Российское многоцентровое эпидемиологическое исследование “Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России “ДИАЛОГ II”: анализ результатов и пути решения проблемы”

Ткачева О.Н., Бевз А.Ю., Чухарева Н.А., Новикова И.М., Шарашкина Н.В.
ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова”, Москва

Многоцентровое эпидемиологическое исследование ДИАЛОГ II было проведено для изучения лечебной тактики ведения беременных с артериальной гипертензией (АГ) и фармакоэпидемиологии применяемых антигипертензивных лекарственных средств у беременных в России в сравнении с результатами подобного исследования ДИАЛОГ I 2005–2006 гг. Исследование было проведено в 27 городах России, проанкетировано 2033 врача, принимающих участие в ведении беременных с АГ. Проанализированы используемая терминология, критерии диагностики, спектр лабораторных показателей, которые используются для уточнения диагноза и мониторирования состояния беременных с АГ, тактика антигипертензивной терапии в период беременности. Результаты исследования показали, что в реальной клинической практике по-прежнему не существует общепринятых критериев диагностики и единых принципов формулировки диагноза при АГ у беременных, отсутствуют общепринятые критерии начала антигипертензивной терапии, целый ряд необходимых лабораторных исследований не используется в должной степени, 7,4 % врачей продолжают считать возможным назначить беременным ингибиторы АПФ, а также другие, не рекомендованные препараты, почти 80 % врачей для лечения АГ у беременных используют лекарственные средства, которые не являются собственно антигипертензивными.

фармакоэпидемиология

артериальная гипертензия

преэклампсия

беременность

лекарственные средства при беременности

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) в период беременности является самым распространенным кардиоваскулярным заболеванием, в России, по данным разных авторов, эта патология составляет до 30 % [1]. Во всем мире, в т. ч. и в России, АГ в период гестации продолжает оставаться одной из главных причин материнской и перинатальной смертности [2–6], повышает риск неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у детей [2], а также риск развития ССЗ и заболеваний почек у матерей [7].

Проблема АГ в период беременности далека от своего решения. В подходах к ведению беременных с АГ имеется множество несогласованных позиций. Нет единых критериев диагностики АГ у беременных (АГБ). Нет достаточной доказательной базы эффективности и безопасности фармакотерапии в период гестации.

Все вышесказанное определило задачи исследования ДИАЛОГ I, проведенного в 2005–2006 гг. и выявившего отсутствие единой терминологии, критериев диагностики, а также классификации АГБ в России. Результаты исследования были неоднократно доложены на многочисленных всероссийских и региональных конгрессах, а также конференциях; и размещены в свободном доступе на сайте Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК); проводились выездные школы для практических врачей, на которых освещались проблемы ведения беременных с АГ. Исследование ДИАЛОГ II было запланировано в 2008 г., для того чтобы оценить результат проводимой в рамках этой программы работы.

Целью эпидемиологического исследования ДИАЛОГ II явилось изучение лечебно-диагностической тактики ведения беременных с АГ и фармакоэпидемиологии применяемых при АГБ антигипертензивных лекарственных средств (ЛС) в России в сравнении с результатами подобного исследования ДИАЛОГ I (2005–2006).

Материал и методы

Структура исследования ДИАЛОГ II включила анкетирование врачей в различных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) регионов России (в исследовании ДИАЛОГ I одновременно в одних и тех же ЛПУ кроме анкетирования врачей проводили опрос беременных и экспертизу медицинской документации).

В анкетировании приняли участие 2033 врача из 27 городов семи федеральных округов РФ, в т. ч. 744 (36,6 %) акушера-гинеколога, 541 (26,6 %) терапевт, 464 (22,8 %) кардиолога и 285 (14,0 %) врачей других специальностей.

Руководителями исследования “Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России ДИАЛОГ II” являлись: директор ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий, акад. РАМН, проф. Сухих Г.Т., президент ВНОК, директор ФГУ “ГНИЦ профилактической медицины” Росмедтехнологий, акад. РАМН, проф. Оганов Р.Г. Национальным координатором исследования был председатель секции ВНОК по высокому артериальному давлению и метаболическим нарушениям при беременности, руководитель терапевтического отделения ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий, проф. Ткачева О. Н.

