короче, чем в ОГ; в СГСЭТ – в 1,8 и 1,3 раза короче, чем в СГ (табл. 1). Снижение температуры тела к 3-му дню лечения отмечено у 91 % больных ОГСЭТ и только у 79,4 % пациентов СГ. К 4-му дню температура тела нормализовалась у всех больных ОГСЭТ, тогда как в СГ это произошло только на 7-й день (в СГСЭТ – на 5-й, в ОГ – на 6-й). Температура в баллах была в 1,8 раза выше у пациентов в СГ и СГСЭТ, чем в ОГСЭТ и ОГ.
В ходе лечения наблюдалось выравнивание балльных показателей температурной реакции между группами ОГСЭТ и СГСЭТ. Самые плохие результаты отмечены в СГ: на 6-й день лихорадка соответствовала 0,3 балла.
Нормализация аускультативной картины над пораженными сегментами легких у пациентов ОГСЭТ происходила в среднем к 5-му, СГСЭТ – к 7-му, ОГ и СГ – лишь к 8–9-му дню лечения.
Продолжительность антибактериальной терапии в ОГСЭТ не превысила 5–6 суток, курсовая доза (КД) – 10,2 г, в то время как в ОГ эти показатели составили соответственно 6–7 суток и 13, 8 г, в СГСЭТ – 6–8 суток и 15,6 г, в СГ – 8–9 суток и 17,9 г. Таким образом, эффективность антибактериальной терапии в ОГСЭТ оказалась наиболее высокой, а средняя КД антибиотиков в этой группе была меньше, чем в СГ, в 1,75 раза. В ОГСЭТ осложнения ВП (инфекционно-токсический шок, острая дыхательная недостаточность) были купированы в 2,1 раза быстрее, чем в ОГ, а в СГСЭТ – в 1,5 раза быстрее, чем в СГ.
Таблица 2. Лабораторные показатели у пациентов исследуемых групп на 8-е сутки лечения, %.
Кроме того, у пациентов ОГСЭТ и СГСЭТ в отличие от ОГ и СГ отмечен более быстрый регресс исходно повышенных лабораторных показателей активности воспалительного процесса (лейкоцитоз, СОЭ, СРБ, серомукоид, содержание α2-глобулинов и фибриногена) начиная с 5-го дня заболевания. Лабораторные показатели у больных исследуемых групп по завершении курса антибактериальной и системной энзимотерапии (8-е сутки) представлены в табл. 2. При анализе показателей крови к моменту окончания курса лечения Вобэнзимом была выявлена тенденция к их нормализации в группах ОГСЭТ, СГСЭТ, приближения к нормальным значениям в ОГ и сохранения выше нормы в СГ (табл. 3).
Таблица 3. Показатели периферической крови у больных ВП исследуемых групп на 8-е сутки лечения.
Нарушения ФВД в первые сутки стационарного лечения по обструктивному, рестриктивному или смешанному типам выявлены у 52,2 % больных ОГСЭТ, 54,3 % – ОГ, 84,8 % – СГСЭТ и 85,2 % – СГ (табл. 4).
Статистически значимое различие указанных показателей свидетельствовало об эффективности вакцинопрофилактики у пациентов ОГСЭТ и ОГ, влияющей на тяжесть течения ВП и характер осложнений заболевания. Однако данные, полученные на 8-й день лечения, не только подтвердили
преимущества иммунизации военнослужащих организованных воинских коллективов, но и свидетельствовали об эффективности включения в комплексную терапию ВП препарата Вобэнзим как у вакцинированных, так и у невакцинированных пациентов. Комплексное лечение с включением Вобэнзима оказывало отчетливое влияние на показатели внешнего дыхания: нормализация показателей ФВД вследствие увеличения вентиляции легких преимущественно за счет улучшения бронхиальной проходимости отмечалась достоверно чаще в ОГСЭТ и СГСЭТ, чем в ОГ и СГ. К выписке нарушения ФВД у пациентов, дополнительно получавших препарат Вобэнзим, как у ранее вакцинированных пневмококковой вакциной “Пневмо-23” (ОГСЭТ), так и у невакцинированных (СГСЭТ) обнаруживались в 4,5 раза реже, чем у больных, которым назначалась стандартная схема лечения (ОГ, СГ).
По данным рентгенологического исследования органов грудной полости, на 14-й день лечения полное разрешение инфильтративных изменений в ОГСЭТ выявлено у 97,7 %, в СГСЭТ – у 93,9%, в ОГ – у 93,5% и в СГ – у 85,3% больных.
Выздоровление с остаточными рентгенологическими признаками в виде усиления легочного рисунка в ОГСЭТ отмечено лишь у одного пациента (2,3 %), в СГСЭТ – у 6,1 %. В ОГ у 6,5 % пациентов диагностированы остаточные рентгенологические изменения в виде усиления легочного рисунка, очагового пневмосклероза и плевральных шварт. В СГ у 14,7 % больных было констатировано выздоровление с остаточными изменениями в виде синдрома патологических нарушений легочного рисунка (уплотнение интерстициальной ткани, усиление, обогащение, деформация, нечеткость легочного рисунка), расширения корня легкого на стороне поражения и плевральной реакции в виде ее утолщения. Время разрешения инфильтративных изменений в легких по данным рентгенограмм у пациентов ОГСЭТ составило 14,6 ± 1,6 суток, длительность пребывания в стационаре – 18,1 ± 1,7 суток. Аналогичные показатели у пациентов в группах СГСЭТ, ОГ и СГ составили 14,9 ± 1,8 и 19,4 ± 1,5, 16,5 ± 1,4 и 20,7 ± 1,2 суток, 18, 7 ± 1,3 и 24,1 ± 1,6 суток соответственно. В итоге включение Вобэнзима в комплексную терапию ВП позволило сократить сроки лечения больных в условиях стационара с 24,1 ± 1,6 до 18,1 ± 1,7 дня (р < 0,05).
Побочных явлений в ходе лечения препаратом Вобэнзим у больных ВП выявлено не было.
Заключение
Включение препарата Вобэнзим в комплексную терапию ВП способствовало более быстрому регрессу всех клинических проявлений заболевания. Это подтверждалось сокращением сроков клинико-лабораторного выздоровления в среднем на 3 дня, лихорадочного периода – в два раза, более четкой положительной рентгенологической динамикой – уже к 10-му дню лечения у 87 % больных и сокращением количества остаточных рентгенологических проявлений к 14-му дню лечения до 9 %. Эти клинические эффекты были обусловлены, по-видимому, достижением более высокой концентрации антибиотика в месте воспаления при совместном их использовании с Вобэнзимом вследствие улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции в легочной ткани. Эффективность препарата Вобэнзим в комплексной терапии ВП оказалась выше у вакцинированных пациентов.
Приведенные данные позволяют считать обоснованным включение препаратов СЭТ в комплекс лечения ВП как патогенетически обоснованный вид терапии.