В исследование были включены следующие города семи федеральных округов РФ (в скобках указаны координаторы исследования): Центральный федеральный округ – Москва и область (Галяутдинова А.Ю.), Иваново (Мишина И.Е.), Курск (Филиппенко Н.Г.); Северо-Западный федеральный округ – Санкт-Петербург (Брусикова Н.С.), Архангельск и обл. (Куриленко М.Ю); Приволжский федеральный округ – Нижний Новгород и обл. (Пивонова Н.Г.), Пенза и обл. (Бартош Л.Ф.), Казань (Ризванова Е.В.); Уральский федеральный округ – Челябинск и обл. (Прибыткова О.В.); Сибирский федеральный округ – Новосибирск (Дмитриев М.В.); Южный федеральный округ – Ростов-на-Дону (Хаишева Л.А.), Калмыкия (Шарашкина Н.А.), Назрань (Торшхоева Х.М.); Дальневосточный федеральный округ – Хабаровск (Чижова Г.В.), Комсомольск-наАмуре, Владивосток (Елисеева Е.В.), Магадан (Прозорова Е.В.).

Статистическая обработка полученных результатов проведена в системе статистического анализа Statistica (пакет прикладных программ Statistica фирмы StatSoft Inc.,США, версия 6.0).

Результаты исследования

Критерии АГ в период беременности

По результатам анкетирования, большинство врачей (62,5 %) по-прежнему считают критерием диагностики АГ в период беременности повышение артериального давления (АД) выше 140/90 мм рт. ст., однако используются и другие критерии. По сравнению с результатами ДИАЛОГА I достоверно уменьшилась доля врачей (14,0 против 21,2 %, p < 0,0001), ориентирующихся на повышение АД выше 120/90 мм рт. ст. Сохраняется ситуация, когда врач предлагает более одного критерия диагностики АГ. Таким образом, в российской врачебной практике по-прежнему отсутствуют единые критерии диагностики АГБ.

Табл. 1 представляет сравнительный анализ критериев диагностики АГ в период беременности, предложенных врачами в исследованиях ДИАЛОГ I и ДИАЛОГ II.

Таблица 1. Критерии диагностики АГ в период беременности, используемые врачами.

В подавляющем большинстве международных рекомендаций в качестве критерия АГБ используется повышение САД > 140 и/или ДАД > 90 мм рт. ст. [11–17], однако Канадская ассоциация акушеров-гинекологов предлагает в качестве основного критерия повышение именно ДАД > 90 мм рт. ст. [15]. Повышение САД на 30 мм рт. ст. и ДАД на 15 мм рт. ст. от исходных значений исключено из критериев АГБ во всех международных рекомендациях, т. к. по результатам ряда клинических исследований у женщин этой группы количество неблагоприятных исходов не возрастает [18, 19].

Терминология и вопросы классификации АГБ

При анкетировании врачам предложено три клинические ситуации с вариантами ответов, соответствующими формулировкам наиболее известных классификаций АГ в период беременности. Полученные результаты показывают, что по-прежнему отсутствует единый подход к формулировке диагноза; кроме того, врачи нередко считают возможным указать несколько формулировок диагноза в одной клинической ситуации, используя термины из различных классификаций. В качестве примера на рисунке представлены результаты сравнения ответов в исследованиях ДИАЛОГ I и ДИАЛОГ II в клинической ситуации № 2 (АГ, присутствующая до беременности или впервые диагностируемая до 20-й недели беременности, сохраняющаяся через 12 недель после родов).

В мире насчитывается более 100 классификаций АГБ, однако в настоящее время большинство международных сообществ перешли на единую классификацию [11–14], некоторые различия в формулировке диагноза имеются в Канадских [15] и Европейских [16] рекомендациях. В России акушерами-гинекологами в 1997 г. принята классификация не АГ в период беременности, а гестозов [10]. В 2009 г. разработан проект стандарта Министерства здравоохранения и соцразвития РФ по ведению беременных с АГ, в котором приведена классификация гипертензивных расстройств, соответствующая международной, однако пока эта классификация официально не утверждена.

Тактика лечения

Критерии назначения лекарственной терапии при АГ в период беременности

Сравнение результатов исследований показывает отсутствие единства мнений о критериях начала антигипертензивной терапии (АГТ) при АГ в период беременности. В табл. 2 в качестве примера представлены результаты анкетирования врачей в клинической ситуации № 3 (начало терапии при АГ, диагностируемой после 20-й недели беременности в сочетании с протеинурией).

Таблица 2. Критерии начала АГТ в клинической ситуации № 3.

Необходимость лекарственной терапии при тяжелой АГБ не вызывает сомнений. Повышение АД ≥ 160/110 мм рт. ст. ассоциировано с ростом частоты случаев инсульта у беременных [20, 21]. Однако применение медикаментозной терапии при умеренной АГБ и целевые уровни АД остаются предметом дискуссий. В 2007 г. опубликован Кокрановский обзор, в котором показано, что применение АГТ уменьшает риск развития тяжелых форм АГ, однако существенно не влияет на частоту развития преэклампсии, преждевременных родов, перинатальные исходы [22]. Подвергают сомнению необходимость терапии умеренной АГ и авторы обзора – Magee L.A. и соавт., 1999 [23]. Кроме того, в двух проведенных мета-анализах было выявлено, что снижение АД у матери ассоциировано с низкой массой тела ребенка при рождении [24, 25]. Предварительные результаты многоцентрового исследования CHIPS (Control of Hypertension In Pregnancy Study, 2006) подтверждают целесообразность проведения больших исследований для уточнения критериев начала АГТ у беременных [26].

Большинство международных рекомендаций относят беременных с АД 140–160/90–105 мм рт. ст. к группе невысокого риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений при условии отсутствия признаков поражения органов-мишеней или сопутствующих заболеваний (сахарного диабета, почечной недостаточности, системных заболеваний соединительной ткани) и не рекомендуют таким пациенткам назначать антигипертензивную фармакотерапию.

Фармакоэпидемиология антигипертензивных ЛС

Спектр назначаемых беременным с АГ антигипертензивных ЛС и сравнение результатов, полученных в исследованиях ДИАЛОГ I и II, демонстрирует табл. 3. Большая часть врачей считают препаратом выбора метилдопу, достаточно часто назначают блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), особенно нифедипин, и β-адреноблокаторы (БАБ), в основном атенолол и метопролол. В современных рекомендациях по ведению больных АГ основными препаратам являются метилдопа, БАБ, БМКК [11–17].

Таблица 3. Спектр антигипертензивных ЛС, назначенных беременным с АГ.

Метилдопа остается лидирующим антигипертензивным ЛС, однако доля врачей, указавших этот препарат при анкетировании, уменьшилась (55,0 против 63,4 %, p < 0,0001). Препарат метилдопа уже много лет широко применяется при АГБ и зарекомендовал себя безопасным средством для матери, плода и новорожденного. Пока это единственное антигипертензивное средство, используемое во время беременности, при применении которого изучались отдаленные (через 7,5 лет) последствия в отношении развития детей [28].

Достоверно чаще врачи назначают БМКК, в частности нифедипин (49 против 53,6 %, p = 0,008). Нифедипин является наиболее изученным представителем этой группы. Многочисленные наблюдения, в т. ч. небольшой группы детей, матери которых принимали нифедипин в I триместре [29], не выявили тератогенного, эмбриотоксического действия при применении препарата у человека. Отмечаются безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в т. ч. при длительном (18 месяцев) наблюдении за детьми [30]. В настоящее время на российском рынке имеется несколько форм нифедипина различной продолжительности действия, что позволяет назначать адекватную АГТ беременным с АГ, а также эффективно купировать гипертонический криз.

Широко применяемый в США и Великобритании лабеталол (α-, β-адреноблокатор) используется как препарат второй линии при непереносимости метилдопы при умеренной гипертензии у беременных; на российском рынке отсутствует.

В литературе имеются сообщения об использовании у беременных ряда БАБ (атенолола, метопролола, ацебутолола, пиндолола, надолола и др.) Препаратом выбора при АГБ из группы БАБ в большинстве рекомендаций является метопролол. Доля врачей, назначающих метопролол, значительно увеличилась (21,4 против 7,0 %, p < 0,0001). Наиболее изученным представителем этой группы является атенолол. В настоящее время Канадская ассоциация акушеров-гинекологов не рекомендует атенолол для лечения АГБ, т. к. в ряде исследований его применение было ассоциировано с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) плода и снижением массы плаценты; описаны также такие осложнения у новорожденного, как гипогликемия, угнетение дыхания, брадикардия и гипотензия [15].

Уменьшилось число врачей, назначающих в качестве АГТ диуретики (25,4 против 37,3 %, p < 0,0001), в основном за счет снижения числа случаев назначения фуросемида (7,8 против 19,4 %, p < 0,0001). Тиазиды допустимо применять при АГБ в комбинации с препаратами первого ряда. Следует учитывать, что диуретики не рекомендованы при преэклампсии и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и ЗВУР плода [32]. Применение фуросемида оправданно, если беременность осложнена почечной или сердечной недостаточностью. Верошпирон (спиронолактон) не рекомендован при беременности, т. к. вызывает феминизацию плода мужского пола [33]. В связи с недостаточным количеством данных нежелательно применять в период гестации и индапамид.

Почти 80 % врачей по-прежнему применяют значительное количество препаратов других классов для лечения АГБ, однако отмечено уменьшение доли врачей, назначающих Раунатин, бендазол, папаверин, дротаверин и клонидин.

Препараты магния при АГБ готовы использовать 67,4 % врачей. Следует отметить, что препараты магния не относятся к антигипертензивным. Однако беременность – это состояние физиологического дефицита магния; концентрация сывороточного магния снижается по мере увеличения срока беременности. При АГ в период беременности выявляется более выраженное нарушение его обмена [34, 35]. Назначение препаратов магния считается оправданным при угрожающем выкидыше и преждевременных родах, гестационной гипертензии, преэклампсии и эклампсии, задержке развития плода и повреждении мозга у новорожденного [11–15, 36].

Терапия Магнеротом (магния оротатом) у пациенток с легкой и умеренной преэклампсией эффективно и стойко увеличивает уровень магния, оказывает гипотензивный эффект [37, 38]. Влияние дополнительного приема магния на течение беременности и развитие плода изучалось в крупнейшем мета-анализе, обобщившем результаты семи исследований с общим участием 2689 беременных женщин [39]. Пероральное применение препаратов магния начиная с 25-й недели беременности в сравнении с плацебо приводило к снижению частоты случаев преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела, а также меньшей потребности в госпитализации во время беременности. Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию гестационной гипертензии [34, 35].

Доля врачей, считающих возможным применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) у беременных, уменьшилась. Однако сам факт, что 7,3 % врачей потенциально готовы назначать ИАПФ, удручает. Применение этих препаратов во II–III триместрах ассоциировано с дизгенезией почек, развитием острой почечной недостаточности у плода или новорожденного; артериальной гипотензией; гипоплазией легких, развитием респираторного дистресссиндрома новорожденных; костными дисплазиями с нарушением оссификации свода черепа и контрактурами конечностей; высоким риском ЗВУР; гибелью плода или новорожденного [40–45]. В последние годы появились сообщения о влиянии на плод и новорожденного ИАПФ, применяемых в I триместре. Использование этих препаратов в период органогенеза было ассоциировано с увеличением частоты случаев врожденных пороков развития сердечно-сосудистой и центральной нервной систем с 3 до 7 % [46]. Ингибиторы АПФ при беременности строго противопоказаны.

Заключение

Результаты проведенного исследования показали, что ситуация по сравнению с 2005–2006 гг. практически не изменилась. Анкетирование врачей выявило, что по-прежнему нет единого подхода к формулировке диагноза и четких представлений классификационных критериев АГ. В реальной клинической практике в настоящее время не только не существует общепринятых критериев диагностики АГ в период гестации, но нет и единства мнений о критериях начала АГТ.

Анализ тактики лечения АГБ вновь, как и в 2005–2006 гг., демонстрирует пробелы в профессиональных знаниях по этой проблеме. При анкетировании почти 80 % врачей для лечения АГБ указали ЛС, которые не являются собственно антигипертензивными (бендазол, дротаверин, папаверин, Папазол). Очень тревожно, что многие клиницисты продолжают считать возможным назначать беременным ИАПФ, а также другие нерекомендуемые препараты. Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению числа назначений метилдопы, одного из наиболее изученных и безопасных препаратов для плода.

Таким образом, результаты проведенного исследования еще раз акцентируют внимание на чрезвычайной актуальности проблемы АГ в период беременности и существовании множества несогласованных аспектов в вопросах лечебно-диагностической тактики при этой патологии. К сожалению, результаты исследования ДИАЛОГ II продемонстрировали очень низкую эффективность мероприятий, осуществленных для решения этой проблемы в течение последних лет.

Конструктивным шагом на пути решения междисциплинарной проблемы АГ в период беременности будет объединение усилий кардиологов, акушеров-гинекологов, терапевтов, клинических фармакологов, педиатров, специалистов функциональной и лабораторной диагностики для разработки единых Российских рекомендаций и нормативных документов по ведению беременных с АГ, основанных на современных достижениях медицинской науки. Кроме того, необходима организация широкомасштабной общероссийской образовательной программы для врачей различных специальностей по проблеме АГБ.

Информация об авторах:
Ткачева Ольга Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель терапевтического отделения
Федерального государственного учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. академика В.И. Кулакова”.
Тел. 8 (495) 438-26-33, e-mail: tkacheva@rambler.ru;
Бевз Алина Юрьевна – кандидат медицинских наук, докторант терапевтического отделения Федерального
государственного учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. академика В.И. Кулакова”.
Тел. 8 (985) 761-04-17, e-mail: extralab@mail.ru;
Чухарева Наталья Александровна – младший научный сотрудник терапевтического отделения Федерального
государственного учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. академика В.И. Кулакова”.
E-mail: natas-ch@yandex.ru;
Новикова Ирина Михайловна – кандидат медицинских наук, врач-терапевт терапевтического отделения
Федерального государственного учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. академика В.И. Кулакова”.
E-mail: extralab@mail.ru;
Шарашкина Наталья Викторовна – кандидат медицинских наук, врач-терапевт терапевтического отделения
Федерального государственного учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии им. академика В.И. Кулакова”.
E-mail: extralab@mail.ru

1. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М., 2008. 113–48.

2. Roberts JM, Pearson G, Cutler J, et al. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy. Hypertension 2003;41:437–45.

3. Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caibbean. Brit J Obstet Gynaecol 1992;99(7):547–53.

4. Health Canada. Special report on maternal mortality and severe morbidity in Canada Enhanced surveillance: the path to prevention. Ottawa: Minister of Public Works and Government Services Canada; 2004.

5. Why mothers die 2000–2002. The sixth report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. London: RCOGPress; 2004.

6. Серов В.Н., Фролова О.Г., Токова З.З. Основные причины материнской смертности в последние 5 лет // Проблемы беременности. 2001. .№ 3. C. 15–9.

7. Rodie VA, Freeman DJ, Sattar N, et al. Preeclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? Atherosclerosis 2004;175(2):189–202.

8. ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. No. 33, January 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2002;99:159–67.

9. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. и соавт. Тактика ведения беременных с различными формами артериальной гипертензии. Материалы 8-го Всероссийского научного форума “Мать и дитя” 2006. С. 149.

10. СидороваИ.С. Гестоз. М., 2003. С. 41.

11. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183:1–22.

12. Podymow Т, August Ph. Update on the Use of Antihypertensive Drugs in Pregnancy. Hypertension 2008;51:960–69.

13. Lowe SA, Brown MA, Dekker G, et al. Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy. Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand (SOMANZ) 2009;49(3): 242–46.

14. Diagnostik und therapie hypertensiver schwangerschaftserkrankungen Deutsche Gesellschaft furGynakologie und Geburtshilfe (DGGG), Arbeitsgemeinschaft Schwangerschaftshochdruck / Gestose 2008;24.

15. Hypertension Guideline Committee and approved by the Executive and Council of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Diagnosis, Evaluation, and Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. JObstetGynaecolCan2008;30(3):1–48.

16. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 г. по лечению артериальной гипертонии // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008. № 1–2. C. 51–3.

17. ESC Expert Consensus Document on Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy. European Heart Journal 2003;24(8):761–81.

18. North RA, Taylor RS, Schellenberg JC. Evaluation of a definition of preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:767–73.

19. Levine RJ, Ewell MG, Hauth JC, et al. Should the definition of preeclampsia include a rise in diastolic blood pressure of >/=15 mm Hg to a level <90 mm Hg in association with proteinuria? Am J Obstet Gynecol 2000;183(4):787–92.

20. Martin JN Jr, Thigpen BD, Moore RC, et al. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia: a paradigm shift focusing on systolic blood pressure. Obstet Gynecol 2005; 105:246–54.

21. Helewa M, Heaman M, Robinson MA, et al. Community-based home-care program for the management of pre-eclampsia: an alternative. CMAJ 1993;149:829–34.

22. Abalos E, Duley L, Steyn D, et al. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2007;24(1):CD002252.

23. Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Fortnightly review: management of hypertension in pregnancy. BMJ 1999;318: 1332–36.

24. Dadelszen P, Ornstein MP, Bull SB, et al. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet 2000; 355:87–92.

25. Dadelszen P, Magee LA. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: an updated metaregression analysis. J Obstet Gynaecol Can 2002;24(12):941–45.

26. Magee LA, von Dadelszen P, Chan S, et al. The CHIPS Pilot Trial (Control of Hypertension In Pregnancy Study). J Obstet Gynaecol Can 2006;28:416.

27. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. и соавт. Параметры центральной гемодинамики в дифференциальной диагностике различных форм артериальной гипертензии у беременных. Материалы 8-го Всероссийского научного форума “Мать и дитя” 2006. 149.

28. Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, et al. Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children. Lancet 1982;1:647–49.

29. Magee LA, Schick B, Donnenfeld AE, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996;174:823–28.

30. Bortolus R, Ricci E, Chatenoud L, et al. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:792–94.

31. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика // Фарматека. 2004. № 1. C. 67–71.

32. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Тольколигестоз? М., 2006. С. 174.

33. Groves TD, Corenblum B. Spironolactone therapy during human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1655–56.

34. Kisters K, et al. Membrane, intracellular, and plasma magnesium and calcium concentrations in preeclampsia Am J Hypertens 2000;13(7):765–69.

35. Qi Q, et al. Magnesium and calcium concentrations of peripheral serum and mononuclear cells in patients with pregnancy induced hypertension. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1997;32(1):15–8.

36. Li S, Tian H. Oral low-dose magnesium gluconate preventing pregnancy induced hypertension. 1997 Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1997;32(10):613–15.

37. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е. и соавт. Обмен магния и терапия препаратами магния при гестозе // Акушерство, Гинекология, Педиатрия. 2005. № 2. C. 98.

38. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Ткачева О.М. и соавт. Некоторые аспекты применения препаратов магния при беременности // Проблемы репродукции. 2005.№ 4. C. 57–63.

39. Makrides M, Crowther CA. Magnesium supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001;(4):CD000937.

40. Hanssens M, Keirse MJ, Vankelecom F, et al. Fetal and neonatal effects of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors in pregnancy. Obstet Gynecol 1991;78: 128–35.

41. Buttar HS. An overview of the influence of ACE inhibitors on fetal placental circulation and perinatal development. Mol Cell Biol 1997;176:61–71.

42. Saji H, Yamanaka M, Hagiwara A, et al. Losartan and fetal toxic effects. Lancet 2001;357:363.

43. Centers for Disease Control and Prevention. Postmarketing surveillance for angiotensinconverting enzyme inhibitor use during the first trimester of pregnancy – United States, Canada, and Israel, 1987-1995. JAMA 1997;277:1193–94.

44. Briggs GG, Nageotte MP. Fatal fetal outcome with the combined use of valsartan and atenolol. Ann Pharmacother 2001; 35:859–61.

45. Lambot MA, Vermeylen D, Noel JC. Angiotensin-II-receptor inhibitors in pregnancy. Lancet 2001;357:1619–20.

46. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 2006;354: 2443–51.

Ткачева О.Н., Бевз А.Ю., Чухарева Н.А., Новикова И.М., Шарашкина Н.В.

Ключевые слова